Mise en place des acteurs :

A - EMBRYON :

Dès que la fécondation a eu lieu, l’expression des gènes, y compris celle des gènes de la réponse immune, dont les gènes human leucocyte antigen (HLA), se déroule selon un calendrier précis.

Deux arguments témoignent de l’expression des antigènes de transplantation par l’embryon : expérimentalement chez la souris, l’embryon, s’il est extrait de son enveloppe trophoblastique, est rapidement rejeté après réimplantation dans la capsule rénale ; les cellules maternelles qui passent dans le compartiment foetal peuvent entraîner, dans certaines conditions, une réaction dite « de greffon contre l’hôte ».

Cette réaction n’est possible que si les cellules maternelles ont reconnu les antigènes HLA foetaux.

Les antigènes HLA de classe I dits « classiques » sont exprimés sur l’embryon humain dès le stade de deux cellules.

Leur fonction de présentation des antigènes pourrait être inefficace par défaut d’expression des peptides transporteurs (PAP 1 et PAP 2).

Ils pourraient être impliqués dans la différenciation et la division cellulaires.

Cependant, le foetus n’est jamais en contact direct avec les tissus maternels.

La plupart des mécanismes agissent à l’interface foetomaternelle à trois niveaux :

– le trophoblaste extravillositaire, qui envahit la decidua basalis où il rencontre les effecteurs maternels de l’immunité ;

– les artères spiralées, sur lesquelles les cellules endothéliales maternelles sont progressivement remplacées par le trophoblaste endovasculaire ;

– le syncytiotrophoblaste, qui tapisse la surface des villosités et est en contact direct avec le sang maternel dès la douzième semaine de grossesse.

B - TROPHOBLASTE :

Le placenta pourrait être une barrière mettant à l’abri le foetus.

Cette barrière, chargée négativement, est riche en acide sialique et mucopolysaccharides.

Les hormones human chorionic gonadotrophin (hCG) et human placental lactogen (hPL), elles-mêmes glycoprotéines, se fixent à cette barrière et renforcent la protection.

Au concept de barrière passive de Medawar est opposé le concept actuel de « placenta actif ».

1- Villosités choriales :

Les villosités choriales baignent dans le sang de la chambre intervilleuse.

Elles se composent d’un axe contenant la matrice extracellulaire, les vaisseaux foetaux, des fibroblastes et des macrophages.

Cet axe est recouvert de deux couches de trophoblastes avec, de dedans en dehors :

– le cytotrophoblaste, qui forme une couche d’abord continue, puis de plus en plus incomplète avec l’évolution de la grossesse ;

– le syncytiotrophoblaste, qui recouvre complètement les villosités.

Certaines villosités se fixent sur la decidua ; il s’agit des villosités crampons.

Le cytotrophoblaste de la zone d’insertion prolifère énormément.

De ce trophoblaste proliférant vont migrer deux populations de trophoblastes extravillositaires : le cytotrophoblaste interstitiel et le trophoblaste endovasculaire.

2- Cytotrophoblaste extravillositaire :

Du trophoblaste migre dans la decidua où il s’entremêle aux cellules déciduales ; il s’agit du trophoblaste interstitiel.

D’autres cellules trophoblastiques vont remplacer les cellules musculaires et l’endothélium des parois des artères spiralées.

Ce trophoblaste a été baptisé « intravasculaire ».

3- Antigénicité du trophoblaste :

Les antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité (HLA chez l’homme), jouant un rôle essentiel dans la reconnaissance du nonsoi, ont suscité de nombreux travaux sur le trophoblaste.

Ni les antigènes HLA de classe II, ni les antigènes HLA-A et -B, dits de classe Ia ou classiques, ne sont exprimés par des populations trophoblastiques.

Cette absence permettrait au trophoblaste d’échapper aux effets potentiellement néfastes des cellules T maternelles cytotoxiques.

L’étude de l’expression des antigènes HLA de classe I permet de distinguer deux populations trophoblastiques :

– le trophoblaste villositaire qui n’exprime aucune molécule HLA (HLA classe I -) ;

– le trophoblaste extravillositaire qui exprime des molécules HLA de classe I (HLA classe I +).

Deux interfaces maternofoetales se distinguent antigéniquement :

– les villosités placentaires immunologiquement neutres en contact avec le système immunitaire maternel circulant ;

– le trophoblaste extravillositaire (HLA classe I +), qui migre dans la decidua en contact avec le système immunitaire utérin.

Plusieurs travaux, avant la découverte des antigènes dits non classiques, évoquaient la présence, sur le trophoblaste extravillositaire, de deux antigènes HLA de classe I.

L’un des deux antigènes exprimés, au poids moléculaire inhabituel pour un antigène de classe I classique, est l’antigène HLA-G de classe I non classique ou de classe Ib.

HLA-G est présent sur toutes les populations de trophoblaste extravillositaire. Le nombre des cellules positives diminue avec l’âge de la grossesse.

