Chimiothérapies
anticancéreuses
(hormonothérapie
incluse) Cours de
cancérologie
La
spécificité de la
plupart des
médicaments
anticancéreux est
faible. Cela
explique :
–
leur toxicité
importante comparée
à celle des autres
médicaments
–
leur maniement
délicat et
dangereux, la marge
entre dose efficace
et dose toxique
étant souvent
étroite.
Les effets toxiques
aigus de la
chimiothérapie sont
les plus
spectaculaires et
sont généralement
bien connus, mais
les effets toxiques
chroniques doivent
également être
considérés dans le
choix d’une
chimiothérapie, et
dans ses modalités
d’administration dès
lors qu’une guérison
est possible ou
probable.
Les médicaments anticancéreux groupés sous le terme de chimiothérapie constituent un groupe hétérogène aux modes d’action complexes. Ils n’interagissent pas avec un système physiologique de l’organisme mais sont des poisons cellulaires. Cette action toxique s’exerce par interaction avec des protéines intracellulaires, ou avec les acides nucléiques composants du système génétique acide désoxyribonucléique (ADN) et acide ribonucléique (ARN).
Leur mode d’action est souvent complexe avec plusieurs sites d’interaction.
Classification selon le
mécanisme d’action :
MEDICAMENTS AYANT
POUR CIBLE UNIQUE UNE ENZYME :
Certains médicaments (antimétabolites)
ont pour cible unique une ou plusieurs enzymes intracellulaires impliquées dans
la synthèse des bases nucléiques ou dans le fonctionnement de la machinerie
génétique.
Ces médicaments agissent
par inhibition du site enzymatique ; ils n’agissent sur l’enzyme que pendant la
durée de leur présence et ne laissent à distance que les conséquences du
dysfonctionnement temporaire de l’enzyme.
Ils n’interviennent pas
directement sur la structure du génome.
On peut concevoir selon
l’analyse biochimique des réactions impliquées des potentialisations ou des
détoxications en modifiant la nature ou la concentration des substrats ou
co-substrats impliqués.
Les enzymes inhibées
peuvent être nécessaires à la synthèse des bases (une seule ou une famille),
mais peuvent aussi interagir avec des enzymes impliquées dans les modifications
structurelles de l’ADN au moment de la duplication (topo-isomérases I et II).
MÉDICAMENTS AYANT
POUR CIBLE LE GÉNOME :
D’autres médicaments
appartenant à plusieurs classes ont pour cible la machinerie génétique elle
même. Ils réagissent avec l’ADN, par des réactions covalentes (alkylants), avec
parfois des réactions biphasiques (liens chimiques covalents réalisant un pont
entre les deux brins de l’ADN : alkylants biphasiques) ; ou bien ils
introduisent des liaisons covalentes multiples avec plusieurs motifs de la
double hélice introduisant une modification structurale (une coudure) dans
l’édifice macromoléculaire (intercalants).
D’autres médicaments
provoquent des ruptures des brins d’ADN semblables à celles provoquées par la
radiothérapie, peut-être par génération de
radicaux libres lors des réactions intracellulaires provoquées par ces
médicaments.
Toutes les réactions
décrites sont des modifications biochimiques covalentes de l’ADN et peuvent être
définitives si elles ne sont pas supprimées par les systèmes de réparation de
l’ADN.
On conçoit qu’elles
comportent un risque de mutation beaucoup plus grand (modifications définitives
de l’ADN).
MÉDICAMENTS AGISSANT
SUR L'APPAREIL MICROTUBULAIRE DE LA MITOSE :
Certains médicaments
exercent un effet antimitotique par empoisonnement de l’appareil microtubulaire
de la mitose ; ils sont classés en 3 familles (poisons du fuseau,
épipodophyllotoxines, taxanes).
Beaucoup d’entre eux
exercent cependant plusieurs types d’effets distincts, tous capables d’exercer
un effet antimitotique ou cytotoxique. Par exemple les anthracyclines sont des
médicaments intercalants, provoquent la génération de radicaux libres et sont
des inhibiteurs de la topoisomérase II, enzyme nécessaire aux modifications
structurales de l’ADN pendant la réplication.
