Introduction :

Le moment est venu de revisiter le cadre des anémies hémolytiques d’origine membranaire.

Nous envisagerons les principales d’entre elles : la sphérocytose héréditaire, l’elliptocytose héréditaire, et sa forme aggravée, la poïkilocytose, enfin les désordres de la perméabilité membranaire aux cations, ces derniers étant, le plus souvent, assortis d’une stomatocytose.

Les données de la génétique moléculaire et de la biologie cellulaire ont enrichi la connaissance de ces affections.

Plusieurs centaines de mutations ont été décrites en une décennie, qui ont contribué à repenser la physiopathologie des affections citées.

Elles ont aussi permis de cerner le fonctionnement des gènes et des transcrits correspondants, et de délimiter sur les protéines les domaines fonctionnellement importants.

Mais les progrès sont aussi venus de l’observation clinique, qui dégagea des syndromes jusque-là méconnus, et des techniques biologiques de routine, devenues plus fines et discriminantes.

Enfin, les indications thérapeutiques ont progressé, de l’utilisation de l’érythropoïétine recombinante dans la période postnatale de la sphérocytose héréditaire, à la reconnaissance du risque thromboembolique dans les désordres de la perméabilité membranaire aux cations.

Présentation clinique :

Les symptômes d’une anémie hémolytique d’origine membranaire ne sont guère spécifiques.

Ils associent ictère, anémie, splénomégalie, lithiase biliaire, surcharge martiale, toutes manifestations présentant une gravité, un âge d’apparition et/ou des modalités évolutives variables.

Des symptômes exceptionnels se font jour dans certaines circonstances : acidose tubulaire distale, oedème généralisé périnatal, notamment.

On saura ne pas se laisser dérouter.

Données biologiques de routine :

Jeter un regard sur un frottis est un geste qui se perd en présence d’automates.

Et pourtant, il permet bien souvent de détecter d’un coup d’oeil une elliptocytose, une stomatocytose ou encore de soupçonner une sphérocytose.

Les indices érythrocytaires et réticulocytaires permettent d’évaluer l’anémie, la vigueur de la réponse médullaire, des altérations qualitatives des hématies.

La concentration d’haptoglobine, abaissée, et de la bilirubine non conjuguée, augmentée, mesure l’importance de l’hémolyse.

Il est intéressant d’apprécier la contribution, dans le niveau d’expression de l’ictère en période postnatale, de l’allèle défectueux de l’uridine-diphosphate (UDP)-glucuronosyltransférase 1 (insertion de thymine-adénine [TA] dans la boîte TATA du promoteur).

La saturation de la transferrine et la concentration de la ferritine sériques indiquent, à divers degrés de l’évolution, la surcharge martiale.

Là encore, il est intéressant d’évaluer le rôle potentiellement aggravant des allèles impliqués dans l’hémochromatose primitive, qui seraient présents.

L’étude de la résistance osmotique, de l’hydratation et de la déformabilité des globules rouges est accomplie en bloc grâce à l’ektacytométrie en gradient d’osmolarité.

L’électrophorèse des protéines de la membrane érythrocytaire, du moins dans la sphérocytose héréditaire, permet de montrer des stigmates, peu marqués mais informatifs, d’où l’on déduit le gène atteint.

Les altérations spectaculaires, telles que l’allongement, le raccourcissement ou l’absence d’une protéine, sont rares et peuvent se rencontrer dans toutes les maladies considérées ici.

Bien sûr, l’identification de la mutation génomique achève le diagnostic, mais ne peut, pour des raisons de coût, être menée à bien de façon systématique.

Traitement :

Le traitement repose, en règle générale, sur des transfusions à la demande.

La splénectomie est indiquée dans la sphérocytose héréditaire, où elle est presque curative, mais les risques infectieux la feront différer.

Dans les formes graves, cependant, une splénectomie partielle pourra être pratiquée précocement et sera complétée plus tard.

Au cours de la période postnatale, un traitement par l’érythropoïétine recombinante préviendra les besoins transfusionnels.

En effet, la production médullaire est alors déprimée, ce qui obère les chances de compensation de l’anémie.

Dans l’elliptocytose héréditaire, la splénectomie est indiquée dans les formes sévères, notamment quand l’intensité des symptômes va de pair avec une poïkilocytose.

