On appelle anxiolytiques, ou de façon plus usitée
tranquillisants, une classe de médicaments psychotropes ayant pour
propriété de réduire l’anxiété et la tension émotionnelle.
Les anxiolytiques appartiennent, dans la
classification française de Delay et Deniker, au groupe
des psycholeptiques ou sédatifs
– dépresseurs de la
vigilance et (ou) de l’humeur
– au même titre que les
hypnotiques et les neuroleptiques.
Les premières substances utilisées en tant qu’anxiolytiques
furent tout d’abord des préparations végétales à
base d’opiacés, valériane ou atropine, et des boissons
fermentées alcoolisées.
Le développement de la chimie de synthèse a conduit à
l’émergence de produits tels que le bromure et les barbituriques,
supplantés dans les années 1950 par les carbamates,
puis dans les années 1960 et jusqu’à nos jours par
les benzodiazépines.
Benzodiazépines
:
A - Propriétés communes
:
Toutes les benzodiazépines possèdent à des degrés
divers des propriétés pharmacologiques identiques :
anxiolytiques, sédatives ou hypnotiques, anticonvulsivantes,
myorelaxantes.
B - Mécanisme d’action
:
Les benzodiazépines agissent sur la médiation GABAergique.
Le GABA (acide gamma-aminobutyrique) est
un neurotransmetteur inhibiteur présent dans 30 % des
synapses du système nerveux central.
Les benzodiazépines
se fixent sur des récepteurs spécifiques couplés
avec les récepteurs GABA (leur action serait double :
d’une part, permettre et faciliter l’activité du GABA sur
son propre récepteur ; d’autre part, modifier la perméabilité
membranaire par l’intermédiaire d’un ionophore
au chlore lié au complexe récepteur GABA/benzodiazépines).
L’action des benzodiazépines sur le complexe GABAergique
serait directement responsable de leurs propriétés
myorelaxante et anticonvulsivante.
L’inhibition exercée par les benzodiazépines par l’intermédiaire
du GABA sur les systèmes monoaminergiques
(noradrénaline, dopamine, sérotonine) serait à l’origine
de leurs propriétés sédative et anxiolytique.
Certaines
benzodiazépines (alprazolam) ont une action sérotoninergique
manifeste.
C - Pharmacocinétique
:
Administrées par voie orale, les benzodiazépines sont
résorbées rapidement et en presque totalité.
La vitesse
de résorption varie cependant d’un produit à l’autre,
plus lente pour l’oxazépam ou le lorazépam, plus
rapide pour le diazépam ou le clorazépate (d’où leur
préférence dans les situations d’urgence).
La voie
intramusculaire ne garantit pas une résorption régulière
(en raison de la fixation du produit aux protéines
musculaires) et les concentrations plasmatiques obtenues
sont inférieures à celles de la voie orale.
L’administration intraveineuse (lente ou perfusion) permet
une action en quelques minutes.
Elle peut être
utilisée en urgence mais doit toujours être réalisée sous
stricte surveillance médicale (risque de dépression
respiratoire).
Les benzodiazépines sont transformées au niveau hépatique
par deux mécanismes principaux : l’oxydation et
la conjugaison.
Les dérivés non conjugués sont plus ou
moins actifs pharmacologiquement (certains peuvent
avoir une durée d’action supérieure à celle de la molécule
mère).
D’autres produits (oxazépam, lorazépam), directement
conjugués et ne donnant pas de métabolites actifs, sont préférés chez le sujet âgé ou en cas d’insuffisance
hépatique.
Les benzodiazépines ne sont que
faiblement inductrices enzymatiques.
L’élimination est urinaire.
Il est habituel de classer les
benzodiazépines en fonction de leur demi-vie d’élimination.
En pratique clinique, il convient de tenir compte
aussi de la durée d’action des métabolites actifs.
Anxiolytiques
non benzodiazépiniques :
A -
Carbamates
:
Représentés par le méprobamate (Equanil), les carbamates
possèdent des propriétés anxiolytiques, myorelaxantes
et hypnotiques à fortes doses.
Comme les benzodiazépines, leur mécanisme d’action se situerait au
niveau du complexe GABA-ergique (d’où leur communauté
d’activité).