Classification cinétique :
Les médicaments
anticancéreux ont été classés en 3 groupes selon leurs effets différentiels sur
la moelle hématopoïétique et sur un lymphome de la souris.
MÉDICAMENTS
CYCLES-INDÉPENDANTS :
Ces médicaments sont
toxiques, que la cellule soit ou non en cours de prolifération (nitrosourées,
méchlorétamine).
MÉDICAMENTS
CYCLES-DÉPENDANTS :
Ces médicaments ne sont
actifs que sur les cellules en division, indépendamment de la phase du cycle
cellulaire dans laquelle les cellules se trouvent.
Les médicaments de
chimiothérapie des deux classes précédentes ont une courbe effet dose linéaire :
la proportion de cellules tuées s’accroît de façon linéaire avec la dose
délivrée.
MÉDICAMENTS
PHASES-DÉPENDANTS :
Ces médicaments, parce
qu’ils agissent sur une enzyme ou un système enzymatique précis, ne sont actifs
qu’à certaines phases du cycle cellulaire.
Ce sont les
antimétabolites et les poisons du fuseau.
Ils ont une courbe effet
dose particulière : lors d’une administration en flash, l’effet augmente de
façon linéaire avec la dose au début puis au-delà d’une certaine concentration
un plateau est atteint.
Tous les sites
enzymatiques sont alors occupés, et un effet supplémentaire ne peut pas être
obtenu par un accroissement de la dose administrée.
Pour augmenter l’effet, il
faut prolonger l’administration dans le temps : d’autres cellules entrent alors
dans la phase du cycle sensible.
Cette prolongation de la
durée d’administration du médicament entraîne une augmentation de leur
efficacité et de leur toxicité.
Loi de la cinétique du premier
ordre :
L’interaction entre le
médicament anticancéreux et les cellules tumorales cibles est liée au hasard des
interactions biochimiques.
La loi qui relie le
pourcentage de cellules survivantes en fonction de la concentration est donc une
exponentielle descendante.
Une certaine concentration
de médicaments ne peut tuer qu’une certaine proportion de cellules.
Il existe obligatoirement
une proportion de cellules échappant à l’action du médicament et la
chimiothérapie ne peut jamais détruire la totalité des cellules. Lorsqu’un
cancer est guéri par chimiothérapie seule il est donc nécessaire de postuler
l’existence d’un mécanisme supplémentaire.
Médicaments anticancéreux :
Le catalogue présenté est
basé uniquement sur les modes d’action.
Contrairement à d’autres
classifications, il ne considère pas à part les antibiotiques (substances
d’origine naturelle), puisque ces substances sont représentées dans plusieurs
classes de mécanismes d’action différents.
La distinction substances
naturelles substances synthétiques tend à devenir artificielle, et certains
dérivés sont semisynthétiques.
ANTIMÉABOLITES :
Les antimétabolites sont
des analogues structuraux de composés ayant un rôle clé dans le métabolisme
cellulaire. Se substituant aux composants normaux, ils interfèrent avec la
synthèse des bases nucléiques ou avec la synthèse protéique. Certains sont
utilisés en clinique depuis plus de 40 ans.
1. Méthotrexate :
Le méthotrexate
(Méthotrexate, Ledertrexate) inhibe la dihydrofolate réductase qui a pour rôle
essentiel de maintenir le pool des folates intracellulaires sous la forme
réduite de tétrahydrofolates, ces dernières servant au transport de groupements
carbonés dans la synthèse de novo des bases puriques et pyrimidiques.
Finalement, le
méthotrexate inhibe donc la synthèse de novo des bases puriques et pyrimidiques.
À ce titre, son action
est, comme celle de tous les antimétabolites, phase dépendante, maximale en
phase S, et il existe une relation dose effet. Le méthotrexate a la
particularité de posséder un antidote, l’acide folinique, qui prévient la
toxicité hématologique et digestive du méthotrexate en venant grossir le pool
intracellulaire des folates réduits.
Le méthotrexate est
généralement administré par voie intraveineuse, mais peut également être
administré par voie intrathécale dans le traitement de certaines hémopathies
malignes.
