Pathologies dues au CMV chez un patient infecté par le VIH Cours
d'infectieux
Le cytomégalovirus (CMV) est un virus à ADN de la
famille des Herpesviræ.
L’infection à cytomégalovirus est fréquente dans la
population générale (50 à 70 % des adultes jeunes
possèdent des anticorps).
La primo-infection passe le
plus souvent inaperçue mais le virus persiste à l’état
latent dans de nombreuses cellules.
Chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience
humaine (VIH), la réactivation endogène de
l’infection est favorisée par l’immunodépression.
Elle
apparaît lorsque les lymphocytes CD4 sont inférieurs à
50/mm3 et touche environ 20 % des malades avant
l’introduction des antiprotéases.
Depuis la fin de l’année
1996, l’incidence de l’infection par le cytomégalovirus a
été divisée par 2 grâce à la généralisation des trithérapies.
En effet l’utilisation d’associations de différentes molécules antirétrovirales a permis une restauration immunitaire
avec ascension du taux de lymphocytes CD4
chez de nombreux malades.
Cette infection reste un
critère de sida et sa découverte signifie l’entrée du
patient séropositif dans la maladie.
Diagnostic clinique :
La rétinite et les atteintes digestives sont les manifestations
les plus fréquentes et dominent le pronostic
fonctionnel mais d’autres atteintes viscérales (neurologiques,
pulmonaires) ont été rapportées.
A - Rétinite :
Cette infection opportuniste oculaire n’est pas rare
puisqu’elle touche 10 à 15 % des patients ayant des CD4
inférieurs à 50/mm3.
C’est aussi la localisation la plus
fréquente de l’infection par le cytomégalovirus (80 %).
Dans près de la moitié des cas, elle est asymptomatique.
Les signes fonctionnels, lorsqu’ils existent, ne sont en
rien spécifiques.
L’apparition d’un flou visuel, d’une
baisse de l’acuité visuelle, d’une altération du champ
visuel (apparition d’un scotome) ou de myodésopsies
chez un malade séropositif pour le virus de l’immunodéficience
humaine doit faire pratiquer un examen du
fond d’oeil en urgence.
La rétinite est bilatérale d’emblée
dans 20 % des cas et elle le devient au cours de l’évolution
dans 50 % des cas.
Le fond d’oeil est l’examen clé et permet d’affirmer le
diagnostic.
Non invasif, il doit être réalisé tous les mois
chez les patients très immunodéprimés (CD4 < 50/mm3).
Typiquement, il montre un exsudat floconneux associé à
des plages de nécrose hémorragique dans lesquelles il
existe des engainements vasculaires témoignant de la
propagation de l’infection le long des vaisseaux (dissémination
hématogène).
Cette atteinte rétinienne peut
s’accompagner d’une uvéite.
L’angiographie rétinienne
confirme le diagnostic et permet de suivre l’évolution
des lésions sous traitement.
Sans traitement, les lésions évoluent de façon centrifuge
et peuvent se compliquer de décollement de rétine,
d’atrophie optique ou d’occlusions vasculaires entraînant
la cécité.
Les diagnostics différentiels se discutent surtout lorsque
les lésions sont précoces et peu évoluées.
La choriorétinite
toxoplasmique est devenue rare depuis l’introduction d’une prophylaxie systématique.
Des nodules cotonneux
peuvent s’observer au cours du sida.
Ils sont souvent
découverts lors d’un examen systématique et ne nécessitent
pas de traitement car ils régressent spontanément en 4 à
6 semaines.
La rétinite nécrosante due aux herpesvirus
ou au virus varicelle-zona est le principal diagnostic
différentiel.
L’angiographie rétinienne permet souvent
de faire le diagnostic.
Enfin, des causes plus exceptionnelles
doivent être évoquées : rétinite syphilitique, choriorétinite à Pneumocystis carinii, foyer tuberculeux
et candidose ou cryptococcose oculaire.
