•
Les conséquences de
la stimulation ou du
blocage des
récepteurs
Bêta-adrénergiques
sont mises à profit
dans un but
thérapeutique dans
de nombreuses
situations
pathologiques au
cours desquelles le
système sympathique
est impliqué à des
niveaux différents.
•
Les Bêta-bloquants
sont des
antagonistes
compétitifs et
spécifiques des
récepteurs
bêta-adrénergiques.
Agonistes bêta-adrénergiques :
A - EFFETS
BIOLOGIQUES DE LA STIMULATION BETA-ADRENERGIQUE :
a) Effets cardiaques (par stimulation P1 prédominante) :
• Effet chronotrope
positif par activation AMP cyclique dépendante du courant if commandant
l’automatisme sinusal.
Effet inotrope positif
principalement par augmentation de l’influx calcique du courant calcique lent du
potentiel d’action, par phosphorylation (pkA dépendante) des canaux calciques.
L’augmentation transitoire
des concentrations calciques intracellulaires induit une fixation accrue de
calcium sur la troponine C et une plus grande interaction actine-myosine à
l’origine de l’effet inotrope positif.
• Effet lusitrope positif
: accélération de la relaxation par stimulation (phosphorylation pkA dépendante
du phospholamban) de la pompe ATPase calcique du réticulum sarcoplasmique qui
assure le repompage calcique après la phase de contraction.
• Effet dromotrope positif
: cet effet se manifeste essentiellement au niveau de la conduction
auriculo-ventriculaire, avec augmentation de la vitesse de conduction à travers
le nœud auriculo-ventriculaire.
Cet effet provient de
l’augmentation de l’influx calcique au niveau des cellules du nœud
auriculo-ventriculaire, ce qui induit une accélération de la phase initial du
potentiel d’action de ces cellules et donc une augmentation de la vitesse de
propagation de l’influx.
• Effet bathmotrope
positif par augmentation de l’automaticité des fibres de Purkinje (même effet
sur le courant if qu’au niveau du nœud sinusal).
b) Effets vasculaires (par stimulation P2 prédominante) :
Relaxation des fibres
lisses vasculaires : cet effet résulte de la phosphorylation (pkA-dépendante) de
la kinase des chaînes légères de la myosine. À l’état phosphorylé, cette kinase
présente une moindre affinité pour le complexe calcium-calmoduline, la
calmoduline étant le récepteur du calcium au niveau de la cellule musculaire
lisse. Il en résulte une moindre activation de l’ATPase de la mysoine et donc
une moindre force contractile, d’où l’effet relaxant.
c)
Autres effets beta-adrénergiques :
• Stimulation de la
sécrétion de rénine par l’appareil juxtaglomérulaire au niveau rénal ( p 1).
• Stimulation de la
lipolyse qui induit une augmentation des taux sanguins des acides gras libres (
p 1).
• Stimulation de la
néoglucogenèse hépatique et de la glucogénolyse musculaire qui participent à la
restauration de la glycémie lors d’une hypoglycémie ( 0 2).
• Stimulation de la
sécrétion d’insuline par les îlots de Langherans pancréatiques ( 0 2).
• Facilitation de l’action
de la lipoprotéine lipase sanguine au niveau de la circulation périphérique à
l’origine d’une réduction du taux des triglycérides et une augmentation de celui
du HDL cholestérol ( p 2).
• Tremblements des
extrémités par action périphérique au niveau musculaire mais aussi au niveau du
système nerveux central ( p 2).
• Diminution de la
libération de noradrénaline par les terminaisons sympathiques (l’importance de
cette action chez l’homme in vivo n’est pas bien établie) ( 0 2).
• Hypokaliémie par
stimulation de l’ATPase Na-K dépendante ( p 2).
B - EFFETS DES
AGONISTES BÊTA-ADRÉNERGIQUES :
1. DOBUTAMINE :
La dobutamine est un
agoniste Bêta-adrénergique entier avec une affinité préférentielle pour les
récepteurs B 1-adrénergiques.
Elle présente également
une faible affinité pour les récepteurs a adrénergiques.
Sa structure biochimique
d’amine secondaire empêche sa résorption digestive ainsi que son passage au
niveau du système nerveux central.
Sa demi-vie plasmatique
d’élimination très courte (quelques minutes) impose son administration par voie
intraveineuse.
Aux doses de 1 à 10
µg/kg/min, elle induit uniquement des effets B 1 qui se traduisent au plan
hémodynamique par une tachycardie sinusale (modérée), une augmentation du volume
d’éjection ventriculaire et du débit cardiaque (surtout par augmentation du
volume d’éjection), une élévation de la pression artérielle systolique.