L’antigène HLA-G présente deux grandes différences par rapport aux antigènes d’histocompatibilité classiques HLA-A, -B, et -C :

– au cours de la transcription du gène HLA-G, un mécanisme appelé épissage alternatif conduit à la formation d’au moins sept protéines de structures différentes, sept isoformes ; quatre d’entre elles sont des formes ancrées à la membrane cellulaire (HLA-G1, -G2, -G3 et -G4) ; les trois autres, HLA-G5, -G6 et -G7, sont solubles et sécrétées par la cellule ;

– les antigènes classiques sont très polymorphes (on connaît ainsi une cinquantaine de versions de la protéine HLA-A, plus d’une centaine de la protéine HLA-B et au moins 100 versions de HLAC) ; HLA-G ne varie pratiquement pas d’un individu à l’autre ; seulement deux séquences protéiques différentes ont été décrites à ce jour.

Les vaisseaux placentaires foetaux expriment HLA-G ; une corrélation inverse est observée entre le calibre du vaisseau et l’intensité de l’expression de l’antigène HLA-G ; cette expression est spécifique des vaisseaux foetaux car elle est absente des vaisseaux maternels spiralés.

Plus récemment, deux autres antigènes de classe I ont été identifiés sur le trophoblaste extravillositaire.

Il s’agit de l’antigène HLA-C (classe Ia) exprimé sur le trophoblaste endovasculaire et de l’antigène HLA-E (classe Ib).

Contrairement aux autres cellules nucléées, les cellules du trophoblaste extravillositaire expriment une association d’antigènes HLA de classe I inhabituelle avec un antigène classique (HLA-C) et deux antigènes non classiques (HLA-G et HLA-E).

Toute tentative de formulation d’hypothèse immunologique de la relation maternofoetale doit tenir compte de cette spécificité.

C - DECIDUA :

La décidualisation touche toutes les populations cellulaires (les glandes, les leucocytes et les artères) de la muqueuse utérine dans laquelle migrent de nombreuses cellules d’origine médullaire.

Sans décidualisation, il n’y a pas d’évolution normale de la grossesse humaine.

Trois populations principales de cellules lymphocytaires sont identifiées dans la decidua : les lymphocytes T, les macrophages et les cellules natural killers (NK).

1- Cellules stromales :

Les cellules stromales déciduales (DSC) (60 à 80 % des cellules déciduales) proviennent de la prolifération et de la différenciation (décidualisation) de précurseurs fibroblastiques (pré-DSC).

En période sécrétoire, les cellules stromales se transforment. Leur taille est quintuplée.

Les modifications morphologiques permettent leur identification facile.

Deux modifications fonctionnelles, induites par la progestérone, caractérisent les DSC :

– augmentation de la sécrétion de plusieurs protéines comme la prolactine, la rénine, l’insulin like growth factor-1 (IGFBP-1) ;

– mise en place autour des cellules stromales de protéines de la matrice extracellulaire (ECM) comme la fibronectine et la laminine, habituellement présentes dans les membranes basales.

L’ECM et l’IGFBP-1 seraient le guide permettant la migration des cellules trophoblastiques vers les artères et le myomètre.

La fibronectine et l’IGFBP-1 contiennent des séquences RGD (argininelysine-acide aspartique) qui sont des récepteurs pour les intégrines a5b1 exprimées par le trophoblaste extravillositaire.

Ces DSC interviennent dans les phénomènes immunitaires locaux :

– sécrétion de substances immunosuppressives ;

– production de cytokines ;

– phagocytose ;

– présentation des antigènes ;

– régulation de l’activation des macrophages.

Ces cellules possèdent des récepteurs pour la progestérone.

Cette hormone réduit leur pouvoir de phagocytose et modifie la sécrétion de cytokines, influant ainsi sur l’environnement de l’interface maternofoetal.

2- Cellules lymphocytaires :

Les lymphocytes représentent 10 % des cellules de la muqueuse utérine en phase proliférative et en début de phase sécrétoire.

Leur proportion augmente jusqu’à 20 % en fin de cycle et 30 % en début de grossesse.

Cette augmentation touche essentiellement les grands lymphocytes granuleux (large granular lymphocyte [LGL]), qui sont des cellules NK contenant de nombreux granules intracytoplasmiques.

Seul un contrôle strict des cellules arrivant localement permet la présence élective des cellules immunitaires (30 à 40 % des cellules déciduales).

Les cellules qui entrent et sortent sont dûment sélectionnées.

* Cellules T :

Soixante-dix pour cent des cellules T expriment le récepteur CD8.

Le rapport CD4/CD8 est inversé par rapport aux cellules T circulantes.

Les cellules T sont moins nombreuses dans la decidua que dans l’endomètre.

Ces cellules expriment des marqueurs d’activation que sont les antigènes HLA de classe II, le CD38, le CD49a et le CD69.

Mais les cellules T déciduales ne répondent pas aux alloantigènes in vitro.