B - Infections digestives
:
Les atteintes digestives à cytomégalovirus sont retrouvées
chez environ 10 % des patients séropositifs pour le virus
de l’immunodéficience humaine.
Elles surviennent
lorsque le taux de CD4 est inférieur à 100/mm3 et peuvent
toucher l’ensemble du tractus digestif.
Elles s’accompagnent
souvent de fièvre. Le diagnostic est affirmé par
la présence d’inclusions à cytomégalovirus dans les
cellules du chorion et de l’endothélium digestif.
1- Atteinte oesophagienne :
L’oesophagite à cytomégalovirus représente environ
30 % des oesophagites ulcérées.
La symptomatologie
clinique n’est pas spécifique et peut associer dysphagie,
brûlures rétrosternales, odynophagie, épigastralgies,
nausées et vomissements.
Ces manifestations doivent
conduire à réaliser une fibroscopie oeso-gastro-duodénale
qui retrouve une ou plusieurs ulcérations superficielles
ou creusantes, bien limitées et souvent linéaires.
L’existence d’une candidose oesophagienne peut gêner
le diagnostic qui est affirmé par la présence d’inclusions
virales à CMV sur les biopsies réalisées sur les berges et
au fond d’une ulcération.
2- Gastrite et entérite :
Ces atteintes sont moins fréquentes (6 à 10 % des localisations
digestives).
Elles se manifestent par des troubles
digestifs (nausées, vomissements), des douleurs épigastriques
et peuvent être responsables de malabsorption.
L’endoscopie montre des lésions très inflammatoires
et des ulcérations géantes pouvant faire supposer un
lymphome.
L’examen histologique avec immunomarquage
anti-cytomégalovirus est indispensable.
3- Colite :
C’est l’atteinte digestive la plus fréquente. Le tableau
clinique n’est pas spécifique.
La diarrhée est souvent
au premier plan (2 à 20 selles par jour) associée à des
douleurs abdominales à type de crampes.
Elle s’accompagne
d’une altération de l’état général avec amaigrissement
de plusieurs kilogrammes.
Elle peut se compliquer
d’hémorragie ou de perforation digestive.
D’authentiques
syndromes appendiculaires à cytomégalovirus ont été
décrits.
L’examen endoscopique montre des ulcérations
superficielles ou des atteintes plus importantes à type d’ulcérations nécrotiques profondes faisant craindre la
perforation ou le lymphome.
L’examen histologique de
biopsies étagées confirme le diagnostic en retrouvant
des cellules contenant des inclusions virales à cytomégalovirus.
Il permet aussi d’éliminer la responsabilité
d’autres agents pathogènes opportunistes (cryptosporidies, microsporidies, mycobactéries).
Des localisations rectales et anales sont possibles et font
discuter une infection à herpesvirus.
4- Atteintes hépatiques et biliaires :
Le cytomégalovirus peut être responsable d’hépatites.
Le diagnostic repose sur la ponction-biopsie hépatique.
Des atteintes spléniques et pancréatiques ont été
décrites.
L’atteinte des voies biliaires par le cytomégalovirus peut
se traduire par une cholangite (douleur de l’hypocondre
droit, fièvre et cholestase biologique) ou être asymptomatique.
Elle survient tardivement au cours de l’évolution
de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine.
L’échographie abdominale et l’écho-endoscopie confirment
l’atteinte des voies biliaires en montrant un épaississement
et (ou) une dilatation des voies biliaires, un aspect
crénelé des parois des voies biliaires et souvent une
sténose papillaire.
La confirmation histologique de
l’infection par le cytomégalovirus par biopsie endobiliaire
est rarement réalisable.
Il convient d’éliminer
une cryptosporidiose, une microsporidiose ou une
infection à mycobactérie atypique avant de traiter le
cytomégalovirus.
C - Atteintes neurologiques
:
L’atteinte du système nerveux par le cytomégalovirus
est exceptionnelle en dehors du sida.