Chez le sujet sain, la
tachycardie sinusale est limitée par la mise en jeu vagale réflexe par
augmentation de la pression artérielle.
Chez l’insuffisant
cardiaque, la stimulation vagale réflexe est beaucoup moins marquée ; les effets
hémodynamiques se traduisent par une augmentation du débit cardiaque, une
réduction de la pression de remplissage ventriculaire gauche et une réduction
des résistances périphériques.
Cette dernière résulte
principalement de la réduction réflexe de l’activité sympathique secondaire à
l’amélioration hémodynamique.
Dans tous les cas
cependant, la consommation myocardique en oxygène et le débit coronaire
augmentent ainsi que le débit sanguin rénal et la diurèse.
Aux plus fortes doses de
dobutamine, un effet vasoconstricteur alpha-adrénergique vient se surajouter aux
effets Bêta-adrénergiques.
Il induit une élévation
marquée de la pression artérielle systolique et diastolique, augmente encore la
consommation myocardique en oxygène et réduit potentiellement le débit sanguin
rénal et la diurèse.
L’effet arythmogène est
modérée aux faibles doses mais apparaît aux fortes doses et se traduit par des
extrasystoles ventriculaires voire des troubles plus sévères du rythme
ventriculaire (tachycardie, fibrillation).
La dobutamine est utilisée
dans 2 circonstances :
• la restauration de
l’état hémodynamique lors d’une décompensation cardiaque (quelle que soit son
origine) dominée par une réduction du débit cardiaque et une baisse de la
pression artérielle.
L’efficacité de
l’administration prolongée de fortes doses est limitée par le phénomène de
désensibilisation des récepteurs Bêta-adrénergiques.
• utilisation dans un but
de test diagnostique lors du dépistage d’une zone myocardique ischémique
(détection par analyse de la cinétique de l’épaississement systolique de la
paroi myocardique à l’échocardiographie).
2. DOPAMINE :
La dopamine, amine
sympathomimétique, est le précurseur de la noradrénaline au niveau des
terminaisons sympathiques.
Elle stimule directement
les récepteurs adrénergiques a et B mais également et avec une plus grande
affinité, des récepteurs dopaminergiques spécifiques (de structure et couplage
similaires aux récepteurs Bêta-adrénergiques).
Au niveau périphérique
(par opposition au niveau du système nerveux central), les récepteurs
dopaminergiques sont soit postsynaptiques, soit présynaptiques au niveau des
terminaisons sympathiques et leur stimulation dans ce dernier cas induit une
réduction de la libération de noradrénaline.
La stimulation des
récepteurs dopaminergiques périphériques induit principalement une
vasorelaxation et cela tout particulièrement au niveau rénal induisant une
augmentation du flux sanguin rénal et de la diurèse.
L’ordre d’affinité de la
dopamine pour ses récepteurs est le suivant : récepteurs dopaminergiques >
Bêta-adrénergiques > alpha-adrénergiques.
La dopamine est utilisée
et administrée par voie intraveineuse pour restaurer une hémodynamique
compromise avec notamment insuffisance rénale fonctionnelle.
Aux faibles doses (1 à 2
µg/kg/min), les effets de la dopamine sont principalement rénaux, aux doses de 2
à 6 µg/kg/min, elle stimule également les récepteurs Bêta-adrénergiques. Aux
plus fortes doses apparaissent les effets bêta-adrénergiques qui, par la
vasoconstriction, vont limiter les effets rénaux de la dopamine et réduire la
perfusion tissulaire.
3. ADRÉNALINE :
L’adrénaline est une amine
sympathomimétique synthétisée au niveau de la médullosurrénale à partir de la
noradrénaline (méthylation).
L’ordre d’affinité qu’elle
présente pour les récepteurs adrénergiques est le suivant : récepteurs Beta 2 >
récepteurs Bêta 1 > récepteurs alpha-adrénergiques.
L’adrénaline est
principalement utilisée pour restaurer une hémodynamique compromise et associée
à une forte composante d’extravasation tissulaire comme au cours des états de
choc immunoallergique.
Au cours des états de choc
toxinique, la production massive d’oxyde nitrique réduit dépendant l’action
vasoconstrictive des amines sympathomimétiques.
L’adrénaline peut être
utilisée par voie intraveineuse (états de choc) ou par voie locale (sous-cutanée
ou vaporisation nasale) pour ses propriétés vasoconstrictives et donc
antiœdémateuses.
3.
SALBUTAMOL-SALMETEROL :
Le salbutamol et le
samétérol sont des agonistes partiels Bêta-adrénergiques avec une affinité
préférentielle pour les récepteurs Bêta 2-adrénergiques. Ils sont dénués
d’activité alpha-adrénergique.