Lors des désordres de la perméabilité membranaire aux cations, l’apparition d’un risque thromboembolique, récemment mis en lumière, constitue en revanche une contre-indication péremptoire de la splénectomie.

Membrane érythrocytaire :

Les maladies considérées ici découlent de mutations affectant les gènes qui codent diverses protéines de la membrane érythrocytaire.

Lato sensu, la membrane érythrocytaire désigne la bicouche phospholipidique, contenant les protéines transmembranaires, et le squelette érythrocytaire, assemblage de protéines entrelacées en mailles régulières et tapissant la face interne de la bicouche.

Le squelette est largement hypertrophié dans les hématies afin d’assurer les performances mécaniques attendues de ces cellules.

Il leur permet d’endurer les turbulences violentes sévissant dans les gros vaisseaux, et de se faufiler à travers des capillaires, notamment spléniques, dont le diamètre est inférieur au diamètre propre des globules rouges.

Les principales caractéristiques des protéines prises en compte ici, ainsi que celles de leur gène.

Presque tous les gènes mentionnés appartiennent à des familles de gènes.

Dans un type cellulaire et à des étapes données de sa différenciation, les gènes d’une famille s’expriment selon un éventail spécifique, l’expression de l’un d’entre eux étant souvent dominante.

Un gène particulier, de plus, s’exprime selon des isoformes variables d’un type cellulaire à un autre, ainsi qu’aux différents stades de différenciation traversés.

La diversification des produits d’un gène s’appuie, pour ce faire, sur les ressources de la transcription, de l’épissage, de la traduction et/ou des remaniements post-traductionnels alternatifs.

Ainsi, en accord avec les exigences fonctionnelles de la cellule, à tel ou tel moment de son existence, un gène peut donner naissance à une variété inouïe d’isoformes polypeptidiques.

Sphérocytose héréditaire :

A - Mutations du gène ANK1 :

Les mutations du gène ANK1, codant l’ankyrine 1, sont responsables d’une forme cliniquement manifeste de sphérocytose héréditaire.

Elles en sont aussi la cause la plus fréquente (environ 60 % des cas).

Le mode de transmission est dominant.

Le gène ANK1 se prête à de fréquentes mutations de novo (sans que l’on comprenne le mécanisme mis en oeuvre à l’échelle moléculaire).

Vingt pour cent des cas de sphérocytoses liés à un défaut de l’ankyrine résultent de telles mutations.

À la première génération, elles miment un mode de transmission récessif.

Lors des générations suivantes, elles se conforment au mode de transmission dominant mentionné.

L’accumulation des nouvelles mutations, au fil du temps, est néanmoins contrecarrée par un mécanisme (incompris), de sorte que l’incidence de la sphérocytose héréditaire liée à des mutations du gène ANK1 n’augmente pas.

En règle générale, les mutations du gène ANK1 abolissent la synthèse du lot haploïde correspondant de l’ankyrine (survenue d’une mutation non-sens, d’un décalage de la phase de lecture ou d’une anomalie de l’épissage, entre autres).

Les manifestations cliniques sont cantonnées à l’hématie, car l’allèle restant est capable de compenser l’allèle null dans d’autres types cellulaires exprimant l’ankyrine 1.

L’électrophorèse des protéines membranaires montre un déficit combiné en ankyrine (tendant à être masqué par l’élévation des réticulocytes qui sont naturellement plus riches en ankyrine), en spectrine et en protéine 4.2.

Le déficit de ces dernières protéines est secondaire, et témoigne de leur liaison à l’ankyrine.

Il manque, semble-t-il, un volet au chapitre des mutations du gène ANK1.

Il doit en effet exister des formes dont le mode de transmission est authentiquement recessif.

À l’état homozygote, les mutations donneraient lieu au même phénotype érythrocytaire que les mutations dominantes à l’état hétérozygote.

Dans les tissus non hématopoïétiques, cependant, l’anomalie des deux allèles ANK1 ne laisserait plus aucune possibilité de compensation.

Aux signes hématologiques s’adjoindraient des signes non hématologiques.