Il existe 3 principaux
types d’atteinte neurologique qui représentent 5 à 10%
des atteintes viscérales du cytomégalovirus : l’encéphalite,
la myéloradiculite ou polyradiculonévrite et la neuropathie
périphérique.
Leur fréquence a diminué depuis l’introduction
des trithérapies antirétrovirales.
1- Encéphalite :
La fréquence de l’encéphalite à cytomégalovirus dans
les séries autopsiques est d’environ 25 %.
Cette infection
est souvent asymptomatique ou masquée par l’association
avec d’autres complications neurologiques centrales
(toxoplasmose, leuco-encéphalite multifocale progressive,
encéphalite due au VIH) qui rendent le diagnostic difficile.
Dans la moitié des cas, elle survient chez un patient
ayant un contexte d’infection à cytomégalovirus (rétinienne
ou digestive).
Lorsqu’elle se manifeste cliniquement,
on distingue 2 tableaux : la forme subaiguë
associant des troubles mnésiques, un syndrome démentiel
d’installation progressive et un déficit moteur
inconstant aboutissant à un état grabataire en quelques
mois ; et la forme plus aiguë de méningo-encéphalite
associant fièvre, signes déficitaires touchant surtout
le tronc cérébral (atteinte d’une paire crânienne, nystagmus), convulsions et troubles de la conscience.
Les examens complémentaires sont peu contributifs.
Le
scanner cérébral est souvent normal ou ne montre
qu’une atrophie cortico-sous-corticale non spécifique.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) révèle
parfois une ventriculite évocatrice (hypersignal périventriculaire
en T2).
L’étude du liquide céphalo-rachidien
(LCR) montre une hyperleucocytose (< 100/mm3) à
prédominance de polynucléaires neutrophiles, une hypoglycorachie et une hyperprotéinorachie modérée.
La culture est positive pour le cytomégalovirus dans
15 à 25 % des cas et l’amplification génomique dans
90 % des cas.
Le diagnostic de certitude repose sur la
biopsie cérébrale stéréotaxique qui n’est discutée qu’au
cas par cas.
La coexistence d’une autre atteinte viscérale
à CMV doit être recherchée.
2- Myéloradiculite :
C’est l’atteinte neurologique la plus fréquemment
reconnue.
Elle touche surtout les membres inférieurs.
Les signes apparaissent en quelques semaines, associant
des paresthésies, une parésie ou une paralysie flasque
des membres inférieurs, une aréflexie tendineuse et des
troubles sphinctériens.
Ils peuvent coexister avec des
signes de neuropathie périphérique, mais les troubles
sphinctériens doivent faire évoquer le diagnostic d’infection
par le cytomégalovirus.
Une fois constitué, le
tableau évoque un syndrome de la queue de cheval ou
une atteinte du cône terminal de la moelle.
L’association
à une atteinte du système nerveux central (ventriculite)
est possible.
L’imagerie par résonance magnétique de la moelle peut
montrer une prise de contraste de l’espace méningé
entourant le cône médullaire et les racines de la queue
de cheval.
L’analyse du liquide céphalo-rachidien
retrouve une hypercellularité à polynucléaire, inconstante
mais évocatrice.
Le diagnostic de certitude repose sur
la mise en évidence du virus dans le liquide céphalorachidien,
soit par culture, soit par amplification génomique
de l’ADN du cytomégalovirus.
3- Neuropathie périphérique
:
Les lésions du système nerveux périphérique surviennent
toujours à une phase très avancée du sida.
Leur traduction
clinique est une neuropathie sensitivo-motrice asymétrique
sévère, évoluant en quelques semaines.
Parfois, le
tableau est moins sévère, associant des troubles sensitifs
subjectifs, des douleurs et une amyotrophie.
Le diagnostic
est confirmé par la détection de l’ADN viral dans le
liquide céphalo-rachidien et la biopsie neuromusculaire.
D - Pneumopathie
:
Peu fréquente, elle représente 1 à 5% des manifestations
dues au cytomégalovirus.