Leurs actions principales
sont donc la bronchodilatation et la vasodilation périphérique.
Contrairement aux
substances précédentes, leur biodisponibilité par voie orale est suffisante pour
qu’elles puissent être administrées avec efficacité par voie orale.
Le salmétérol a une durée
d’action prolongée.
Le salbutamol a une durée
d’action courte. Les Bêta2-mimétiques de longue durée d’action comme le
salmétérol sont indiqués chez les patients sous
corticoïdes inhalés et ayant recours à l’administration par spray d’un Bêta2-mimétique type
salbutamol plusieurs fois par jour.
Les Bêta2-mimétiques à
courte durée d’action doivent être pris en secours en cas de crise chez les
patients en cours de traitement.
Les agonistes Bêta 2,
qu’ils soient pris par voie orale ou en spray, induisent les effets
périphériques et métaboliques en relation avec la stimulation Bêta 2, notamment
tachycardie sinusale et tremblements.
Bêta-bloquants :
A - PRINCIPES
GENERAUX :
a) Puissance de l’antagonisme Bêta-adrénergique :
La puissance de l’effet
antagoniste d’un Bêta-bloquant est déterminée par l’analyse des courbes
dose-action in vitro d’un agoniste en présence du Bêta-bloquant à des
concentrations croissantes.
Chaque série de courbes
permet de calculer la valeur du pA2 qui quantifie la puissance de l’antagoniste.
Cette pA2 se définit comme
le cologarithme de la concentration de l’antagoniste pour laquelle il faut
doubler la concentration de l’agoniste afin d’obtenir le même effet
pharmacologique qu’en l’absence du Bêta-bloquant.
L’agoniste utilisé est
généralement l’isoprénaline, agoniste des récepteurs Bêta1 et
Bêta2-adrénergiques et dépourvu de propriété alpha-adrénergique.
Les préparations
d’oreillette isolée (rat, cobaye) sont utilisées pour tester l’inhibition des
effets chronotropes et inotropes positifs des agonistes Bêta1-adrénergiques ;
les préparations d’anneaux trachéaux étant réservées à l’étude sélective des
effets Bêta2-adrénergiques.
La valeur de la pA2 est
étroitement corrélée à celle de la constante d’inhibition (Ki) obtenue lors des
expériences de déplacement d’un ligand marqué (le 3H-dihydro-alprénolol ou le 12
I-iodocyanopindolol) par le Bêta-bloquant étudié.
Les courbes d’inhibition
permettent de calculer les concentrations de Bêta-bloquant (IC50) qui inhibent
de 50 % la fixation du ligand marqué. IC50 et Ki (constante d’inhibition) sont
reliées par la relation suivante :
IC50 Ki =
1
+ [ligandmarqué]
KD
où KD est la constante de
dissociation du ligand marqué (c’est-à-dire la concentration du ligand marqué
qui réalise une occupation de 50 % des récepteurs).
Les Bêta-bloquants les
plus puissants présentent un cycle aromatique substitué en ortho, surtout
lorsque le substituant comporte un hétéro-atome en position Bêta. Ainsi,
l’oxprénolol est-il 3 fois plus puissant que l’alprénolol, son « équivalent »
dépourvu d’hétéro-atome sur le substituant ortho du cycle phényl.
La puissance d’activité
antagoniste d’un Bêta-bloquant est le plus souvent évaluée par rapport à celle
du propranolol considéré comme molécule de référence.
b) Cardiosélectivité :
Certains Bêta-bloquants
ont une affinité préférentielle pour les récepteurs Bêta 1-adrénergiques comme
l’aténolol, le bisoprolol, le nabirolol.
Ils préservent ainsi la
stimulation Bêta 2 adrénergique par les catécholamines.
Cela leur confère une
meilleure tolérance vis-à-vis de certains effets indésirables tels que le
bronchospasme, l’augmentation des lipides plasmatiques que l’on observe avec les
Bêta-bloquants non sélectifs, un moindre retard à la correction d’une
hypoglycémie.
c) Activité sympathomimétique intrinsèque :
Certains Bêta-bloquants en
se fixant sur le récepteur Bêta-adrénergique induisent une stimulation du
récepteur.
Ce sont des agonistes
partiels. La présence d’une propriété agoniste partielle Bêta 1-adrénergique a
plutôt tendance à réduire l’efficacité thérapeutique (ex. : xamotérol).
En revanche, la présence
d’une propriété agoniste partielle de type Bêta 2-adrénergique, comme avec le
céliprolol, induit une modification favorable du profil lipidique (baisse du
cholestérol, augmentation du HDL-cholestérol, baisse des triglycérides).