Les cellules T reconnaissent les antigènes grâce à un récepteur, le T-cell receptor (TγR), composé de deux chaînes. Selon la nature des deux chaînes, deux types de récepteurs sont identifiés : les TcRab et les TcRcd.

La majorité des cellules T déciduales expriment le TγRab, seulement 5 % des cellules T déciduales expriment le récepteur γδ.

Dans la decidua et dans le sang, le nombre de cellules Tγδ augmente au cours de la grossesse.

Quatre-vingt dix-sept pour cent des cellules périphériques et la totalité des cellules déciduales Tγδ expriment des marqueurs d’activation, dont le récepteur à la progestérone.

Les cellules T déciduales ab interviendraient soit en libérant des cytokines, soit en ayant une activité immunosuppressive.

L’activité cytotoxique semble pouvoir être exclue, étant donné l’expression antigénique particulière des cellules trophoblastiques.

Le répertoire de reconnaissance des cellules Tγδ est beaucoup plus étroit que celui des cellules Tαβ.

Les cellules Tγδ reconnaissent des antigènes étrangers sans préparation par les cellules présentatrices des antigènes (antigen presenting cell [APC]) et sans l’association aux antigènes HLA.

La réponse des cellules T peut prendre deux directions : soit la voie Th1, qui est celle de la cytotoxicité, soit la voie Th2, celle de la réponse anticorps et de l’immunosuppression.

L’orientation vers l’une ou l’autre voie est caractérisée par l’élaboration de cytokines différentes : interféron (IFN) c pour Th1 et interleukine (IL) 3, 5 et 10 pour Th2.

Les cellules T orientées Th1 prédominent dans l’endomètre non gravide, alors que dans la decidua les cellules orientées Th2 sont majoritaires.

En revanche, aucune différence n’a été observée dans le sang.

En phase lutéale, on observe dans l’endomètre une augmentation progressive des cytokines dites Th2 (IL4, 5 et 10).

* Cellules NK :

Le nombre de cellules NK endométriales fluctue au cours du cycle menstruel.

Dès le début de la grossesse, les cellules NK représentent 70 % des cellules lymphocytaires de la decidua.

Elles sont peu nombreuses en phase proliférative du cycle, augmentent à partir de l’ovulation et atteignent un pic quelques jours avant les règles.

Elles sont ensuite touchées par le phénomène d’apoptose (ou mort cellulaire programmée).

Ces cellules, habituellement disséminées dans le stroma endométrial, s’agrègent autour des glandes endométriales et des artères spiralées durant la phase sécrétoire tardive et dans la decidua.

Dans la zone d’implantation, elles sont au contact du trophoblaste extravillositaire.

La présence de ces cellules NK est une particularité du début de la grossesse ; elles diminuent à partir de la 20e semaine pour être absentes à terme.

+ Morphologie et phénotype des cellules NK :

Les cellules NK utérines sont caractérisées par la présence de granules intracytoplasmiques liés à la membrane cellulaire d’où leur nom de LGL.

Ces granules contiennent les substances responsables de la cytotoxicité (perforine, granzymes et TIA-1 [T-cell-restricted intracellular antigen]).

Les granzymes étant fonctionnels, ces cellules sont potentiellement agressives.

La decidua est originale puisqu’elle contient de nombreuses cellules normalement circulantes et qui ne se concentrent que dans les tissus en situation pathologique.

L’analyse des marqueurs cellulaires en cytométrie de flux montre qu’il ne s’agit pas de cellules T typiques (CD3-), qu’elles font partie de la famille des cellules NK (CD56+), mais diffèrent des cellules NK circulantes (CD16-).

Les quelques cellules NK circulantes CD56bright, CD16- (moins de 10 % des cellules lymphocytaires circulantes), ne possèdent pas de granulations, contrairement à celles présentes dans la decidua qui en sont très riches.

Les NK déciduales partagent de nombreux traits phénotypiques avec les cellules NK présentes dans le foie foetal.

Plusieurs auteurs, soulignant le phénotype particulier des cellules NK déciduales, ont proposé lors d’une réunion internationale de les baptiser « uterine NK cell » (uNK).

+ Recrutement des cellules NK :

Le phénotype des cellules NK utérines lors du cycle menstruel et celui des cellules NK déciduales sont identiques et indiquent que le recrutement de ces cellules dépend plus de l’environnement utérin que de la présence d’un embryon.

Les variations au cours du cycle de la densité de la population des cellules NK suggèrent qu’une influence hormonale contrôle ces mouvements.

Comme les cellules NK n’expriment pas de récepteurs hormonaux, les hormones ne peuvent donc agir qu’indirectement, probablement par l’intermédiaire des cellules stromales qui expriment les récepteurs à la progestérone en fin de phase lutéale et pendant la grossesse.

Cette idée de coopération est renforcée par l’observation de l’adhérence mutuelle des cellules NK et des cellules stromales mises en culture.

Des zones de contact ressemblant aux gap-junctions ont été visualisées à l’interface entre les cellules stromales et les cellules NK.

