Introduction :

La cytolyse hépatique correspond à l’élévation de la concentration sérique des transaminases : aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou alanine aminotransférase (ALAT).

Le caractère chronique est défini arbitrairement par sa persistance pendant plus de 6 mois.

Cette chronicité ouvre un éventail diagnostique différent de celui des cytolyses aiguës et pose le problème clé de l’évaluation d’une fibrose hépatique éventuelle.

L’enquête étiologique est compliquée par la multiplicité des causes possibles puisque la quasi-totalité des maladies hépatiques chroniques peuvent être en cause.

Après un bilan qui doit être systématique pour ne pas méconnaître une cause rare mais de diagnostic facile, il faut discuter l’indication de la biopsie hépatique.

Le cheminement diagnostique se fait en plusieurs étapes.

Reconnaître la cytolyse :

A - NE PAS NÉGLIGER LES CYTOLYSES CHRONIQUES DE BAS NIVEAU :

Elles peuvent en effet (le meilleur exemple en est l’hépatite chronique virale C) s’accompagner de lésions hépatiques sévères car la corrélation entre l’importance de l’élévation du taux sérique des transaminases et la gravité de la fibrose hépatique est mauvaise.

Il faut donc prendre en considération les élévations de transaminases quel qu’en soit le niveau. Le problème est compliqué par la définition de la norme des transaminases. Celle-ci, propre à chaque laboratoire, est établie à partir de cohortes de volontaires sains, en excluant les extrêmes.

Ainsi, il existe des malades ayant des transaminases comprises dans la partie haute de la normale qui ont en réalité une cytolyse.

C’est le cas notamment des patients ayant une hépatite chronique C où, dans une proportion non négligeable de cas, il est mis en évidence, malgré la normalité des transaminases, une activité histologique réelle.

En cas de doute, il faut répéter les dosages et bien souvent les contrôles ultérieurs permettront de mettre en évidence une élévation des transaminases dépassant la limite supérieure des valeurs normales.

De plus, il est conseillé de corriger les valeurs de normalité des transaminases en fonction du sexe mais aussi de l’index de masse corporelle ce qui en pratique n’est pas fait.

B - ÉTUDIER LE RAPPORT ASAT/ALAT :

Le profil de la cytolyse peut être un élément utile à l’orientation du diagnostic.

La richesse en ALAT des hépatocytes explique que la plupart des cytolyses hépatiques prédominent sur cette enzyme.

La prédominance en ASAT de la cytolyse, à condition d’avoir écarté au préalable une atteinte musculaire, est un argument en faveur de l’étiologie alcoolique de l’atteinte hépatique et s’explique par le biais d’une carence induite par l’alcool en pyridoxal-5’-phosphate, métabolite de la vitamine B6, qui touche plus la synthèse des ALAT que des ASAT.

Un rapport supérieur à 2 a été retrouvé dans 70 % des maladies alcooliques du foie, contre 4 % des hépatites virales, et 8 % des hépatites d’autre nature avec une spécificité pour le diagnostic de foie alcoolique de 90 %.

Ceci a été confirmé dans un travail récent signalant l’utilité de ce marqueur en cas d’hépatite stéatosique pour différencier les causes alcooliques ou non alcooliques.

Il faut toutefois interpréter ce rapport avec beaucoup de précautions.

En effet, il est bien démontré que la part respective d’ASAT augmente au fur et à mesure que la fibrose progresse.

Ainsi, un rapport ASAT/ALAT supérieur à 1 doit faire suspecter une cirrhose.

Ceci a été bien étudié dans l’hépatite chronique virale C et dans l’hépatite stéatosique mais peut s’observer quelle que soit l’étiologie de la cirrhose.

Enfin la cytolyse secondaire à une insuffisance cardiaque ou un syndrome de Budd-Chiari prédomine également en ASAT, du fait de la prédominance centrolobulaire des lésions d’ischémie et de congestion.

Affirmer son caractère chronique :

Cette étape est importante.

En effet, les cytolyses aiguës ne doivent pas, en règle, conduire à réaliser une biopsie hépatique.

Le délai de 6 mois permettant de retenir le caractère chronique de la cytolyse a été fixé de façon arbitraire.

Bien qu’aucune étude n’ait démontré qu’il s’agissait du bon seuil de discrimination, il est cependant consacré par l’usage.