Cette action est la
conséquence d’une vasodilatation artériolaire (effet R2) permettant une
meilleure activité de la lipoprotéine lipase plasmatique au niveau de la
circulation périphérique.
L’amplitude de cet effet
reste cependant faible et s’atténue avec le temps.
d) Propriétés additionnelles des Bêta-bloquants :
Certains Bêta-bloquants
présentent des propriétés additionnelles qui viennent moduler leur profil
d’action pharmacologique : action alpha-bloquante (labétalol, dilévalol,
carvédilol), action antiarythmique de classe I de la classification de
Vaughan-Williams (propranolol, propafénone), action antiarythmique de classe III
(sotalol), blocage des récepteurs 5HT1 A de la sérotonine (propranolol,
tertatolol), action antioxydante (carvédilol).
L’impact de ces
différentes propriétés additionnelles sur l’efficacité thérapeutique varie en
fonction des substances et des indications.
Ainsi, l’effet
alpha-bloquant s’ajoute-t-il à l’action Bêta-bloquante pour faire baisser la
pression artérielle dans l’hypertension et améliorer la fonction ventriculaire
par réduction de la postcharge dans l’insuffisace cardiaque.
Les « effets stabilisants
de membrane » du propranolol sont observés à des concentrations cent fois
supérieures aux concentrations Bêta-bloquantes et ne jouent probablement aucun
rôle thérapeutique significatif. L’action antiarythmique du sotalol ne semble
pas particulièrement favorable, notamment chez les patients présentant des
troubles du rythme ventriculaires après infarctus du myocarde. Les actions
antioxydantes du carvédilol sont obtenues à des concentrations 100 à 1 000 fois
supérieures aux concentrations correspondant à un effet Bêta-bloquant in vitro
(KI).
L’intérêt potentiel de
cette propriété additionnelle reste à prouver in vivo. Enfin, le rôle de
l’interaction de certains Bêta-bloquants avec les récepteurs 5HT1 A de la
sérotonine reste à établir.
c) Bêta-bloquants et régulation des récepteurs Bêta-adrénergiques :
La stimulation des
récepteurs Bêta-adrénergiques par leur agoniste engendre un phénomène de
désensibilisation caractérisé d’une part, par une réduction de l’affinité du
récepteur pour l’agoniste (lors du couplage avec la protéine G) et d’autre part,
par l’internalisation du récepteur.
Ce deuxième phénomène
conduit à la réduction du nombre des récepteurs Bêta-adrénergiques à la surface
membranaire.
Il dépend de la
phosphorylation du récepteur sur son versant intracytoplasmique, phosphorylation
dépendant de la protéine kinase AMPc dépendante et d’une kinase spécifique
appelée « BARK » Bêta-adrenergic receptor kinase).
L’ensemble de ces
phénomènes aboutit à une réduction de la réponse observée lors de
l’administration chronique d’un agoniste Bêta-adrénergique. Ce phénomène est
particulièrement marqué pour les récepteurs Bêta 1-adrénergiques. Il l’est
beaucoup moins pour les récepteurs Bêta 2 et alpha-adrénergiques.
À l’inverse, le blocage
des récepteurs Bêta-adrénergiques entraîne le phénomène inverse dit de
up-regulation et caractérisé par une augmentation du nombre des récepteurs Bêta
à la surface membranaire.
Les Bêta-bloquants
présentant une activité sympathomimétique intrinsèque comme le pindolol pour les
récepteurs Bêta 2 ou le xamotérol pour les récepteurs Bêta 1 n’induisent pas une
telle up-regulation.
Cependant, certains
Bêta-bloquants comme le tertatolol ou le carvédilol n’induisent pas de phénomène
d’up-regulation alors qu’ils ne possèdent pas d’action sympathomimétique
intrinsèque.
Aucune explication
satisfaisante ne permet pour l’instant de rendre compte de ces différences. Les
conséquences thérapeutiques de l’up-regulation induite par le traitement
Bêta-bloquant sont relativement minimes tant que persiste un niveau suffisant de
blocage des récepteurs Bêta-adrénergiques.
Cependant, des
conséquences notoires peuvent apparaître à l’arrêt du traitement sous la forme
d’un phénomène de rebond, en raison d’une stimulation sympathique alors non
freinée face à un nombre élevé de récepteurs Bêta-adrénergiques fonctionnels.
Des conséquences néfastes
sont à craindre, notamment, chez l’insuffisant coronarien : des récidives
d’angor, des cas d’infarctus du myocarde et des décès ont été décrits à l’arrêt
d’un traitement Bêta-bloquant chronique chez de tels patients.