Comme les benzodiazépines, ils peuvent
être à l’origine de phénomènes de dépendance
(tolérance, syndrome de sevrage).
Leur catabolisme est
hépatique (ils sont inducteurs enzymatiques), leur élimination
principalement urinaire, leur demi-vie de l’ordre
de 6 à 16 h.
B - Hydroxyzine
:
Dérivée de la pipérazine, l’hydroxyzine (Atarax) a une
action anxiolytique et sédative.
C’est un antagoniste des
récepteurs histaminergiques H1, possédant aussi des
propriétés anticholinergiques (d’où le risque d’effets
secondaires atropiniques à fortes doses). Son catabolisme
est hépatique, son élimination urinaire, sa demi-vie
de 6 à 8 h.
C - Azapirones
:
La buspirone (Buspar) est un anxiolytique d’efficacité
comparable à celle des benzodiazépines, dénué d’effets
sédatifs, myorelaxants et anticonvulsivants, n’induisant
pas de phénomènes de dépendance ni d’altérations des
fonctions cognitives.
Elle agit sur la médiation sérotoninergique
(c’est un antagoniste des récepteurs 5HT1A).
Son délai d’action est long (1 à 3 semaines).
Son catabolisme
est hépatique (elle ne semble pas être inductrice
enzymatique), son élimination principalement urinaire,
sa demi-vie de 2 à 3 h.
D - Benzoxazines
:
L’étifoxine (Stresam) est un anxiolytique dont le mécanisme
d’action diffère de celui des benzodiazépines
(elle se fixe sur le canal chlore du complexe GABAergique).
Elle n’entraîne pas de phénomènes de dépendance.
Son catabolisme est à l’origine de métabolites
actifs dont la demi-vie d’élimination est de 20 h.
Autres classes thérapeutiques
à composante anxiolytique
:
Certaines substances appartenant à d’autres classes
thérapeutiques sont aussi utilisées pour leurs effets
anxiolytiques et sédatifs.
– ont,
plus que d’autres, une activité anxiolytique et sédative.
De façon plus spécifique, en raison de leur action sur les systèmes monoaminergiques (noradrénergique et surtout
sérotoninergique), certains antidépresseurs constituent
le traitement de choix dans certains troubles
anxieux : la clomipramine (Anafranil) et la paroxétine
(Deroxat) dans le trouble panique et le trouble obsessionnel
compulsif ; la fluoxétine (Prozac) dans le
trouble obsessionnel compulsif.
B - Bêtabloquants
:
Par son action sur les manifestations neurovégétatives,
le propranolol (Avlocardyl) s’avère efficace dans
l’anxiété de performance (trac).
Bien que souvent utilisé,
il n’a pas l’autorisation de mise sur le marché pour cette
indication.
C - Neuroleptiques sédatifs
:
Certains neuroleptiques de type phénothiazine (lévomépromazine,
Nozinan ; cyamémazine, Tercian) possèdent
plus que d’autres une activité sédative.
En raison de
leurs effets secondaires, ils doivent être réservés à leurs
indications spécifiques (troubles psychotiques).
D - Phytothérapie
:
L’Euphytose est un anxiolytique mineur d’utilisation
courante.
Contre-indications et effets
secondaires des anxiolytiques
:
Les anxiolytiques ont une acceptabilité particulièrement
satisfaisante, ce qui explique en partie leur utilisation
très répandue.
Leur marge de sécurité ne doit toutefois
pas faire oublier les risques, toujours possibles.
A - Contre-indications
:
Les contre-indications à l’administration des anxiolytiques
sont :
– la myasthénie (contre-indication absolue des substances
myorelaxantes) ;
– l’insuffisance hépatique sévère, l’insuffisance respiratoire
sévère et le syndrome d’apnée du sommeil (en
cas de troubles fonctionnels respiratoires, préférer la buspirone) ;
– la grossesse (en raison du risque présumé de tératogénicité
au 1er trimestre et du risque de détresse respiratoire
du nouveau-né en cas d’administration de fortes doses
au 3e trimestre) et l’allaitement (risques chez le nourrisson
de dépression respiratoire, de somnolence ou effets
paradoxaux) ;
– l’hypersensibilité aux différents produits ;
– la porphyrie (pour les carbamates).