Ainsi en va-t-il de la souche naturelle de souris nb/nb à l’état homozygote, qui, en plus d’une sphérocytose grave, présente des troubles cérebelleux différés, sous-tendus par une dégénérescence des cellules de Purkinje.

B - Mutations du gène EPB3 : déficit en bande 3

1- État hétérozygote :

La présentation clinique est sensiblement moins prononcée que dans la forme précédente. Sur le frottis, on voit presque toujours, à côté de sphérocytes typiques, des sphérocytes en « champignon », à raison de 1 %environ.

Ils sont quasi pathognomoniques de cette variété de sphérocytose héréditaire.

Vingt pour cent environ des cas de sphérocytose héréditaire sont associés à un déficit partiellement compensé de la bande 3 (- 15 à - 20%).

Le mode de transmission est invariablement dominant. Aucune mutation de novo (néanmoins possible, théoriquement) n’a été décrite à ce jour.

À titre d’exemple, codant la bande 3 et entraînant un déficit en cette bande.

Certaines abolissent la synthèse de la protéine par apparition d’un codon non-sens (bande 3 Lyon-Osnabrück 1), d’un décalage du cadre de lecture (bande 3 Foggia), ou d’une anomalie de l’épissage (bande 3 Pribam), à quelque endroit de la séquence polypeptidique que survienne l’altération.

D’autres sont des mutations fauxsens, principalement dans le domaine membranaire de la bande 3.

Le simple changement d’un acide aminé suffit à interdire l’insertion du domaine membranaire, pour cause de déstabilisation.

Remarquable à cet égard est le remplacement des arginines conservées 760, 808 et 870. Pareils changements assignent un rôle stabilisant à ces acides aminés.

La lésion moléculaire est parfois plus étendue qu’une mutation faux-sens, ponctuelle : délétion (bande 3 Prague) ou addition (bande 3 Milano, bande 3 Vesuvio) de plusieurs acides aminés.

Les déficits en bande 3 sont bien visibles lors de l’électrophorèse des protéines membranaires. Ils vont de pair avec une diminution secondaire de la protéine 4.2, liée à la bande 3.

À l’état hétérozygote, le déficit en bande 3 érythrocytaire ne s’accompagne d’aucun signe non hématologique. Le gène EPB3, néanmoins, s’exprime aussi dans les cellules intercalaires du tubule rénal distal.

Si le domaine cytoplasmique, de par ses fonctions d’attache à d’autres protéines, est hypertrophié dans l’hématie (acides aminés 1 à 403), dans les cellules intercalaires, son rôle de liaison est allégé.

Le domaine cytoplasmique de l’isoforme locale de l’échangeur des anions y est tronqué, car la transcription débute au niveau de l’exon 4 (méthionine 66), grâce à un promoteur spécifique situé dans l’intron 3.

Certaines mutations, très précisément localisées, causent, à l’état hétérozygote simple (transmission dominante) une acidose rénale tubulaire distale, et notamment la mutation R598H, sans créer, pour autant, de sphérocytose héréditaire.

Ce fait souligne l’extrême spécialisation fonctionnelle de chaque position au sein de la chaîne polypeptidique.

À noter enfin que la bande 3 est le support de nombreux groupes sanguins de fréquence faible.

2- État hétérozygote composite :

Les cas associés à un déficit en bande 3 ont parfois, chez certains membres d’une famille, une présentation clinique plus prononcée.

C’est qu’en trans de l’allèle EPB3 défectueux principal se situe un allèle faible accessoire, non exprimé à l’état hétérozygote simple.

Du gène EPB3, certains allèles faibles ont été élucidés.

3- État homozygote :

Pendant longtemps, on a pensé que l’état homozygote ne saurait être viable, eu égard au rôle mécanique majeur que joue la bande 3.

Des souches animales naturelles, ou obtenues par invalidation ciblée du gène murin correspondant au gène EPB3, ont montré qu’il n’en était rien.

Chez l’homme enfin, deux cas homozygotes ont été rapportés, l’un concernant l’allèle EPB3 Coimbra, l’autre l’allèle EPB3 Neapolis.

L’homozygotie provoque un hydrops fetalis, une sphérocytose gravissime et, le cas échéant, une acidose rénale tubulaire distale.