La fréquence de ces
accidents est cependant faible et dépend des conditions d’arrêt et des
traitements associés, expliquant ainsi les différences observées. De telles
complications seraient le plus à craindre avec les Bêta-bloquants à durée
d’action courte.
Il importe en pratique de
n’arrêter un traitement Bêta-bloquant que si cela est nécessaire et toujours de
manière progressive.
A - Propriétés
hémodynamiques des Bêta-bloquants :
a) Appareil cardiovasculaire :
Les Bêta-bloquants, Bêta
1-sélectifs ou non, ralentissent la fréquence cardiaque au repos, et surtout
lors d’un exercice physique, en supprimant les effets de la stimulation
sympathique sur les récepteurs Bêta-adrénergiques cardiaques.
Les Bêta-bloquants avec
forte activité sympathomimétique intrinsèque ralentissent moins la fréquence
cardiaque au repos, notamment la nuit.
L’antagonisme des effets
inotropes de la stimulation sympathique par un Bêta-bloquant n’a aucune
conséquence fonctionnelle au repos chez le sujet non insuffisant cardiaque.
Cependant, les effets
inotropes et chronotropes négatifs induits par un Bêta-bloquant se conjuguent
pour limiter l’augmentation du débit cardiaque et l’élévation de pression
artérielle lors de l’effort, réduisant ainsi la capacité à maintenir de manière
prolongée les exercices physiques de haute intensité.
Lors de l’administration
aiguë d’un Bêta-bloquant, il y a bien une baisse du débit cardiaque qui est
directement responsable de la baisse de la pression artérielle.
Celle-ci est cependant
limitée par l’augmentation réflexe de la résistance périphérique
(vasoconstriction alpha-adrénergique) qui s’estompera au fil du temps lors de
l’administration chronique du Bêta-bloquant, notamment chez le patient
hypertendu.
Chez certains malades,
l’action vasoconstrictive réflexe en réponse à la diminution du débit cardiaque
lors de l’administration d’un Bêta-bloquant peut rester dominante, notamment en
l’absence d’hypertension artérielle, et peut aggraver les signes d’ischémie
périphérique chez les patients présentant un syndrome de Raynaud ou une
artériopathie périphérique.
Les Bêta-bloquants, en
réduisant le travail cardiaque, diminuent la consommation myocardique en
oxygène, base de leur utilisation dans l’insuffisance coronaire.
De ce fait, le débit
coronaire tend à diminuer par autorégulation métabolique.
Toutefois, du fait de
l’allongement du temps de perfusion diastolique du lit vasculaire coronaire
(bradycardie) et de la redistribution du débit coronaire transmural au profit
des couches sous-endocardiques, les Bêta-bloquants favorisent l’irrigation des
territoires potentiellement ischémiques chez le coronarien.
Ainsi, la balance
apports/besoins en oxygène reste-t-elle positive sous Bêta-bloquants. Ces
substances retardent l’apparition d’une ischémie myocardique lors d’un effort
chez l’insuffisant coronarien.
En fait, sous
Bêta-bloquant, un niveau d’effort donné est effectué pour une plus faible
consommation d’oxygène du fait d’un plus faible niveau de fréquence cardiaque et
de pression artérielle systolique auquel il est effectué.
Cependant, le bénéfice du
traitement Bêta-bloquant chez l’in¬suffisant coronarien peut être limité par la
capacité de ces substances à diminuer le calibre de gros troncs coronaires
épicardiques où siègent classiquement les sténoses et les spasmes.
Cet effet est en rapport,
d’une part, avec la vaso-constriction alpha-adrénergique et, d’autre part, avec
le blocage des récepteurs Bêta 1-adrénergiques présents au niveau de ces
vaisseaux de conductance.
La réalité du dernier
effet, mis en évidence chez le chien, reste à démontrer chez l’homme.
Au niveau du tissu nodal
et des structures impliquées dans la conduction intracardiaque, les
Bêta-bloquants exercent un effet dromotrope négatif par suppression du tonus
sympathique (ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire notamment).
Ils suppriment également
les effets stimulants de la stimulation sympathique sur l’automaticité des
fibres de Purkinje et sur leur excitabilité.
À ce titre, les
Bêta-bloquants constituent la classe II des antiarythmiques selon
Vaughan-Williams.
Certains Bêta-bloquants
comme le propranolol et surtout le propafénone possèdent des propriétés
antiarythmiques de classe I, ou de classe III comme pour le sotalol.
Le blocage R
1-adrénergique supprime l’effet stimulant du tonus sympathique sur la libération
de rénine par l’appareil juxtaglomérulaire rénal.