Elle est également renforcée par la prolifération des cellules NK mises en présence de stroma irradié et de faibles doses d’IL2.

Les cellules NK CD56+ prolifèrent in vivo en phase lutéale et dans la decidua en début de grossesse (démontrée par le marqueur Ki- 67).

Le facteur stromal responsable de la prolifération est encore inconnu.

L’IL2 est capable de stimuler, in vitro, la prolifération des cellules NK qui expriment un récepteur spécifique. Le problème est que cette cytokine n’est pas retrouvée localement.

Un autre candidat en cours d’évaluation serait l’IL15 dont le récepteur spécifique partage une chaîne b et c avec le récepteur à l’IL2.

À la fois l’acide ribonucléique messager (ARNm) IL15 et l’IL15 sont trouvés dans les macrophages déciduaux. Les récepteurs à IL15 sont identifiés dans la decidua et, durant la phase lutéale, l’IL15 induit une prolifération des cellules NK déciduales, phénomène bloqué par un anticorps anti-IL15.

De plus, il est incapable d’activer les cellules NK à devenir cytotoxiques vis-à-vis du trophoblaste, contrairement à l’IL2 qui peut rendre les cellules NK cytotoxiques vis-à-vis du trophoblaste.

L’adhésion des cellules NK sur les cellules stromales pourrait se faire de plusieurs manières :

– par une liaison « matrice-intégrines » ; les cellules NK déciduales expriment un répertoire de β1 intégrines différent de celui des cellules NK circulantes ; les cellules NK du premier trimestre expriment les récepteurs à la fibronectine, α4β1, α5β1, et un récepteur à la laminine α1β1 ; les cellules NK déciduales adhèrent facilement à de la fibronectine in vitro ; cette adhérence est bloquée par un anticorps spécifique des chaînes α4, α5 et β1 ; la decidua contient de la fibronectine dont la concentration est contrôlée par la progestérone ;

– par l’intermédiaire de récepteur spécifique des antigènes HLA de classe I ; avec la décidualisation, l’expression stromale des antigènes HLA augmente et les cellules CD56+ se rassemblent dans la decidua dans les zones riches en molécules HLA ; in vitro, la progestérone augmente l’ARNm intracellulaire des antigènes HLA de classe I des cellules stromales en culture.

Non seulement le stroma de la decidua aurait une importance sur le recrutement, la survie et la prolifération des cellules NK, mais il modifie leur comportement biologique.

La coculture de cellules NK déciduales et de cellules stromales augmente la sécrétion de certaines cytokines comme granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) et le leukemia inhibitory factor (LIF).

La densité d’une population cellulaire résulte d’un équilibre entre la prolifération et la mort cellulaire.

Des signes morphologiques d’apoptose sont observés dans l’endomètre 2 ou 3 jours avant les règles.

Ces cellules NK en apoptose n’apparaissent pas dans l’endomètre lutéal tardif des femmes enceintes.

Elles ne se détruisent que si la grossesse n’évolue pas. La protéine Bcl-2 protège les cellules de l’apoptose.

Une étude en double marquage montre la richesse des cellules NK CD56bright déciduales en Bcl-2.

L’expression du gène Bcl-2 par les cellules endométriales est parallèle à celle des CD56.

La culture des cellules déciduales en présence de stroma et d’IL2 augmente fortement la concentration cellulaire de Bcl-2.

L’IL2 étant normalement absente, le rôle serait tenu par l’IL15, qui, même à faible concentration, induit la survie des cellules NK CD56bright en culture, tout en augmentant l’expression de Bcl-2.

+ Récepteurs des cellules NK :

Les principales fonctions des cellules NK in vivo, la cytotoxicité et la sécrétion de cytokines, sont régulées par les récepteurs pour les antigènes HLA de classe I.

Ces récepteurs ont été découverts après l’observation que les cellules NK étaient capables d’éliminer des tumeurs cellulaires n’exprimant pas les protéines HLA de classe I.

Les récepteurs des cellules NK, qui fixent les antigènes HLA, appartiennent à trois catégories : les hétérodimères CD94/NKG2, les récepteurs KIR (killer immunoglobulin like receptors) et ILT (ig-like transcripts).

– Récepteurs CD94/NKG2. Il s’agit de lectines qui lient les molécules HLA-E.

Une molécule CD94 invariable est associée à une petite molécule variable de la famille des NKG2 (NKG2A ou NKG2C). CD94/NKG2A fournit un signal inhibiteur, tandis que CD94/NKG2C est activateur.

La différence réside dans une longueur différente de la portion intracytoplasmique de la molécule NKG2 (longue pour la molécule NKG2A inhibitrice et plus courte pour NKG2C activatrice).

La partie plus longue de NKG2A inclut un inhibiteur des récepteurs à la tyrosine (immunoreceptor tyrosine-based inhibition [ITIM]).