En raison du risque de dépendance, les benzodiazépines
et les carbamates doivent être prescrits de façon mesurée
chez les patients ayant des conduites addictives.
B - Effets secondaires
:
1- Somnolence
:
Le plus souvent transitoire, elle est corrélée à la puissance
thérapeutique du produit, à sa demi-vie d’élimination et
à la posologie administrée.
Elle peut s’accompagner
d’hypotonie musculaire, de sensations vertigineuses, de
troubles de la coordination, d’asthénie.
Chez le sujet
âgé, ces effets indésirables peuvent eux-mêmes être à
l’origine d’autres complications (alitement, chute, fracture
du col du fémur).
Lors d’une utilisation régulière, la
diminution des performances psychomotrices peut favoriser
la survenue d’accidents (domicile, travail, route,
sports).
Ces effets secondaires sont plus rares avec la buspirone.
2- Amnésie et troubles cognitifs
:
Les benzodiazépines peuvent être à l’origine de véritables
« éclipses mnésiques ».
Ces épisodes d’amnésie
débutent immédiatement après l’administration du produit.
L’amnésie, de type antérograde (oubli au fur et à
mesure), est massive mais dure peu, ne laissant aucune
séquelle.
En règle générale, ces troubles mnésiques surviennent
essentiellement lors d’une première prise ou
d’une prise occasionnelle, et s’atténuent voire disparaissent
avec la répétition des prises.
Chez le sujet âgé, les
troubles cognitifs et mnésiques peuvent cependant persister
malgré la répétition des prises et être à l’origine de
sérieuses complications : confusion mentale, aggravation
d’une détérioration intellectuelle préexistante.
Ces
troubles sont dose-dépendants.
3- Effets paradoxaux
:
Des réactions paradoxales à l’administration de benzodiazépines
ont été décrites : agressivité, agitation, hostilité,
voire même hallucinations.
Ces réactions sont rares
(< 1 % des patients traités) et surviennent plus volontiers
chez l’enfant.
4- Phénomènes de rebond
:
L’arrêt d’un traitement anxiolytique (rebond d’anxiété)
ou hypnotique (rebond d’insomnie avec cauchemars)
peut entraîner la résurgence de la symptomatologie
initiale.
5- Autres
:
Réactions allergiques, phénomènes de photosensibilisation,
céphalées (notamment avec la buspirone), signes
oculaires (notamment avec l’hydroxyzine), troubles
sexuels.
C - Interactions médicamenteuses
:
L’action centrale des anxiolytiques est potentialisée par
tous les produits psychodépresseurs, et inversement
(neuroleptiques, hypnotiques, antidépresseurs, antiépileptiques,
antihypertenseurs d’action centrale, morphiniques,
alcool).
Dans ce cas, il convient d’être particulièrement
prudent en raison du risque de somnolence.
En raison de son pouvoir inducteur enzymatique, le
méprobamate augmente le catabolisme hépatique des
contraceptifs et des anticoagulants oraux.
Il convient d’éviter d’associer l’hydroxyzine à d’autres
substances anticholinergiques.
De même, il convient d’être prudent en cas d’association buspirone-antidépresseurs inhibiteurs spécifiques
de la recapture de la sérotonine en raison de la survenue
possible d’un syndrome sérotoninergique.
Intoxications aiguës
1- Par les benzodiazépines
:
Les benzodiazépines sont fréquemment utilisées lors
des tentatives de suicide. L’intoxication se traduit par un
coma calme, hypotonique, des troubles respiratoires,
une hypothermie.
Son pronostic est en général bon, en
l’absence de prise concomitante d’alcool (risque respiratoire)
ou d’autres substances psychotropes (antidépresseurs
tricycliques notamment).
Son traitement est
symptomatique. L’administration de flumazénil
(Anexate), antagoniste des récepteurs aux benzodiazépines,
n’a d’intérêt que pour préciser le diagnostic.
2- Par les carbamates
:
L’intoxication aiguë par le méprobamate peut être grave
en raison des troubles cardiovasculaires et du risque de
collapsus.