Lorsque la cytolyse fait suite à un épisode aigu, c’est la surveillance qui permettra d’établir la persistance de l’élévation des transaminases.

Il est donc important d’avoir des critères stricts de guérison pour ne pas méconnaître un passage à la chronicité.

Le problème peut être compliqué lorsque l’épisode d’allure aiguë correspond en fait à une réactivation aiguë d’une maladie chronique, ce qui se voit essentiellement dans l’hépatite chronique virale B à un stade tardif de son évolution (phase 3 de réactivation) et dans les maladies auto-immunes.

Lorsque la cytolyse est de découverte fortuite, il faut s’enquérir du résultat d’éventuels dosages antérieurs des transaminases.

Chez un patient peu symptomatique et dont l’examen hépatologique est négatif, il faut prendre un recul suffisant afin d’éviter la réalisation d’examens invasifs inutiles.

À l’inverse, lorsque l’examen clinique met en évidence, dès la prise en charge, des signes de maladie chronique du foie (fermeté du foie à la palpation, signes d’insuffisance hépatocellulaire tels que des angiomes stellaires ou un érythème palmaire, signes d’hypertension portale tels qu’une circulation veineuse collatérale, une ascite ou une splénomégalie), il faut d’emblée situer la cytolyse comme chronique et réaliser les examens nécessaires.

En effet, le recul évolutif est alors inutile et parfois dommageable notamment lorsqu’il s’agit d’une hépatite autoimmune qui nécessite un traitement rapide.

Rechercher la cause :

A - ÉCARTER LES CYTOLYSES NON HÉPATIQUES OU LES COMPLEXES MACROENZYMATIQUES :

Il faut suivre la même démarche diagnostique que lors de la mise en évidence d’une cytolyse aiguë, sachant bien entendu que seules des pathologies chroniques doivent être évoquées.

Il faut :

– écarter une cytolyse musculaire ou cardiaque : les aminotransférases sont présentes au sein des cellules musculaires lisses ou striées, leur élévation sérique peut donc refléter une myolyse.

Il s’agit habituellement d’élévation modérée des transaminases.

L’attention est attirée par l’existence de myalgies, d’une amyotrophie, ou la notion d’efforts physiques intenses avant le prélèvement.

La prédominance en ASAT de la cytolyse, en dehors de tout contexte alcoolique, est un élément d’orientation.

Il faut toutefois remarquer que d’authentiques myopathies ont été révélées par une cytolyse chronique prédominant sur les ALAT.

Il convient donc de doser systématiquement les créatines phosphokinases (CPK) en cas d’élévation modérée des transaminases ;

– évoquer un complexe macroenzymatique : une élévation isolée des ASAT doit faire rechercher les exceptionnels cas de macroASAT.

B - IDENTIFIER LES CYTOLYSES ACCOMPAGNANT LES CHOLESTASES CHRONIQUES :

Les cholestases chroniques telles que celle des cholangites chroniques (cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante, cholangites chroniques médicamenteuses, ductopénie idiopathique...) peuvent entraîner une cytolyse du fait de la toxicité hépatocytaire des acides biliaires. Nous n’envisageons pas ici ces situations.

Cependant, il faut garder à l’esprit que ces affections peuvent comporter des formes de passage avec une hépatite chronique active auto-immune (classiques syndromes de « chevauchement » ou overlap syndrome).

Il n’y a pas de niveau de transaminases permettant de séparer ces deux situations.

Toutefois dans la cirrhose biliaire primitive, il a été proposé d’évoquer un syndrome de chevauchement lorsque les transaminases dépassent 5 fois la limite supérieure de la normale.

Dans la même optique, une définition permettant de classer le type d’atteinte hépatique a été proposée dans les hépatites médicamenteuses.

En exprimant les valeurs enzymatiques en multiples de la limite supérieure de la normale (N), on définit dans ce cadre :

– une hépatite cytolytique quand il existe une élévation isolée des transaminases à plus de 2N ou un rapport ALAT/phosphatase alcaline = 5 ;

– une hépatite cholestatique en cas d’élévation isolée > 2N de l’activité des phosphatases alcalines ou de rapport ALAT/phosphatase alcaline < 2 ;

– une hépatite mixte lorsque les activités des deux enzymes sont élevées et que le rapport est compris entre 2 et 5.

C - EN CAS D’ÉLÉVATION PRÉDOMINANTE DES TRANSAMINASES :

On retrouve cinq étiologies principales. Elles représentent la majorité des causes de cytolyse chronique et doivent donc être évoquées systématiquement.