NKG2C qui ne contient pas ITIM, possède une région chargée transmembranaire liant une molécule signal, DAP (death associated protein) -12, qui inclut un activateur des récepteurs à la tyrosine (immunoreceptor tyrosine-based activation [ITAM]).

HLA-E a plus d’affinités pour le récepteur CD94/NKG2A inhibiteur que pour le récepteur CD94/NKG2C activateur.

– Récepteurs spécifiques des antigènes HLA de classe I de la famille des immunoglobulines (KIR).

Les récepteurs KIR sont le produit d’une dizaine de gènes.

La partie extracellulaire comprend deux (KIR2D) ou trois (KIR3D) domaines dits « immunoglobulin-like ».

Les antigènes HLA-C sont reconnus par le récepteur KIR2C.

Comme les récepteurs CD94/NKG2, la longueur du domaine intracellulaire peut être longue ou courte, correspondant à des formes activatrices ou inhibitrices.

Les formes courtes, activatrices, sont associées à l’ITAM contenant DAP12 (KIR2DS).

Les formes longues, inhibitrices, contiennent ITIM (KIR2DL).

– Récepteurs ILT. La famille des récepteurs ILT comprend au moins huit membres, distingués par des domaines différents, certains sont activateurs, d’autres inhibiteurs.

Contrairement aux récepteurs KIR dont l’expression est réservée aux cellules NK, les récepteurs ILT sont trouvés sur d’autres types cellulaires, cellules B, cellules T.

Seuls deux membres de la famille NK (ILT2 et ILT4) lient les antigènes HLA de classe I, et plus particulièrement HLA-G.

+ Interaction des cellules NK avec les antigènes HLA trophoblastiques :

Les cellules NK étant capables de reconnaissance allogénique, elles ont été pressenties comme étant le détecteur de la présence du foetus semi-allogénique.

Les contacts sont étroits entre ces cellules NK et le trophoblaste extravillositaire, et des récepteurs capables de reconnaître les molécules HLA-G, HLA-C et HLA-E ont été identifiés sur les cellules NK.

Les cellules NK déciduales (CD56brightCD16-) expriment cinq fois plus de récepteurs CD94/NKG2A (inhibiteurs) que les cellules NK circulantes.

NKG2C est exprimé sur les cellules NK déciduales ; la coexpression des NKG2A et NKG2C n’a pas été étudiée.

Quatrevingt-quinze pour cent des cellules déciduales lient le tétramère soluble de HLA-E.

Les cellules NK déciduales expriment les récepteurs KIR2D spécifiques pour HLA-C.

Le répertoire des cellules NK déciduales et celui des cellules NK circulantes semblent identiques.

Seules des différences d’intensité d’expression entre les deux populations cellulaires ont été mises en évidence.

En utilisant des anticorps monoclonaux GL183 et EB6, spécifiques des récepteurs KIR2D, il a été montré que vers 8 à 10 semaines de grossesse 50 à 80 % des cellules NK déciduales expriment KIR2D, contre seulement 5 à 20% des cellules NK circulantes.

Les cellules NK déciduales seraient orientées vers la reconnaissance des molécules HLA-C.

La présence d’un récepteur pour HLA-G est contestée. Les premiers travaux affirmant que les récepteurs KIR spécifiques pour HLA-A ou HLA-B peuvent fixer HLA-G n’ont pas été confirmés.

Les données démontrant que CD94/NKG2 reconnaît HLA-G sont remises en question depuis la mise en évidence de la coexpression de HLA-E durant les expériences de cytotoxicité utilisées.

HLA-G pourrait avoir une influence, car la molécule HLA-E possède une grande affinité pour une protéine dérivée du gène HLA-G.

Les membres de la famille des récepteurs ILT2 fixent une grande variété de molécules HLA dont HLA-G.

La molécule HLA-G se lie à un petit nombre de cellules circulantes, mais pas aux cellules NK circulantes.

La liaison de HLA-G se fait par l’intermédiaire des récepteurs ILT, essentiellement par les ILT4, les récepteurs ILT2 ne participant que quand ils sont fortement exprimés.

ILT2 est exprimé par 20 à 25 % des cellules NK déciduales, ILT2 et ILT4 sont présents sur tous les macrophages déciduaux.

Ces résultats suggèrent que HLA-G intervienne plutôt dans le comportement des macrophages. Un des récepteurs KIR orphelin (KIR2DL4) (sans ligand reconnu) lie HLA-G.

Des lignées cellulaires transfectées par HLA-G ne sont plus détruites par des cellules NK exprimant KIR2DL4, alors qu’elles le sont si elles sont transfectées par d’autres molécules HLA.

La structure de KIR2DL4 est différente de celle des autres KIR, puisqu’elle possède un domaine intracytoplasmique de type ITIM (inhibiteur) mais aussi un résidu chargé capable de fixer un ITAM (activateur).

Ce récepteur aurait un comportement « schizophrénique », parfois activateur, parfois inhibiteur.