Si la maladie causée par l’allèle EPB3 Neapolis est dépourvue d’acidose, c’est parce que la mutation siège en amont de l’intron 3 (qui contient un promoteur kidney-specific), et ne perturbe donc pas la synthèse de l’isoforme rénale de l’échangeur des anions.

Des traitements lourds (réanimation postnatale, transfusions massives), éventuellement complétés par un apport de bicarbonates (acidose rénale tubulaire distale), permettent au nouveau-né de survivre.

L’avenir est cependant hypothéqué par une rapide surcharge martiale et la nécessité d’une splénectomie précoce (partielle).

Une greffe de moelle sera logiquement proposée.

Le recul manque à propos de ces cas pour tirer des conclusions fermes, notamment en ce qui concerne l’indication d’un diagnostic anténatal.

C - Mutations du gène EPB3 : atteinte du site de liaison pour la protéine 4.2

Nous ne ferons que citer cette variété exceptionnelle de sphérocytose héréditaire.

Son mode de transmission est récessif.

Elle se signale par une réduction importante (- 50 %) de la protéine 4.2 avec une diminution minime de la bande 3.

Si plusieurs exemples ont été rapportés, un seul l’a été de manière satisfaisante.

La mutation causale ne se situe pas sur le gène EPB42, comme le phénotype inciterait à le penser, mais sur la partie du gène EPB3 codant le domaine cytoplasmique de la bande 3.

Elle modifie la position 130 (glycine ® arginine), qui doit en toute logique appartenir au site de liaison de la bande 3 pour la protéine 4.2.

Il convient de ne pas confondre la présente variété de sphérocytose avec la forme découlant de mutations situées sur le gène EPB42.

D - Mutations du gène SPTB :

Vingt pour cent des cas de sphérocytose héréditaire sont dus à des mutations situées sur le gène SPTB, codant la chaîne bêta de la spectrine.

Elles produisent des tableaux cliniques patents.

Leur mode de transmission est dominant, et fréquentes sont les mutations de novo.

Les mutations représentent souvent des mutations null, supprimant la synthèse du lot haploïde de la chaîne bêta correspondante.

À l’électrophorèse des protéines membranaires, elles se manifestent par un déficit isolé en spectrine (difficile à discerner), la diminution de la chaîne bêta entraînant une diminution équivalente de la chaîne alpha, compte tenu de la stoechiométrie 1/1 qui lie ces deux chaînes au sein du tétramère.

E - Mutations du gène ELB42 :

Les cas de sphérocytose héréditaire dus à des mutations du gène ELB42, codant la protéine 4.2, sont rares.

Ils se manifestent, de façon assez homogène, par une anémie hémolytique compensée, d’ailleurs moins sensible à la splénectomie que les autres variétés de sphérocytose héréditaire, et par une absence totale de protéine 4.2 sans diminution détectable de la bande 3.

Son mode de transmission est récessif. Un allèle du gène ELB42, l’allèle 4.2 Nippon est sporadique au Japon, son incidence restant cependant peu élévée.

F - Mutations du gène SPTA1 :

Les cas de sphérocytose héréditaire due à des mutations du gène SPTA1, codant la chaîne alpha de la spectrine, sont absolument exceptionnels.

La raison en est aisément compréhensible si l’on sait que les chaînes alpha : sont synthétisées en un énorme excès (dix fois environ).

Pour causer une sphérocytose héréditaire avec des mutations du gène SPTA1, il faut que les deux locus soient occupés par des allèles d’expression très basse, voire nulle.

Cette éventualité, donnant lieu à une hémolyse sévère, a été observée à l’occasion de l’association, en trans l’un de l’autre, d’un allèle null et d’un allèle faiblement exprimé, l’allèle alphaLEPRA (low expression Prague), donnant lieu à une hémolyse sévère.

L’allèle alphaLEPRA, au demeurant sporadique, exprime environ 16 % de la capacité d’un allèle SPTA1 normal.

Il existe plusieurs souches naturelles de souris (souris sph/sph, sph2BC/sph2BC, sphIJ/sphIJ et sphha/sphha) qui, combinant à l’état homozygote des mutations de l’équivalent murin du gène SPTA1, présentent une sphérocytose héréditaire sévère.