1- Hépatites chroniques virales :

La recherche à l’interrogatoire de facteurs de risque de contamination est essentielle (transfusion, toxicomanie intraveineuse ou par voie nasale, comportement sexuel à risque, tatouages ou piercing réalisés dans des conditions d’hygiène défectueuse).

Le dépistage est assuré par la recherche des anticorps anti-HBc et antivirus de l’hépatite C (VHC).

Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence de l’antigène HBs associé à l’acide désoxyribonucléique (ADN) viral B ou par la présence sérique de l’acide ribonucléique (ARN) du VHC.

L’hépatite virale A n’est pas une cause de cytolyse chronique, même si de rares cas d’élévation persistante des transaminases au-delà de 6 mois ont été décrits au cours de cette infection.

En dehors des situations d’immunodépression (comme un syndrome de l’immunodéficience acquise [sida] compliquant une infection au virus de l’immunodéficience humaine [VIH]), il n’y a pas lieu, dans le cadre du bilan systématique d’une cytolyse inexpliquée, de recourir à la recherche systématique de l’ADN du VHB et de l’ARN du VHC du fait de l’excellente sensibilité des tests enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) de dépistage actuellement utilisés.

L’indication de ces recherches doit être discutée lorsqu’il y a des antécédents évocateurs et si l’histologie hépatique met en évidence un tableau d’hépatite chronique active qui ne peut être étiqueté.

La réalité d’hépatites chroniques virales non liées au virus B ou C a été démontrée en cas d’hépatites post-transfusionnelles.

Il s’agit en règle de maladies peu actives.

La responsabilité de nombreux agents a été évoquée (GB virus, virus de l’hépatite G, TT virus [transfusion transmitted]) mais reste à établir d’autant que ces virus ont une prévalence importante dans la population générale et en cas d’antécédent transfusionnel même en l’absence d’hépatite.

2- Hépatite alcoolique :

L’interrogatoire, la prédominance de la cytolyse en ASAT, son association à une macrocytose et à une élévation des gammaglutamyl-transpeptidases (GGT) sont des éléments d’orientation.

On rappelle que du fait de la demi-vie plus courte des ASAT que des ALAT, il peut exister, en cas de sevrage récent, une prédominance en ALAT de la cytolyse.

3- Hépatite médicamenteuse ou toxique :

L’interrogatoire devra rechercher soigneusement toute prise médicamenteuse, sans oublier les prises vitaminiques (intoxication à la vitamine A) ou de préparations à base de plantes.

Le diagnostic sera établi sur des arguments chronologiques (disparition ou diminution rapide de la cytolyse à l’arrêt du médicament en cause) et l’absence d’autre cause d’hépatotoxicité. Certains médicaments induisent la formation d’autoanticorps pouvant faussement orienter vers une hépatite auto-immune.

Dans la même optique, il faut s’enquérir d’éventuels toxiques industriels et rechercher un lien chronologique avec l’activité professionnelle.

Ceci est rare du fait des mesures de prévention prises par la médecine du travail.

4- Hépatite stéatosique non alcoolique :

Ce diagnostic est évoqué en présence d’un ou plusieurs des éléments du syndrome d’insulinorésistance (indice de masse corporelle élevé, élévation du rapport tour de taille sur tour de hanche, diabète ou intolérance au glucose, dyslipidémie).

La stéatose, repérée en échographie, est un élément orientant mais non spécifique.

La cytolyse prédomine classiquement en ALAT sauf au stade de cirrhose, où le rapport ASAT/ALAT peut devenir supérieur à 1.

L’association fréquente à une hyper-GGT peut alors faussement faire porter le diagnostic d’intoxication alcoolique chronique et ce d’autant plus que, à ce stade de cirrhose, la surcharge pondérale et la stéatose peuvent avoir disparu. Le diagnostic reste donc un diagnostic d’élimination.

De façon idéale, la régression de la cytolyse parallèlement à la correction des anomalies du syndrome d’insulinorésistance permet de confirmer le diagnostic (une perte de poids de 1 % fait baisser les transaminases de 8 %).

Il faut rappeler ici l’existence d’hépatites stéatosiques après chirurgie de dérivation intestinale ou consommation de certains médicaments.