Le coma est calme, hypotonique, hypothermique
avec mydriase. Son traitement est symptomatique,
avec lavages gastriques répétés et remplissage
vasculaire. Une épuration extrarénale peut être proposée
en cas d’intoxication massive.
3- Par l’hydroxyzine
:
À fortes doses, l’hydroxyzine détermine des troubles de
la repolarisation et peut entraîner un coma convulsif
avec signes d’imprégnation atropinique, dépression respiratoire
et collapsus.
Son traitement est symptomatique,
avec administration de diazépam pour prévenir les
crises convulsives.
Dépendance et sevrage
:
Les benzodiazépines et le méprobamate sont susceptibles
d’entraîner une pharmacodépendance.
Celle-ci
peut survenir dans le cadre d’un usage détourné, y compris
sous forme d’automédication, mais aussi lors d’une
utilisation thérapeutique.
A - Définitions
:
Toute consommation même prolongée d’anxiolytiques
n’est pas synonyme de dépendance.
Trois notions interviennent
dans la définition de celle-ci :
– la dépendance comportementale, qui indique que le
sujet a perdu le contrôle de sa consommation, laquelle
est poursuivie malgré la survenue de conséquences
dommageables ;
– la dépendance physique, qui correspond à une exigence
de l’organisme qui ne peut conserver son nouvel équilibre
qu’avec l’apport régulier du produit, des troubles
physiques et psychiques marqués apparaissant en cas
d’arrêt de la consommation (syndrome de sevrage) ;
– la tolérance, qui correspond à un état d’adaptation
pharmacologique nécessitant l’augmentation des doses
pour obtenir l’effet psychotrope initial.
La prévalence de la dépendance aux benzodiazépines en
population générale est estimée aux alentours de 1 à 2 %.
B - Facteurs de risque
:
Plusieurs facteurs ont été identifiés comme prédictifs de
la survenue d’une dépendance aux anxiolytiques :
– molécules à demi-vie courte ;
– molécules ayant une forte puissance thérapeutique ;
– posologie moyenne élevée (> 15 mg/j de diazépam) ;
– durée d’utilisation prolongée (chez les patients traités,
le risque est estimé à environ 10 % pour une prescription
comprise entre 3 mois et 1 an, et à 25-50 % pour une
prescription supérieure à 1 an) ;
– personnalité dépendante ;
– antécédents de conduites addictives (alcool, drogues,
tabac, boulimie…).
Il convient donc de tenir compte de ces données lors
d’une prescription de benzodiazépines ou de méprobamate,
en sachant que la survenue d’une dépendance
résulte toujours de l’interaction de plusieurs facteurs de
risque.
C - Syndrome de sevrage
:
Le syndrome de sevrage authentifie cliniquement la
dépendance.
Il survient lors de l’arrêt (ou de la réduction)
brutal de la prise du produit après une utilisation
régulière.
Sa prévention repose sur une diminution
progressive des doses, s’étalant en moyenne sur
3 semaines.
1- Benzodiazépines
:
Son délai d’apparition est variable, de 1 à 8 jours, en
fonction de la demi-vie du produit.
Ses manifestations
associent diversement : signes neurovégétatifs (transpiration,
tachycardie), hypotension orthostatique, nausées
ou vomissements, malaise ou faiblesse musculaire,
insomnie, anxiété ou irritabilité, agitation psychomotrice,
tremblements, hallucinations ou illusions transitoires
(visuelles, tactiles ou auditives), crises convulsives.
Un
signe caractéristique serait la sensation de goût métallique dans la bouche.
La survenue d’un delirium, avec
altération de la vigilance, troubles de la mémoire et
désorientation temporo-spatiale, est possible.
Ces manifestations
régressent spontanément en 1 à 6 semaines.
Les formes mineures ne justifient pas le recours à la
pharmacopée.
Le traitement des formes moyennes ou
sévères repose sur la réintroduction d’une benzodiazépine
à demi-vie longue (diazépam), avec réduction progressive
des doses sur 2 à 4 semaines.
La carbamazépine et, à un
moindre degré, le propranolol (actif sur les manifestations
d’hyperactivité neurovégétative) seraient également
efficaces.