Cette action réduit ainsi
la production d’angiotensine II (action vasoconstrictrice) et d’aldostérone
(favorisant la rétention hydrosodée) et participe au mécanisme de l’effet
antihypertenseur des Bêta-bloquants. Les Bêta-bloquants avec activité
sympathomimétique intrinsèque (ASI) ne réduisent que peu ou pas la libération de
rénine.
b) Autres actions des Bêta-bloquants :
• Actions sur les bronches
: s’il est bien démontré que les récepteurs Bêta 2-adrénergiques sont les plus
importants au niveau de l’appareil bronchique chez l’homme et que l’activité
sympathomimétique intrinsèque de certains Bêta-bloquants pourrait apporter une
certaine protection vis-à-vis du bronchospasme, la maladie asthmatique demeure
une contre-indication absolue des Bêta-bloquants, quel que soit leur profil
pharmacologique.
En effet, l’existence
d’une population non négligeable de récepteurs bronchiques de type Bêta
1-adrénergiques et une hypersensibilité des patients asthmatiques à toute
suppression du tonus bronchodilatateur à médiation Bêta-adrénergique expliquent
la mauvaise tolérance des Bêta-bloquants chez l’asthmatique.
• Action sur le
métabolisme glucidique : la stimulation sympathique est mise en jeu pour
restaurer la glycémie lors d’une hypoglycémie.
Si l’augmentation de la
glycogénolyse hépatique est fortement accrue par la stimulation de récepteurs de
type alpha-adrénergiques, la stimulation Bêta 2-adrénergique augmente la
sécrétion de glucagon par le pancréas, la néoglucogenèse hépatique et surtout la
glycogénolyse musculaire.
À l’inverse, les
récepteurs Bêta 2-adrénergiques stimulent la sécrétion d’insuline au niveau des
îlots de Langerhans du pancréas.
Leur blocage est donc
susceptible d’aggraver un diabète, bien que les données de la littérature sur ce
sujet soient assez contradictoires.
Pour toutes ces raisons,
l’utilisation des Bêta 1-bloquants sélectifs est préférable chez le diabétique,
car ils perturbent moins la sécrétion d’insuline et retardent moins la
restauration de la glycémie lors d’une hypoglycémie que les Bêta-bloquants non
sélectifs.
Dans tous les cas, les
Bêta-bloquants masquent une partie des symptômes de l’hypoglycémie comme la
tachycardie, les palpitations (effets Bêta 1 et 2-adrénergiques), les
tremblements (effet Bêta 2-adrénergique) mais pas les sueurs.
Enfin, en cas
d’hypoglycémie chez un diabétique par ailleurs hypertendu, l’administration d’un
Bêta-bloquant non sélectif peut favoriser une élévation importante de la
pression artérielle par démasquage des effets alpha-adrénergiques non compensés
par la vasodilatation Bêta 2-adrénergique.
• Action sur le
métabolisme lipidique: les Bêta-bloquants diminuent la lipolyse au niveau du
tissu adipeux et donc le taux plasmatique des acides gras libres.
En réduisant la
vasodilatation artériolaire périphérique, les Bêta-bloquants réduisent
l’activité de la lipoprotéine lipase qui métabolise les lipoprotéines de basse
densité au niveau de la membrane endothéliale des capillaires du tissu adipeux
selon le schéma suivant :
VLDL + HDL3 -> LDL + HDL2.
Il en résulte une
augmentation des taux plasmatiques de triglycérides et une réduction des HDL.
L’effet inverse est obtenu
avec les alpha-bloquants qui favorisent au contraire l’activité de la
lipoprotéine lipase par la vasodilatation qu’ils induisent.
Les Bêta 1-bloquants
sélectifs, en préservant la vasodilatation Bêta 2-adrénergique modifient moins
le profil lipidique plasmatique par rapport aux Bêta-bloquants non sélectifs.
Les Bêta-bloquants avec
activité sympathomimétique intrinsèque de type Bêta 2 (comme le céliprolol),
induisent des modifications inverses des taux plasmatiques lipidiques.
L’impact à long terme d’un
traitement Bêta-bloquant sur les modifications du profil lipidique et le
processus de l’athérosclérose reste cependant à déterminer.
Leur faible ampleur en
limite probablement les conséquences.
• Action oculaire : avec
des puissances variables, la plupart des Bêta-bloquants diminuent la tension
intraoculaire en diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse.
Le rôle des récepteurs
Bêta 2-adrénergiques dans cette action semble important mais non exclusif.
Le timolol et le cartéolol
ont pu être utilisés dans le traitement du glaucome à angle ouvert sous la forme
de collyres.