5- Hépatite auto-immune :

Le terrain féminin, l’existence d’une « ambiance dysimmunitaire » (dysthyroïdie, syndrome de Raynaud...) sont des éléments d’orientation.

La présence d’autoanticorps antimuscle lisse de type actine ou, plus rarement, antimicrosomes (anti-LKM) ou anti-soluble liver antigen (SLA) est un critère diagnostique majeur ainsi que la présence d’une hypergammaglobulinémie prédominant en immunoglobulines (Ig)G.

Dans les formes de diagnostic difficile, il peut être utile de se référer aux critères de diagnostic proposés par le Groupe international d’étude de l’hépatite auto-immune.

D - AUTRES ÉTIOLOGIES :

1- Causes génétiques :

* Maladie de Wilson :

Les dosages de céruloplasmine, de la cuprémie et de la cuprurie permettent le plus souvent le diagnostic.

* Déficit en alpha-1 antitrypsine :

Ce diagnostic est évoqué devant une baisse de l’alpha-1 globuline à l’électrophorèse des protides ou dans un contexte personnel ou familial d’emphysème pulmonaire.

Le taux sérique d’alpha-1 antitrypsine est abaissé mais ce dosage doit se situer en dehors d’une pathologie inflammatoire qui peut être responsable de faux négatifs car cette protéine est augmentée par le syndrome inflammatoire.

Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence du génotype PiZZ et par la mise en évidence histologique des globules PAS positifs dans le cytoplasme des hépatocytes.

* Hémochromatose génétique :

Un coefficient de saturation de la transferrine supérieur à 45 %, en l’absence de consommation alcoolique, doit faire évoquer ce diagnostic. La cytolyse est rare dans cette maladie, elle survient toujours en situation de surcharge majeure, et est un élément prédictif de cirrhose qui impose la réalisation d’une biopsie hépatique.

Il ne s’agit jamais d’une cytolyse importante et, lorsque le niveau de transaminases dépasse deux fois la limite supérieure de la normale, il faut rechercher un cofacteur hépatotoxique.

En fait, beaucoup plus souvent le diagnostic d’hémochromatose génétique est évoqué par excès car les cytolyses chroniques, quelle que soit leur cause, sont responsables d’une augmentation des variables sériques de charge en fer, indépendamment de toute surcharge en fer, prédominant sur la ferritine mais pouvant perturber également le fer sérique et la saturation de la transferrine.

Dans les cas difficiles, si la saturation de la transferrine est supérieure à 45 %, la recherche de la mutation C282Y du gène HFE est utile.

* Autres maladies héréditaires de surcharge :

Les déficits enzymatiques rencontrés au cours des glycogénoses ou des sphingolipidoses (maladie de Gaucher...) peuvent s’accompagner de cytolyse chronique.

La présence d’hépatocytes surchargés à l’examen de la biopsie permet le diagnostic.

* Porphyries :

La porphyrie cutanée tardive est souvent associée à une cytolyse chronique.

La présence de bulles cutanées associée à un excès de fer oriente le diagnostic qui est assuré par le dosage des porphyrines urinaires.

* Syndrome de Turner :

Une cytolyse chronique est fréquente. Ce diagnostic est évoqué à l’inspection de la malade.

2- Causes endocriniennes :

* Dysthyroïdies :

L’hyper- mais surtout l’hypothyroïdie sont des causes non rares de cytolyse chronique.

Celle-ci prédomine classiquement en ASAT mais, en cas d’hypothyroïdie, celle-ci peut entraîner une hypercholestérolémie et donc une stéatose, elle-même pouvant induire une cytolyse en ALAT.

L’examen clinique (pouls...) associé au dosage systématique de la thyroid stimulating hormone (TSH) permet le diagnostic.

* Insuffisance surrénalienne :

Rare, elle est évoquée devant les signes cliniques de maladie d’Addison (amaigrissement) et l’existence d’une hyponatrémie.

3- Causes inflammatoires ou systémiques :

La plupart des maladies inflammatoires, via le retentissement des cytokines inflammatoires sur le foie, peuvent s’accompagner de cytolyse même si généralement la cholestase prédomine.

Il en est de même pour de nombreuses maladies systémiques (lupus, périartérite noueuse...).

La cytolyse est souvent satellite de manifestations viscérales extrahépatiques prédominantes.

Il apparaît licite de rechercher systématiquement une inflammation biologique lors du bilan d’une cytolyse.