2- Méprobamate
:
Ses manifestations, comparables à celles observées avec
les benzodiazépines, surviennent environ 1 semaine
après l’arrêt de la prise du produit. Un delirium est également
possible.
Son traitement est identique : abstention
de prise en charge médicamenteuse (soutien psychologique)
dans les formes mineures, administration
de benzodiazépines (diazépam) dans les formes
moyennes ou sévères.
Indications des anxiolytiques
:
Les anxiolytiques ne constituent souvent qu’un traitement
symptomatique.
En aucun cas, leur prescription ne
dispense de la mise en place d’autres stratégies thérapeutiques
plus spécifiques, qu’elles soient chimio- ou
psychothérapiques.
Les benzodiazépines, en raison de
leurs effets sur la mémoire et les fonctions cognitives,
pourraient même limiter l’efficacité des prises en charge
psychothérapiques (en particulier de type cognitivocomportemental).
A - Troubles anxieux
:
Une anxiété passagère ou situationnelle ne justifie pas
en elle-même la prescription d’anxiolytiques.
Par
ailleurs, ces derniers ne constituent pas la seule modalité
de prise en charge pharmacologique des manifestations
anxieuses : les antidépresseurs ont largement démontré
leur efficacité dans certaines indications.
1- Manifestations anxieuses paroxystiques,
attaques de panique :
La prise en charge d’une crise aiguë d’angoisse repose
sur des règles simples : isolement du patient, réconfort,
relaxation, contrôle respiratoire, auxquelles il est possible
d’adjoindre l’administration per os d’une benzodiazépine
(de préférence à demi-vie courte ou intermédiaire
et à délai d’action rapide).
2- Trouble panique
:
Son traitement pharmacologique fait essentiellement
appel aux antidépresseurs.
Seul l’alprazolam, à fortes
doses, se révèle efficace dans la prévention des attaques
de panique.
Il n’a cependant pas l’autorisation de mise
sur le marché dans cette indication.
3- Anxiété généralisée, troubles de l’adaptation
avec anxiété :
Ces troubles constituent l’indication par excellence des
anxiolytiques, administrés en cures de courte durée,
éventuellement répétées.
4- Troubles phobiques
:
C’est l’indication des antidépresseurs, en particulier sérotoninergiques.
La prescription d’anxiolytiques ne se
justifie qu’exceptionnellement, en cas de survenue d’attaques
de panique ou devant l’existence d’une anxiété
permanente particulièrement invalidante.
5- Trouble obsessionnel compulsif
:
Les antidépresseurs sérotoninergiques constituent son
traitement de référence.
Dans de rares cas, une anxiété
permanente et particulièrement sévère peut néanmoins
justifier la prescription d’anxiolytiques.
6- Troubles liés à des facteurs de stress
:
Les anxiolytiques peuvent être utiles dans les troubles
immédiatement réactionnels à des facteurs de stress.
Ils
s’avèrent par contre inefficaces dans le traitement de
l’état de stress post-traumatique constitué.
B - Troubles dépressifs
(dépression majeure, troubles
de l’adaptation avec humeur dépressive) :
La coprescription d’un anxiolytique avec le traitement
antidépresseur ne doit pas être systématique.
Elle ne se
justifie qu’en tout début de traitement (le délai d’action
des antidépresseurs est d’environ 15 jours), dans les cas
où existe une anxiété ou une insomnie particulièrement
invalidante.
Par ailleurs, certaines données suggèrent
que les benzodiazépines pourraient faciliter le passage à
l’acte chez les patients à haut risque suicidaire.
C - Troubles psychotiques
:
La prescription d’anxiolytiques a peu d’intérêt et ne se
justifie qu’en association avec les neuroleptiques.
D - Troubles liés à l’utilisation de substances
:
1- Sevrage alcoolique
:
Les benzodiazépines s’avèrent être cliniquement les
substances les plus efficaces, tant pour la sédation des
troubles neuropsychiques, qui est rapidement obtenue,
que dans la prévention des crises convulsives.
Les produits
les plus utilisés sont le diazépam, le clorazépate et
l’oxazépam en cas d’insuffisance hépatique.
Le méprobamate,
souvent utilisé, s’avère moins efficace et nécessite
le recours à de fortes doses (phénomène d’induction
enzymatique croisée avec l’alcool).