Une synergie d’action avec
la pilocarpine a été rapportée.
c)
Caractéristiques pharmacocinétiques :
Les caractéristiques
pharmacocinétiques des Bêta-bloquants varient selon leur caractère lipophile ou
hydrophile.
La résorption intestinale
de tous les Bêta-bloquants est pratiquement complète, à l’exception du nadolol
et de l’aténolol.
Il existe cependant de
grandes différences dans leur biodisponibilité du fait des variations de
l’intensité du métabolisme hépatique des Bêta-bloquants.
La clairance d’extraction
hépatique étant proportionnelle au débit sanguin et au coefficient d’extraction
hépatique, ce coefficient est très élevé pour les Bêta-bloquants lipophiles
(propranolol, métoprolol, oxprénolol) et à l’opposé très faible pour les
Bêta-bloquants hydrophiles (aténolol, sotalol, nadolol).
Ainsi la biodisponibilité
des Bêta-bloquants lipophiles est médiocre du fait d’un métabolisme hépatique
intense lors du premier passage alors que la biodisponibilité des Bêta-bloquants
hydrophiles est à l’opposé voisine de 100 %.
L’élimination de ces
derniers se fait principalement par voie urinaire.
La demi-vie d’élimination
varie également d’un Bêta-bloquant à l’autre, avec une demi-vie plus courte que
les Bêta-bloquants liposolubles car ce sont aussi les plus fortement
métabolisés.
Les métabolites sont
glucoroconjugués avant ou après hydroxylation du noyau aromatique, dégradation
de la chaîne en para ou désamination oxydative.
Pour certains
Bêta-bloquants comme le propranolol, les métabolites peuvent être actifs,
prolongeant ainsi la durée de leurs effets pharmacologiques bien au-delà de ce
que laisserait supposer leur demi-vie d’élimination plasmatique.
Quatre facteurs sont
susceptibles de modifier la pharmacocinétique des Bêta-bloquants : l’âge, qui
favorise l’accumulation des Bêta-bloquants liposolubles, les dysthroïdies qui
modifient l’intensité de leur catabolisme hépatique, l’insuffisance hépatique
qui favorise l’accumulation des Bêta-bloquants lipophiles et l’insuffisance
rénale qui favorise l’accumulation des Bêta-bloquants hydrophiles.
Indications thérapeutiques des Bêta-bloquants, principes d’utilisation :
a) Insuffisance coronaire :
Les (bêta-bloquants
constituent la base du traitement de fond de l’insuffisance coronaire chronique.
Dans l’angor d’effort, les
bêta-bloquants retardent l’apparition de l’ischémie en réduisant à la fois la
fréquence cardiaque et la pression artérielle systolique. La capacité d’exercice
est ainsi améliorée.
L’efficacité clinique
nécessite cependant une adaptation individuelle de posologie afin d’obtenir un
niveau optimal de blocage (bêta-adrénergique à l’effort.
Les propriétés
différentielles des (bêta-bloquants n’influent pas véritablement sur
l’efficacité thérapeutique dans ce domaine.
b) bêta-bloquants et infarctus du myocarde :
Les bêta-bloquants
administrès très précocement par voie intraveineuse dès les premières heures
après la constitution d’un infarctus myocardique réduisent son étendue et
améliore le pronostic vital à court terme.
En prévention secondaire,
l’administration de bêta-bloquants prévient la récidive d’infarctus (– 25 %) et
réduit la mortalité (– 20 %), surtout la mort subite (– 30 %).
Le mécanisme de cette
protection n’est pas univoque : action anti-ischémique, anti-arythmique mais
également probablement action préventive sur le risque de rupture des plaques
athéromateuses coronariennes.
c) Action antihypertensive :
Le blocage des récepteurs
bêta 1-adrénergiques induit une baisse de la pression artérielle systolique et
diastolique.
Les bêta-bloquants
représentent ainsi l’une des principales classes de médicaments
antihypertenseurs, permettant de normaliser la pression artérielle chez environ
60 % des patients en monothérapie.
Leur action n’est là
encore pas univoque, et plusieurs mécanismes ont été évoqués : baisse du débit
cardiaque, baisse de la sécrétion de rénine, réduction de la libération de
noradrénaline par le blocage des récepteurs bêta 2-adrénergiques présynaptiques,
action de type faux neurotransmetteur, action au niveau du système nerveux
central, augmentation de la libération du peptide atrial natriurétique.
En fait, aucun de ces
mécanismes ne permet d’expliquer à lui seul l’effet antihypertenseur des
bêta-bloquants. L’action antihypertensive est liée au blocage des récepteurs
bêta 1-adrénergiques qui conduit progressivement à une réduction des résistances
artérielles systémiques, associée ou non à un retour à la valeur initiale du
débit cardiaque.