4- Causes néoplasiques ou infiltratives :

Il est rare, du fait de l’évolutivité propre à ces pathologies, que l’on soit confronté au diagnostic de pathologies tumorales.

L’envahissement du foie par des cellules tumorales (lymphome...) peut entraîner, via une destruction des hépatocytes ou un envahissement vasculaire, une cytolyse chronique.

Le contexte d’altération de l’état général est marqué.

L’amylose peut également se révéler par une élévation chronique des transaminases.

5- Causes vasculaires :

Les causes d’ischémie chronique du foie, tels les syndromes de Budd-Chiari ou l’insuffisance cardiaque chronique, peuvent être responsables d’une cytolyse chronique.

L’examen échographique de la veine cave et des veines sus-hépatiques oriente le diagnostic.

6- Maladie coeliaque :

Parmi les sujets présentant une cytolyse chronique considérée comme inexpliquée, la prévalence de la maladie coeliaque, dépistée par la positivité des anticorps antigliadine et anti-endomysium, peut atteindre jusqu’à 10 %.

Les patients sont souvent asymptomatiques, le diagnostic est confirmé par les biopsies duodénales.

Le régime sans gluten permet une normalisation des transaminases.

7- Café :

La consommation de café non filtré a été décrite comme capable d’augmenter les transaminases.

Il semble, à l’inverse, que la consommation normale (après filtration) de café ait tendance à baisser les taux de transaminases. Fumer augmente le risque de cirrhose en cas de consommation alcoolique excessive ou d’hépatite chronique virale C.

Cependant, il n’est pas clairement démontré que la consommation de tabac puisse être isolément, en l’absence d’association à un facteur hépatotoxique reconnu, considérée comme une étiologie de cytolyse chronique.

En pratique :

Au terme du bilan clinique et paraclinique d’exploration, le diagnostic peut être posé dans de nombreux cas.

La poursuite du bilan dépend alors de l’étiologie retrouvée qui guide les indications de la biopsie hépatique dont l’intérêt peut être :

– d’évaluer le retentissement hépatique en termes de fibrose ;

– de porter l’indication d’un traitement spécifique.

Dans un certain nombre de cas, l’étiologie reste indéterminée au terme de l’enquête.

Le problème essentiel est alors de discuter l’indication de la biopsie hépatique, en tenant compte du fait qu’il s’agit d’un examen invasif comportant un risque de complications (notamment hémorragiques).

Peu d’études permettent de répondre à cette question.

Les séries publiées avant la découverte du VHC en 1990 faisaient état d’une fréquence non négligeable d’hépatite chronique active qui se sont révélées ultérieurement être dues au VHC.

Actuellement, dans la plupart des séries de la littérature, la stéatose prédomine.

C’est, en pratique courante, la situation très fréquente où une hépatite stéatosique est suspectée.

La biopsie hépatique de principe peut être alors discutée sur les arguments suivants :

– le diagnostic de certitude d’hépatite stéatosique reste histologique ;

– il n’y a pas de parallélisme complet entre le niveau de la cytolyse et l’intensité des lésions histologiques, notamment l’intensité de la fibrose ;

– plusieurs études retrouvent un taux non négligeable, allant de 7 à 16 % de cirrhose parmi les sujets présentant une maladie stéatosique ;

– quelques études ont proposé différents paramètres cliniques (âge, indice de masse corporelle) et biologiques (triglycérides, ALAT, glycémie) comme éléments prédictifs de fibrose afin de mieux poser les indications de biopsie hépatique.

On remarque toutefois que sont exclus de ces études les sujets, pourtant très nombreux, qui sans être alcooliques, présentent une consommation dépassant les seuils recommandés par l’Organisation mondiale de la santé (OMS).

La prise en charge d’une cytolyse impose une surveillance évolutive qui, selon les cas, permet :

– de vérifier sa disparition lors du traitement étiologique (correction d’une maladie endocrinienne, arrêt de l’alcool, éviction des médicaments), ce qui permet une confirmation « a posteriori » du diagnostic étiologique ;

– d’assurer un suivi clinique et biologique si le traitement étiologique a été incomplet ou inefficace afin de dépister une éventuelle aggravation de la maladie, principalement une aggravation de la fibrose hépatique ;

– de réévaluer le diagnostic étiologique au vu des nouvelles données de la littérature scientifique (on rappelle qu’avant la découverte du VHC, de nombreuses cytolyses chroniques restaient inexpliquées...).

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