La difficulté consiste à affirmer
sa réalité et à différencier une infection latente d’une
maladie pulmonaire évolutive.
La présence de cytomégalovirus
dans le liquide du lavage broncho-alvéolaire
(LBA) est fréquente et un malade peut être porteur de cytomégalovirus intrapulmonaire sans que celui-ci soit
responsable de maladie respiratoire.
Il faut donc éliminer
toutes les autres causes de pneumopathies fébriles hypoxémiantes avant de retenir ce diagnostic.
Le tableau associe fièvre, toux sèche non productive,
dyspnée et image de pneumopathie interstitielle diffuse
sur la radiographie de thorax.
Il existe des formes graves
avec insuffisance respiratoire aiguë et aspect de poumons
blanc radiologique.
Le lavage broncho-alvéolaire oriente
le diagnostic en montrant la présence d’inclusions
virales et en éliminant d’autres agents pathogènes
(Pneumocystis carinii, Hæmophilus influenzæ, Toxoplasma
gondii, Mycoplasma pneumoniæ).
L’étude histologique de
biopsies pulmonaires retrouve ces inclusions.
Le diagnostic repose surtout sur un faisceau d’arguments
associant des manifestations respiratoires cliniques et
radiologiques, la positivité du lavage broncho-alvéolaire
en culture, la présence d’inclusions virales caractéristiques
dans les cellules de celui-ci et l’absence d’autres agents
pathogènes.
L’association à une autre atteinte viscérale à
cytomégalovirus est un argument supplémentaire.
E - Autres atteintes :
La localisation surrénale du cytomégalovirus, souvent
asymptomatique, peut donner un tableau d’insuffisance
surrénale aiguë.
Des pancytopénies peuvent survenir, l’atteinte médullaire
étant authentifiée par la présence d’inclusions à cytomégalovirus
sur la biopsie médullaire.
Diagnostic biologique :
La principale difficulté consiste à différencier l’infection
latente à cytomégalovirus (présence du virus dans l’organisme)
de la maladie à cytomégalovirus qui témoigne de
la pathogénicité du virus.
Le diagnostic repose sur la
virologie et l’anatomopathologie.
A - Diagnostic sérologique :
La recherche d’anticorps spécifiques anti-cytomégalovirus
n’apporte aucune information diagnostique excepté lors
de la primo-infection où l’on détecte la présence d’immunoglobulines
de classe M.
Elle permet cependant de
connaître le statut immunitaire d’un patient et de savoir
s’il a eu un contact ancien avec le virus.
Lorsqu’elle est
positive il existe un risque potentiel de réactivation.
Si la
sérologie est négative, un contrôle annuel est nécessaire.
B - Diagnostic virologique direct :
Tous les types de prélèvements peuvent être analysés
(liquides biologiques, biopsies, écouvillonnages).
Plusieurs méthodes sont utilisées.
1- Culture cellulaire lente :
C’est la méthode de référence.
Compte tenu de la fragilité
du virus, le prélèvement doit être acheminé rapidement
au laboratoire.
Il est inoculé à des cellules adhérentes de
type fibroblastique.
La réplication du virus entraîne un
effet cytopathique caractéristique après 1 à 4 semaines.
Cette technique lente n’est pas utilisée en pratique courante.
2- Culture rapide :
Cette technique est plus rapide que la précédente car la
présence du virus est décelée avant que n’apparaisse
l’effet cytopathique caractéristique, grâce à l’utilisation
d’anticorps monoclonaux en immunofluorescence ou
immunoperoxydase.
Après 48 h de culture, les cellules
sont fixées sur un support et un immunomarquage
spécifique permet la visualisation des cellules infectées.
La virémie, positive dans 40 à 80 % des manifestations
viscérales dues au cytomégalovirus, est un élément
d’orientation diagnostique.
Sa négativité n’élimine pas
le diagnostic.