2. Fluoropyrimidines :
Les fluoropyrimidines sont
des analogues structuraux de l’uracile. Le 5-fluorouracile (5FU), est le plus
utilisé.
Le
5-fluoro-2’-déoxyuridine a un métabolisme hépatique prépondérant qui le rend
intéressant en injection intra-artérielle hépatique, mais il n’a pas
d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France.
Le 5FU est utilisé en
perfusion intraveineuse.
Dans la cellule, le 5FU
peut suivre 3 voies métaboliques différentes, expliquant que les
fluoropyrimidines agissent à la fois sur l’ARN et sur l’ADN.
3. Cytarabine :
La cytarabine (Aracytine,
Cytarbel) est un analogue de la déoxycytidine qui inhibe la DNA-polymérase-a, et
donc la réplication de l’ADN. Comme les autres antimétabolites, c’est un agent
phase dépendant.
4. 6-mercaptopurine et
6-thioguanine :
Ces deux antimétabolites,
analogues des bases puriques, sont surtout utilisés en hématologie.
La 6-mercaptopurine (6-MP)
est un analogue de l’hypoxanthine, et la 6-thioguanine (6-TG) un analogue de la
guanine.
Tous deux inhibent la
synthèse de novo des bases puriques.
5. Hydroxyurée :
L’hydroxyurée (ou
hydroxycarbamine, Hydréa) est surtout utilisée dans le traitement des syndromes
myéloprolifératifs, principalement la leucémie myéloïde chronique.
Elle est également parfois
utilisée en tant que radio-sensibilisant dans le traitement de certaines tumeurs
solides.
La ribonucléotide
réductase est l’enzyme cible de l’hydroxyurée, responsable de la conversion des
ribonu-cléotides diphosphates dans la forme déoxyribose correspondante.
L’hydroxyurée est donc
surtout active sur les cellules en phase S, et la résistance à ce médicament est
liée à une surexpression de la ribonucléotide réduc-tase, résultant d’une
amplification génique ou d’une anomalie post-transcriptionnelle.
L’hydroxyurée est
administrée oralement, à une dose de l’ordre de 20 à 30 mg/kg par jour, et est
principalement éliminée par voie rénale.
Certaines interactions
médicamenteuses peuvent être dangereuses, l’hydroxyurée augmentant l’anabolisme
de la cytarabine et des fluoropyrimidines. L’hydroxyurée est tératogène,
hématotoxique, peut être responsable de rashs cutanés, d’une hyperpigmentation,
de nausées, vomissements, d’une anorexie, d’une élévation des transaminases et
de la bilirubinémie.
6. Raltitrexed :
Le raltitrexed (Tomudex)
est un antifolate inhibiteur spécifique de la tymidylate synthase.
Cette inhibition provoque
une déplétion en d TTP, nécessaire à la réparation et à la synthèse de l’ADN.
Les mécanismes de
résistance au Tomudex comprennent une diminution du transport cellulaire, une
diminution de la poly-glutamation, et une surexpression de la thymidylate
synthase.
Le Tomudex est utilisé en
monothérapie dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques à la dose
de 3 mg/m2 toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse de 15 minutes.
L’élimination du Tomudex
est rénale. Son efficacité est voisine de celle de l’association 5FU/acide
folinique, du moins en termes de réponses tumorales. Les toxicités principales
du Tomudex sont la fatigue, l’anorexie, la diarrhée, la toxicité hématologique,
et une élévation transitoire des transaminases.
7. Gemcitabine :
La gemcitabine (2’,
2’-difluorodéoxycytidine, Gemzar) est un analogue de la déoxycytidine.
Elle inhibe la synthèse de
l’ADN. Par rapport à la cytarabine, la gemcitabine a un spectre d’activité plus
large.
Elle est utilisée dans le
traitement des cancers bronchiques, et des cancers du pancréas, mais semble
également prometteuse pour d’autres types de tumeur.
Elle est généralement
utilisée en perfusions intraveineuses de 30 minutes une fois par semaine, 3
semaines sur 4, à la dose de 1 000 mg/m2.