2- Sevrage aux opiacés
:
Les benzodiazépines anxiolytiques (diazépam, clorazépate),
pouvant être associées aux hypnotiques, aux
antalgiques et aux antispasmodiques, représentent le
traitement symptomatique classique du sevrage aux
opiacés.
3- Sevrage aux barbituriques
:
La substitution par des benzodiazépines à demi-vie
longue (diazépam) est souvent recommandée.
E - Troubles du sommeil
:
L’insomnie est un symptôme qui a de nombreuses causes
spécifiques identifiables.
Dans les insomnies primaires
(psychophysiologiques), la prescription d’anxiolytiques
ne se justifie qu’en cas d’anxiété manifeste, en cures de
durée brève, ou en traitement discontinu si la prescription
doit se prolonger.
On choisit de préférence une
molécule à délai d’action rapide et à demi-vie courte ou
intermédiaire, afin d’éviter les risques de sédation pour
le lendemain.
F - Autres indications
:
L’utilisation des anxiolytiques dans d’autres indications
non psychiatriques se justifie du fait de leurs propriétés
anxiolytiques, mais aussi sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes,
voire même amnésiantes :
– dystonies musculaires (contractures ou spasticité,
après traumatisme ou lors d’atteintes neurologiques ou
rhumatologiques) ;
– douleurs aiguës ou chroniques (névralgies, algies
rebelles des cancéreux ou des amputés) ;
– syndromes extrapyramidaux secondaires aux neuroleptiques
(y compris les dyskinésies et les akathisies).
Règles d’utilisation
:
L’arrêté du 7 octobre 1991 fixe la durée légale de prescription
des anxiolytiques à 12 semaines.
Les références médicales opposables (arrêté du 18 mars
1997) recommandent certaines règles de base à l’utilisation
des anxiolytiques qu’il convient de respecter.
La prescription des anxiolytiques doit reposer sur une
analyse soigneuse de la situation clinique, en cherchant
à séparer ce qui relève des difficultés transitoires et des
réactions à une pathologie somatique de la pathologie psychiatrique confirmée.
Elle doit être régulièrement
réévaluée et tenir compte des indications de l’AMM, de
la fiche de transparence et de l’arrêté du 7 octobre
1991.
Un traitement datant de plusieurs semaines ne
doit pas être arrêté brutalement. Dans le cadre de cette
prescription :
1- Il n’y a pas lieu, dans le traitement de l’anxiété, d’associer
deux anxiolytiques (benzodiazépine ou autre).
2- Il n’y a pas lieu de prescrire des anxiolytiques sans
tenir compte des durées de prescription maximales
réglementaires (incluant la période de sevrage) et sans
réévaluation régulière.
Les durées de prescription doivent
être courtes et ne pas excéder 4 à 12 semaines.
3- Il n’y a pas lieu de prescrire un anxiolytique sans
débuter par la posologie la plus faible, sans rechercher
la posologie minimale efficace pour chaque patient, ni
de dépasser les posologies maximales recommandées.
4- Il n’y a pas lieu de reconduire systématiquement et
sans réévaluation une prescription d’anxiolytique.
Le choix du traitement se fait en fonction de l’indication,
de l’effet thérapeutique recherché, des paramètres
pharmacocinétiques de la molécule et de l’état physiologique
du patient.
Il convient d’informer le patient des effets secondaires
possibles, en particulier du risque de somnolence, de
leur potentialisation en cas d’association avec l’alcool
ou d’autres substances psychotropes, de leurs conséquences
sur la conduite automobile et le travail sur
machine.
L’arrêté du 7 mai 1997 inclut l’abus, la pharmacodépendance
et la consommation régulière de substances
psychotropes dans la liste des incapacités physiques
incompatibles avec l’obtention ou le maintien du
permis de conduire.
De même, il convient d’informer le patient des risques
de dépendance et de la nécessité d’arrêter progressivement
le traitement (quelle que soit la durée de prescription)
afin d’éviter les phénomènes de rebond ou un syndrome
de sevrage.
En cas d’inefficacité, il est nécessaire, avant d’augmenter
la posologie ou de changer de classe d’anxiolytiques,
de réévaluer le diagnostic.