Lorsqu’elle est positive à plusieurs
reprises, elle est prédictive d’une atteinte viscérale dans
60 % des cas environ.
3- Détection des antigènes viraux :
La détection de la protéine pp65 par des techniques
d’immunomarquage dans les leucocytes sanguins, appelée
antigénémie pp65, est la technique la plus utilisée.
Cette
méthode est simple, rapide (résultat en quelques heures)
et très spécifique.
Sa valeur pronostique ne paraît pas
supérieure à la culture virale.
Plusieurs études suggèrent
que le risque de développer une localisation viscérale à
cytomégalovirus est d’environ 50 % en cas d’antigénémie
positive.
Cet examen doit donc être répété chez les
patients ayant un taux de CD4 inférieur à 50/mm3 lorsqu’on
suspecte une infection à cytomégalovirus.
4- Amplification génomique :
La détection de fragments d’ADN viral par amplification
génomique peut se faire dans les cellules (ADN leucocytaire)
ou dans le plasma (ADN plasmatique).
Le résultat
obtenu est une charge virale que l’on peut quantifier.
Plusieurs études ont montré que le risque de voir apparaître
une maladie à cytomégalovirus était corrélé à la
positivité de l’ADN du cytomégalovirus.
Ce risque
semble d’autant plus grand que la charge virale est
élevée (une augmentation de la charge virale d’un log 10
est associé à une augmentation du risque relatif de maladie
à CMV de 3,1 %).
L’utilisation de ce marqueur dans le
suivi de l’évolution de la maladie sous traitement est en
cours d’évaluation.
La détection d’ARNm tardifs dans les cellules est un
bon marqueur d’infection active.
C - Diagnostic anatomopathologique :
L’infection par le cytomégalovirus se traduit par un
effet cytopathique caractéristique, observé sur les
prélèvements cytologiques ou les coupes histologiques, associant une cytomégalie, une volumineuse inclusion
intranucléaire oxyphile et des inclusions intracytoplasmiques
inconstantes.
Des techniques d’immunomarquage
permettent la détection de protéines ou
d’antigènes viraux sur les prélèvements biopsiques.
Elles ont l’avantage d’être rapides (résultat en quelques
heures).
Évolution :
La réactivation de l’infection à cytomégalovirus survient
lorsque l’immunodépression est sévère (CD4 < 50/mm3).
L’atteinte viscérale est précédée d’une phase virémique
qui nécessite la mise en route d’un traitement par voie
systémique.
En l’absence de traitement, la rétinite évolue
vers la cécité, secondaire à la nécrose rétinienne et aux
complications (décollement de rétine, occlusions vasculaires).
L’atteinte digestive se complique de cachexie
extrême et parfois d’hémorragies ou de perforations
digestives.
L’évolution des myélopathies est constamment
défavorable, aboutissant au décès en quelques semaines ;
l’atteinte du système nerveux central conduit inéluctablement
à un état grabataire.
L’évolution sous traitement est variable.
La cicatrisation
de la rétine se fait en 3 à 6 semaines.
En l’absence de
traitement d’entretien, la récidive survient dans 100%
des cas dans un délai moyen de 3 semaines.
Lorsque le
traitement d’attaque est suivi d’un traitement d’entretien,
le délai moyen de récidive est de 12 semaines.
On observe
malgré tout une progression de la rétinite par rechutes
successives qui aboutit le plus souvent à la cécité.
Lorsque l’atteinte est unilatérale, l’utilisation de traitements
systémiques empêche le développement d’une rétinite
controlatérale.
Les atteintes digestives cicatrisent en 3 semaines environ.
Un traitement d’entretien n’est pas nécessaire au départ
mais est discuté après une ou plusieurs rechutes.
L’efficacité des traitements sur les atteintes neurologiques
est variable.
L’évolution est le plus souvent
défavorable à moyen terme.
Principes du traitement :
L’impossibilité d’éliminer totalement le cytomégalovirus
de l’organisme rend nécessaire l’utilisation de
traitements systémiques prolongés, exposant à des
problèmes de tolérance, de toxicité et d’émergence de
résistance.