Ce médicament doit être
d’abord phosphorylé par la déoxycytidine kinase. Une délétion de cette enzyme a
donc pour conséquence une résistance à la gemcitabine.
La principale toxicité
doselimitante de la gemcitabine est hématologique. Les autres toxicités sont une
élévation des transaminases, des nausées et vomissements, une protéinurie
modérée, une hématurie, des éruptions cutanées, un syndrome pseudogrippal, et un
œdème périphérique.
Dyspnée, alopécie,
somnolence, diarrhée, constipation, et mucites sont beaucoup plus rares. Des
bronchospasmes ont été rapportés.
AGENTS ALKYLANTS:
Les agents alkylants
interagissent directement avec l’ADN, par l’intermédiaire de réactions
covalentes, avec parfois des réactions biphasiques. Même s’ils constituent une
classe assez hétérogène, tous sont des composés électrophiles, introduisant dans
les molécules avec lesquelles ils interagissent une molécule alkyle.
Ils sont cycle dépendants.
1. Moutardes :
* Méchlorétamine (ou
chlorméthine, Caryolysine) :
elle appartient à la famille des
moutardes azotées. C’est le « M
» du MOPP (méchlorétamine,
oncovin, procarbazine,
prednisone), la classique
chimiothérapie de la maladie de
Hodgkin.
* Busulfan (Misulban) : c’est un
agent alkylant bifonctionnel qui
a la particularité d’être bien
absorbé après administration per
os.
* Chlorambucil : ce composé
(Chloraminophène) est lui aussi
très bien absorbé par le tube
digestif.
C’est le médicament le plus
utilisé dans le traitement de la
leucémie lymphoïde chronique,
mais il est également souvent
utilisé dans le traitement du
cancer du sein.
* Melphalan (ou L-phénylalanine,
Alkéran) : dérivé de la
phénylalanine. Il a été
initialement mis au point pour
être capté préférentiellement
par les tumeurs produisant de la
mélanine, et qui utilisent donc
activement la phénylalanine ou
la tyrosine.
* Cyclophosphamide (Endoxan) :
il doit être activé par le foie
pour acquérir son pouvoir
antitumoral. Cette première
étape conduit à la formation de
la 4-hydroxycyclophos-phamide.
Ce produit doit subir une
deuxième transformation après
passage transmembranaire,
aboutissant à deux composés : le
radical phosphoramide et
l’acroléine, tous deux actifs.
L’acroléine sera éliminée par
voie urinaire. Le
cyclophosphamide est un des
éléments majeurs du traite-ment
du cancer du sein, également
largement utilisé en
hématologie.
* Ifosfamide (Holoxan) : c’est
un agent très proche du
cyclophosphamide, et qui doit
subir le même type de
transformation avant d’être
actif. Il est beaucoup utilisé
dans le traitement des sarcomes
des tissus mous. Il semble moins
hématotoxique que le
cyclophosphamide, mais peut être
responsable d’encéphalites.
* Dacarbazine (ou DTIC,
Déticène) : elle a été
synthétisée dans le but de
mettre au point un nouvel
antimétabolite, mais possède
essentiellement des propriétés
alkylantes. Elle est utilisée
dans le traitement de la maladie
de Hodgkin, du mélanome malin et
des sarcomes des tissus mous.
* Hexaméthylène mélamine : ce
composé (Hexastat), de structure
originale, est habituellement
rattaché au groupe des agents
alkylants. Il est en particulier
souvent utilisé dans le
traitement du cancer de
l’ovaire, et est administré per
os.
Les nitrosourées ont en
commun la même structure (ce sont des chloroéthylnitrosourées).
Ils sont cycle
indépendants.
Le chef de file en est le
CCNU. D’autres composés ont récemment été synthétisés, dans le but de diminuer
la toxicité hématologique du CCNU ou d’en augmenter l’efficacité.
Les nitrosourées
entraînent une déplétion en glutathion, inhibent la réparation de l’ADN, et
altèrent la maturation de l’ARN. Leurs propriétés alkylantes sont les plus
importantes.
Elles expliquent également
leur haut pouvoir mutagène.