Ce récepteur serait une exclusivité des cellules déciduales ; il n’est exprimé sur aucune cellule circulante.

+ Cellules NK et perforine :

Quatre-vingt-quinze pour cent des NK contiennent de la perforine, médiateur de la cytotoxicité cellulaire.

La perforine est une protéine cytotoxique stockée dans les granules des cellules cytotoxiques (NK et cytotoxic T lymphocyte [CTL]) avec la granzyme-serine-estérase.

La perforine troue les membranes cellulaires des cellules cibles avant l’induction d’une apoptose.

L’interface foetoplacentaire aurait la plus importante concentration de perforine de l’organisme, que ce soit en situation physiologique ou pathologique, ce qui pose la question de leur rôle dans la grossesse.

La perforine pourrait protéger la mère d’une invasion trophoblastique.

La décidualisation s’accompagne du recrutement de cellules NK riches en perforine qui pourrait limiter l’invasion trophoblastique.

La reproduction normale des souris déficientes en perforine ne confirme pas cette hypothèse.

Dans la decidua, les cellules les plus riches en perforine sont les cellules NK CD3-, CD16-, CD56bright.

Bien que riches en perforine, les cellules déciduales NK56+ sont peu cytotoxiques vis-à-vis du trophoblaste, mais sont actives contre les cibles classiques des cellules NK.

Les macrophages déciduaux et les cellules stromales augmentent l’expression de la perforine et empêchent la dégranulation des cellules NK.

L’IL15 produite par les cellules trophoblastiques et les macrophages déciduaux activés pourrait participer à cette régulation.

La progestérone, aux concentrations rencontrées, dans le placenta module l’expression de la perforine dans les cellules déciduales.

* Cellules NKCD56+ et c/dTcR+ :

Dans la decidua, une proportion importante des cellules CD56+ exprime également le récepteur TcRcd.

Des cellules NK CD56+ c/dTcR possédant des récepteurs à la progestérone ont été identifiées dans la decidua.

* Macrophages :

La population des macrophages présents dans l’endomètre non gravide augmente en période prémenstruelle.

Souvent isolés, ils sont parfois inclus dans les agrégats lymphocytaires.

Les macrophages déciduaux humains sont en contact intime avec le trophoblaste extravillositaire invasif.

Les macrophages déciduaux, qui expriment les antigènes HLA de classe II, ont un rôle dans la préparation et la présentation des antigènes.

Ils sont capables de phagocytose et contiennent des enzymes de dégradation (phosphatase acide, estérase non spécifique, lysine).

Munis de ces possibilités, ils sont probablement les principaux agents de nettoyage de l’endomètre non gravide et participent activement à l’élimination des débris tissulaires et des cellules secondaires à l’envahissement trophoblastique.

Les macrophages déciduaux produisent des prostaglandines E2 (PGE2) et F2a (PGF2a) et sont également capables de sécréter et de réagir à de nombreuses cytokines comme l’IL1, le tumor necrosis factor (TNF) a, l’IL6 et le transforming growth factor (TGF) b.

Les cellules dendritiques, sentinelles du système immunitaire, acteurs majeurs dans l’activation des cellules T en réponse aux agents infectieux et aux antigènes de transplantation, sont nombreuses dans des endroits sensibles comme la peau et les muqueuses.

Des cellules dendritiques (CD45+, CD40+, HLA-DR++ et CD83+) sont identifiées en nombre important dans la decidua de début de grossesse.

Ces cellules dendritiques déciduales ont un pouvoir immunostimulant au moins égal à celui des cellules dendritiques périphériques.

Les macrophages villositaires, appelés « cellules de Hofbauer », induisent une prolifération des cellules trophoblastiques et la sécrétion des hormones placentaires hPL et hCG.

Le vascular endothelial growth factor (VEGF) et le macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) sécrétés par les macrophages seraient responsables de ces actions positives.

L’ARNm IL15 et sa protéine sont présentes dans les macrophages déciduaux.

L’IL15 stimule la prolifération des cellules NK déciduales et augmente leur pouvoir cytotoxique vis-à-vis des cellules cibles K562, sans augmenter celle vis-à-vis du trophoblaste qui reste résistant.

Les macrophages auraient le pouvoir d’augmenter l’expression de perforine dans les cellules NK voisines.

Mécanismes de protection et reconnaissance par la mère :

La moitié du génome foetal provient du père.

Le foetus synthétise des antigènes qui vont être considérés comme étrangers par le système immunitaire maternel.

Des cellules foetales et des molécules antigéniques potentiellement immunogènes sont détectées dans la circulation maternelle.

Ces cellules et ces molécules seraient libérées dans la circulation maternelle lors de la rupture de l’extrémité des villosités pendant la prolifération trophoblastique.