On dispose actuellement de 3 antiviraux efficaces : le ganciclovir, le foscarnet et le cidofovir.
Seul le ganciclovir peut être administré par voie orale.
Pour les
rétinites un traitement local est possible (injection intravitréenne
ou implant).
L’efficacité du ganciclovir et du
foscarnet étant quasiment identique, le choix est fonction
de la toxicité et de la tolérance de chaque molécule
(myélotoxicité surtout pour le ganciclovir et néphrotoxicité
pour le foscarnet).
A - Traitement de la rétinite :
Il comporte un traitement d’attaque par voie intraveineuse
utilisant le ganciclovir (10 mg/kg/j) ou
le foscarnet (180 mg/kg/j) pendant une durée de 15 à
21 j, correspondant au temps de cicatrisation de la
rétinite.
Lorsqu’il existe une contre-indication à
l’utilisation de ces 2 molécules, le cidofovir peut être
prescrit (5 mg/kg/semaine).
Le traitement d’attaque est toujours suivi d’un traitement
d’entretien par voie intraveineuse, ou par voie orale en
l’absence d’atteinte de la macula.
L’administration
intraveineuse quotidienne d’un traitement d’entretien
nécessite le recours à une voie veineuse centrale (cathéter
ou chambre implantable).
Les infections et septicémies
résultant de leur manipulation quotidienne sont fréquentes
et constituent un inconvénient majeur des traitements
intraveineux.
L’utilisation du ganciclovir per os permet
d’éviter cet inconvénient.
Malheureusement son efficacité
n’est pas équivalente à la forme intraveineuse et le taux
de récidive est plus rapide et important.
Ce traitement
est donc réservé aux formes peu sévères.
Les traitements locaux remplacent avantageusement les
traitements systémiques lorsque ceux-ci sont contreindiqués.
Des injections intravitréennes de ganciclovir
ou la mise en place d’implants avec dispositif à relargage
prolongé sont possibles.
Ces techniques ne préviennent
pas la survenue d’une atteinte rétinienne controlatérale
ou d’autres localisations viscérales de l’infection par le
cytomégalovirus.
B - Traitement des atteintes digestives
:
Le traitement fait appel au ganciclovir ou au foscarnet
par voie intraveineuse pendant une durée de 14 à 21 j.
La survenue de récidives étant plus tardive que dans la
rétinite (3 à 4 mois en moyenne), un traitement d’entretien
systématique n’est pas indiqué.
Il sera discuté en
cas de rechutes rapprochées et fréquentes.
C - Traitement des localisations neurologiques :
Peu de données sont disponibles sur l’efficacité du ganciclovir ou du foscarnet dans les atteintes neurologiques.
Compte tenu de la mauvaise diffusion de ces
molécules dans le liquide céphalo-rachidien et de leur
action synergique, leur association semble intéressante.
Plusieurs cas de guérison de polyradiculonévrites ont
été rapportés si le traitement est débuté précocement.
D - Traitement des pneumopathies :
Le traitement ne diffère pas de celui des autres localisations
du cytomégalovirus.
La difficulté réside surtout
dans l’indication du traitement (rôle pathogène certain
du virus).
E - Prophylaxie primaire
:
La fréquence élevée des atteintes dues au cytomégalovirus
avant l’apparition des trithérapies justifiait la mise en
route d’une prophylaxie primaire chez des patients
ayant un taux de CD4 inférieurs à 100/mm3.
Le ganciclovir
oral (à la dose de 3 g/j) a été évalué dans une
étude randomisée contre placebo et a permis une réduction
de 50 % de l’incidence de la maladie à cytomégalovirus.
Le taux d’échec important de cette prophylaxie
(50 % environ) et la possibilité d’un meilleur contrôle de
l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine
par les antirétroviraux ont freiné l’intérêt de cette
approche prophylactique.