Le fonctionnement des
baroréflexes à haute pression se règle progressivement autour d’un niveau plus
faible de pression artérielle (mécanisme dit de resetting)
Les différences dans le
profil pharmacologique des Bêta-bloquants n’influencent qu’assez peu leur
efficacité antihypertensive mais modulent surtout la tolérance de ces
substances, notamment chez l’artéritique, le diabétique et
l’hypercholestérolémique chez qui des bêta 1-bloquants sont préférables.
En revanche, les
substances avec activité sympathomimétique intrinsèque non sélective comme le
pindolol ou l’alprénolol, abaisseraient moins la pression artérielle
diastolique, notamment nocturne. Inversement, la présence d’une propriété
alpha-bloquante supplémentaire (labétalol) renforce l’effet antihypertenseur.
Lorsque la normalisation de la pression artérielle n’est pas obtenue en
monothérapie, l’association d’un bêta-bloquant à un autre antihypertenseur
permet d’obtenir un effet additif (diurétique, antagoniste calcique, inhibiteur
de l’enzyme de conversion de l’angiotensine).
Les grands essais
cliniques réalisés avec les bêta-bloquants dans le cadre de l’hypertension
artérielle ont bien démontré, comme avec les diurétiques, leur efficacité à
réduire les complications à long terme avec une réduction de 40 % des accidents
vasculaires cérébraux et de 20 % des accidents coronaires.
La réduction relativement
plus faible de ces derniers accidents reste mal expliquée et a été mise sur le
compte du contrôle incomplet des autres facteurs de risque.
d) Insuffisance cardiaque :
L’insuffisance cardiaque
est une contre-indication classique à l’utilisation des bêta-bloquants.
Cependant,
l’administration de doses très progressivement croissantes permet d’obtenir une
amélioration de la fonction ventriculaire gauche ainsi qu’une amélioration de la
symptomatologie fonctionnelle et une réduction de la fréquence des épisodes de
décompensation et de la mortalité.
La méta-analyse des essais
actuellement réalisés permet d’envisager une réduction de 30 % de mortalité avec
un effet peut être meilleur avec les (3-bloquants non sélectifs par rapport aux
composés bêta 1-sélectifs.
L’hypothèse la plus solide
permettant d’expliquer un tel bénéfice est celle de l’antagonisme de ces
substances contre les effets délétères de la stimulation sympathique au niveau
cardiaque, stimulation mise en jeu pour compenser l’altération de la fonction
ventriculaire.
Ces effets délétères sont
soit directs (toxicité myocytaire directe par augmentation des concentrations
calciques cytosoliques notamment) soit indirects, par augmentation du travail
cardiaque qui induit potentiellement une ischémie sur ces cœurs dilatés, en
particulier au niveau des couches sous-endocardiques.
Les interrelations entre
effet bradycardisant, amélioration de la fonction ventriculaire et améliorations
du pronostic, suggérés notamment au cours de l’étude CIBIS avec le bisoprolol,
doivent faire l’objet d’investigations complémentaires pour déterminer les
paramètres d’efficacité maximale d’un tel traitement.
e) 5. Indications thérapeutiques non cardiovasculaires des bêta-bloquants :
• Hypertension portale :
la réduction du débit cardiaque induite par le blocage bêta-adrénergique chez le
cirrhotique permet une réduction de la pression au niveau des varices
œsophagiennes et réduit ainsi la fréquence des complications hémorragiques à
leur niveau.
• Migraine : les
bêta-bloquants sont actifs dans le traitement de fond de la migraine, en seconde
intention toutefois derrière les dérivés de l’ergot de seigle ; le mécanisme du
bénéfice dans le cadre thérapeutique reste peu clair. Bêta-bloquant considéré :
troubles du transit intestinal, troubles du sommeil, syndrome dépressif,
troubles cutanés à type de psoriasis qui peut être aggravé par le traitement
Bêta-bloquant.
Conclusion :
• Les agonistes
bêta-adrénergiques sont utilisés en thérapeutique pour leurs effets
cardiovasculaires :
– dobutamine dans la
restauration de l’état hémodynamique lors d’une décompensation cardiaque.
– dopamine pour restaurer
une hémodynamique compromise avec insuffisance rénale fonctionnelle.
– adrénaline pour
restaurer une hémodynamique compromise en particulier au cours des états de choc
immuno-allergique.
– salbutamol-salmétéol à
visée bronchodilatatrice.
• Les bêta-bloquants
constituent la base du traitement.