De nombreuses observations témoignent de la reconnaissance de la grossesse par le système immunitaire de la mère :

– des lymphocytes de souris primigestes prolifèrent en présence de cellules foetales tandis que des lymphocytes de souris nulligestes ne répondent pas ;

– des anticorps dirigés contre les antigènes paternels apparaissent chez les multipares ;

– des anticorps dirigés contre la molécule trophoblastique, R80K chez l’humain ou PA chez le rat, apparaissent ; la présence de ces anticorps n’induit pas de cytotoxicité antibody dependant cell cytotoxicity (ADCC) vis-à-vis du trophoblaste ;

– la présence de lymphocytes positifs pour les récepteurs à la progestérone indique un état d’activation de ces cellules.

A - RÔLE DES MOLÉCULES HLA-G, HLA-E ET HLA-C :

1- Rôle de l’HLA-G villositaire :

* Premier rôle :

Ce serait un rôle de protection.

Les cellules NK contrôlent probablement la migration et l’envahissement du trophoblaste.

Pour régler leur fonction, elles expriment en surface des récepteurs qui, lorsqu’ils ont fixé leur ligand, impulsent un signal d’activation ou d’inhibition.

Les ligands de ces récepteurs sont les antigènes HLA de classe I.

En l’absence d’antigènes HLA, les cellules cibles des cellules NK sont détruites.

La transfection des cellules cibles expérimentales des cellules NK, les cellules 7211 221, avec le gène de HLA-G ou de HLA-Cw6 leur permet d’exprimer des molécules HLA-G et HLA-Cw6 et les rend résistantes vis-à-vis des cellules NK.

Une des fonctions des antigènes HLA exprimés sur le trophoblaste serait de bloquer la cytotoxicité des cellules NK présentes.

L’inhibition des NK CD94/NKG2A est directement liée à la coexpression sur le trophoblaste de HLA-G, HLA-C et HLA-E.

D’après nos connaissances actuelles, un trophoblaste exprimant HLA-G, HLA-E et deux spécificités HLA-C (Cw3 et Cw4) aurait la protection maximale vis-à-vis des cellules déciduales.

Le rôle protecteur est remis en question par une expérience de cytotoxicité où la cible est le trophoblaste.

L’adjonction d’anticorps anti-HLA-G, anti-CD94/NKG2, anti-ILT2 et anti-KIR n’entraîne pas de cytotoxicité. Un autre mécanisme pourrait protéger le trophoblaste.

L’expression de HLA-G par les cellules trophoblastiques pourrait les protéger des effets délétères de l’IL-2.

Dans la prééclampsie, au défaut d’invasion trophoblastique s’associe un défaut d’expression des antigènes HLA-G et une présence anormale de IL2 dans la decidua.

* Second rôle :

Ce serait une orientation vers la réponse de nature Th2.

* Troisième rôle :

Ce serait une défense antivirale.

La conformation spatiale de la molécule d’HLA-G est compatible avec une fonction de présentation de l’antigène aux cellules immunitaires.

HLA-G fixe les peptides produits de la dégradation des antigènes par les cellules présentatrices de l’antigène.

Il peut se lier à CD8.

L’immunisation d’une souris triplement transgénique (HLA-G ; b-2-microglobuline ; CD8) avec un peptide fixant spécifiquement la molécule HLA-G entraîne l’apparition de cellules T cytotoxiques.

Les virus qui infectent le placenta sont relativement peu nombreux.

La pauvreté du répertoire proposé par les molécules HLA-G peut être suffisante pour présenter les peptides viraux.

Certains virus pourraient contourner ces mécanismes en inhibant l’expression de HLA-G par les cellules trophoblastiques.

La protéine ICP 47 produite par l’herpès virus inhibe la migration des molécules d’HLA-G en surface en agissant sur les transporteurs (transporter associated protein [TAP]).

À l’inverse, les protéines du cytomégalovirus (US11 et US2), qui habituellement dégradent les molécules HLA exprimées en surface, ne sont pas capables de dégrader les molécules d’HLA-G.

2- Rôle de l’HLA-G soluble :

Le cytotrophoblaste extravillositaire, en particulier le trophoblaste endovasculaire, sécrète la forme soluble de HLA-G.

Le passage systémique de HLA-G participerait à l’état temporaire de tolérance vis-à-vis d’antigènes paternels.

In vitro, des lymphocytes déciduaux mis en culture avec des cellules trophoblastiques ne prolifèrent pas.

L’HLA-G soluble additionné à des réactions lymphocytaires mixtes bloque la prolifération. L’HLA-G soluble pourrait se fixer sur les cellules T cytotoxiques C8+.

La liaison de HLA-G, soit sur la molécule CD8, soit sur le récepteur TcR, entraîne la synthèse et la libération du ligand du récepteur Fas qui, à son tour, fixe le récepteur, ce qui induit un signal d’apoptose, mécanisme qui a été décrit pour certains antigènes HLA solubles de classe Ia.

La forme soluble pourrait aussi influer négativement sur la cytotoxicité des cellules NK.

B - RÔLE DES CELLULES Tγδ :

Dans le modèle murin, le nombre des cellules T déciduales exprimant le récepteur cd, plus élevé dans les grossesses allogéniques que les grossesses syngéniques, retient l’attention.