Du fait de leur grande
liposolubilité, les nitrosourées passent la barrière hématoméningée, et peuvent
être utilisées dans le traitement des tumeurs cérébrales.
Elles ont une certaine
activité contre le mélanome, mais aussi les tumeurs digestives, le cancer
bronchique et certaines hémopathies malignes.
La toxicité hématologique
des nitrosourées est particulière car elle survient après une latence
relativement longue.
* CCNU (ou lomustine, Bélustine)
: surtout utilisé dans le
traitement des tumeurs
cérébrales (primitives ou
métastatiques), et dans le
traitement des formes évoluées
de la maladie de Hodgkin.
Il est donné par voie orale. Sa
principale toxicité est
hématologique. Elle peut être
prolongée, et dépend de la dose
cumulée administrée. Une
néphrotoxicité est également
possible.
* BCNU (ou carmustine, BICNU) :
composé très voisin, mais qui ne
peut être administré qu’en
perfusion intraveineuse. Il est
utilisé en particulier en
hématologie. Une toxicité
pulmonaire (fibrose) est parfois
rencontrée lors
d’administrations prolongées, et
une maladie veino-occlusive du
foie après administration à très
forte dose.
* Fotémustine (Muphoran) : elle
semble intéressante pour le
traitement des mélanomes malins
évolués. Elle peut être
administrée par voie
intraveineuse ou
intra-artérielle.
* Streptozotocine (Zanosar) :
elle est plus hydrophile que les
autres nitrosourées. Elle peut
interférer avec la
néoglucogenèse, et induire un
diabète. La streptozotocine a
une activité en clinique à
l’encontre des tumeurs
endocrines et carcinoïdes du
pancréas. Elle doit être
administrée par voie veineuse.
Sa principale toxicité dose
limitante est rénale, et non
hématologique.
3. Sels de platine :
Les sels de platine ont une
place majeure en clinique
(cancers du testicule, cancers
de l’ovaire, cancers
bronchiques, cancers de la tête
et du cou, etc.). Comme les
autres agents alkylants, les
sels de platine forment des
liaisons covalentes au niveau de
l’ADN.
Ils interagissent également avec
l’ARN. Ils sont cycle
dépendants.
* Cisplatine (Cisplatyl,
Cisplatine) : chef de file de
cette classe médicamenteuse. Il
est administré par voie
intraveineuse, ou par
instillations locales
(intrapéritonéales par exemple).
Il est fréquemment utilisé en
tant que radio-sensibilisant.
Ses toxicités, en particulier sa
toxicité rénale en font un
produit difficile à manier, et
ont conduit au développement de
nouveaux composés.
* Carboplatine (Paraplatine) :
nouveau dérivé du platine, qui
présente l’avantage d’être moins
néphrotoxique.
* Dérivé 1.2-Diaminocyclohexane
(DACH) : l’oxaliplatine possède
une activité antitumorale sur
des tumeurs habituellement
résistantes au cisplatine.
Ce composé semble en fait
appartenir à une famille
distincte des autres sels de
platines.
L’oxaliplatine est utilisé dans
le traitement des cancers
colorectaux métastasiques, le
plus souvent en association avec
le 5FU modulé par l’acide
folinique, et à raison d’une
injection intraveineuse toutes
les 3 semaines.
Il est beaucoup moins
néphrotoxique que le cisplatine.
Sa principale toxicité dose
limitante est la neurotoxicité
qui peut prendre 2 formes :
dysesthésies des extrémités,
débutant rapidement après la
perfusion, et résolutives en
quelques jours,et neuropathie
périphérique,apparaissant avec
la répétition des injections.
À noter également une certaine
toxicité digestive
(nausées,vomissements),alors que
la toxicité hématologique est
faible.
4. Mitomycine C :
Bien que la mitomycine
(Amétycine) soit souvent rangée
dans la classe des
antibiotiques, ses propriétés
alkylantes sont dominantes.
La mitomycine C provoque en
effet une alkylation et des
ponts au niveau de l’ADN, et une
inhibition de sa synthèse.
Elle est surtout utilisée dans
le traitement des tumeurs
digestives.