Quels sont les antigènes qui activent ces lymphocytes ?

La reconnaissance des antigènes se fait par l’intermédiaire des TcR, en l’occurrence les récepteurs Tγδ.

La reconnaissance par ces cellules Tγδ est particulière :

– elle ne nécessite pas les antigènes de transplantation, puisque du trophoblaste de souris déficiente en b2-microglobuline est stimulant ;

– la molécule reconnue est commune aux mammifères, le trophoblaste humain activant les cellules murines ; il pourrait s’agir d’hydrates de carbone ; des différences de glycosylation du trophoblaste ont été observées selon l’évolution favorable ou non de la grossesse ; le trophoblaste des grossesses évolutives fixe fortement la concanavaline A (une lectine fixant les glycoprotéines), contrairement au trophoblaste des grossesses avortant.

La majorité des cellules Tγδ déciduales utilisent le récepteur Vδ1 et peu le récepteur Vδδ2.

La majorité des cellules Tγδ périphériques sont Vγ9δ2.

Les cellules Tγδ déciduales exprimeraient un récepteur γδ (γ1δ1) différent du récepteur exprimé sur les cellules T périphériques γ9δ2.

Le rapport Vγ1δ1 sur Vγ9δ2 dans le sang est plus élevé lors des grossesses normales que lors des grossesses évoluant vers l’avortement.

Les antigènes reconnus par les récepteurs γ9δ2 et γ1δ1 ne seraient pas les mêmes.

Les cellules Tγ9δ2 sont moins cytotoxiques que les cellules Tγ1.

L’étude des fonctions attribuées à ces lymphocytes Tγδ est difficile et a fourni des résultats contradictoires.

Certaines populations de cellules (c1d1) libéreraient des cytokines protectrices comme IL12 et TGFb2, d’autres, comme γ9δ2, des cytokines néfastes comme TNFa, IL1 et IL2.

Christmas a montré que les cellules c9d2 produisent plus de TNFa (aux propriétés abortives connues) que les cellules Tag1d1.

L’activation par l’intermédiaire du récepteur c1d1 augmenterait l’expression des récepteurs à la progestérone et la production d’IL10, et diminuerait l’activité des cellules NK.

La préincubation de lymphocytes de femmes enceintes avec des anticorps c1d1 réduit l’activité NK, à l’inverse de l’incubation avec un anticorps anti-γ9δ2 qui l’augmente. Dans le sang périphérique des femmes ayant une grossesse évolutive, plus de 50 % des cellules contenant de l’IL10 expriment le récepteur Tγδ.

Certaines cellules CD56+ déciduales expriment le récepteur Tγδ. Après reconnaissance antigénique, ces cellules exprimeraient un récepteur à la progestérone.

La liaison de la progestérone sur ces récepteurs induit la sécrétion d’une substance immunosuppressive baptisée progesterone induced blocking factor (PIBF).

Le PIBF a une activité inhibitrice sur les cellules NK in vitro et aurait une activité antiavortement in vivo.

La majorité des cellules CD56+ déciduales contiennent du PIBF.

Certains auteurs, qui n’ont pas mis en évidence de récepteur à la progestérone sur les cellules NK déciduales, mais sur les cellules stromales, n’excluent pas que le PIBF soit excrété par le stroma et ensuite internalisé par les cellules NK.

Le PIBF a localement plusieurs effets :

– il réduit l’activité cytotoxique des cellules NK en bloquant la libération de perforine ;

– il inhiberait la production de PG par les cellules NK en bloquant la synthèse de l’acide arachidonique ; la diminution de production d’IL12 induite par le PIBF serait due à une chute des PG ; le traitement de souris gravide par un anticorps anti-PIBF entraîne une nette augmentation de la synthèse d’IL12 que corrige l’indométacine ; ces données coïncident avec les observations cliniques qui montrent l’efficacité de l’aspirine dans le traitement de certaines formes d’avortements à répétition, accompagnée d’une hyperactivité NK.

Le TGFb2 est une substance immunosuppressive sécrétée par des cellules déciduales dont l’arrivée semble être conditionnée par la présence de cytotrophoblaste.

Dans les modèles animaux d’avortements, en particulier dans le modèle murin CBA X DBA/2, la decidua ne possède pas suffisamment de ces cellules fabriquant du TGFb2.

La correction des troubles de la reproduction par immunisation avec des lymphocytes paternels s’accompagne d’une régularisation de l’immunosuppression déciduale induite par ces cellules productrices de TGFb2.

Les cellules responsables de la sécrétion de cette cytokine portent le récepteur Tγδ et ne produiraient du TGFb2 qu’après reconnaissance du trophoblaste.

Une population de femmes souffrant d’avortements à répétition a pu être identifiée, dont la decidua contient moins de cellules sécrétant le TGFb2, déficit associé à une diminution des cellules exprimant le récepteur TγR Vγ1.

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