Elliptocytose héréditaire et sa forme aggravée, la poïkilocytose héréditaire :

A - Mutations du gène SPTA1 :

1- État hétérozygote simple :

La majeure partie des cas d’elliptocytose héréditaire est due à des mutations du gène SPTA1.

Les allèles correspondants (allèle alphaHE) sont transmis selon le mode dominant.

Ils donnent lieu, à l’état hétérozygote simple, à des tableaux variables, allant de l’absence de symptômes à une hémolyse bien compensée.

Les mutations alphaHE sont pourtant bien différentes des mutations, vues plus haut, responsables de sphérocytose héréditaire.

Elles altèrent la chaîne alpha dans sa région N-terminale, soit dans le site d’autoassociation (site de liaison de la chaîne alpha : pour la chaîne bêta), soit à proximité de ce site.

Il en résulte une mauvaise autoassociation des dimères préformés en tétramères, donc un point de faiblesse dans le maillage constituant le squelette érythrocytaire.

2- État hétérozygote composite :

Dans virtuellement toutes les familles atteintes, on s’est longtemps étonné du fait que certains membres étaient peu atteints, présentant à la limite des elliptocytes épars sur frottis, alors que d’autres souffraient d’une anémie hémolytique sévère avec, sur lame, de nombreux poïkilocytes.

Comment la même mutation alphaHE, dans une famille donnée, à l’état (apparemment) hétérozygote, pouvait-elle conduire à des tableaux aussi différents ?

La réponse vint de la découverte d’un allèle SPTA1 en trans, l’allèle alphaLELY (low expression Lyon).

L’allèle alphaLELY possède des propriétés singulières.

Il est fréquent (de 20 à 30 %des allèles du gène SPTA1).

On le rencontre dans les groupes ethniques les plus éloignés (Caucasiens, Noirs africains, Chinois, Japonais, Indiens d’Amazonie), avec une incidence assez uniforme.

Les hétérozygotes alpha/alphaLELY rendent compte de 40 %, et les homozygotes de 5 % des personnes, en moyenne. Un allèle alphaLELY produit moitié moins de chaînes alpha qu’un allèle SPTA1 normal.

La moitié des messagers correspondants perdent en effet le petit exon 46 (raté de l’épissage dû à une mutation dans l’intron 45).

Les six acides aminés manquants, situés dans le site de nucléation, mettent les chaînes alpha tronquées dans l’impossibilité de recruter les chaînes bêta et les vouent à la dégradation.

Cette réduction n’a pourtant aucune importance, eu égard à l’excès (dix fois, comme nous l’avons signalé) de production des chaînes alpha : hétérozygotes et homozygotes simples sont, du reste, asymptomatiques.

Le problème surgit, spécifiquement, quand l’allèle alphaLELY se trouve en trans d’un allèle alphaHE.

Il se joue à l’instant précis de la nucléation, quand les chaînes alphaHE apparaissent plus nombreuses (rapport : 2/1) que celles des chaînes alpha, issues de l’allèle alphaLELY, mais ayant conservé les six acides aminés codés par l’exon 46.

Dès lors, une majorité de diméres alphaHEbêta est formée, s’engageant dans l’impasse d’une auto-association défectueuse, voire impossible.

L’hétérozygotie composite alphaHE/alphaLELY est comparable, en gravité, aux homozygoties alphaHE/alphaHE ou alphaHE/alphaHE’.

3- État homozygote :

L’homozygotie alphaHEalphaHE, ou l’hétérozygotie composite alphaHE/alphaHE’, a été décrite à maintes reprises.

Elle donne lieu à des présentations cliniques sévères, avec poïkilocytose, quand la (les) mutations alphaHE est (sont) intrinsèquement nocive(s).

Ces cas requièrent des transfusions et constituent une indication de la splénectomie.

À signaler que les mutations alphaHE sont sensiblement plus fréquentes dans les ethnies noires africaines.

Un allèle alphaHE, marqué par la présence d’une leucine additionnelle en position 153 de la chaîne alpha, peut atteindre la fréquence de 1 % dans certaines régions d’Afrique, suggérant la mise en place, à l’état hétérozygote où l’allèle est virtuellement asymptomatique, d’une protection contre le paludisme.

Des migrations ont amené cet allèle en Afrique du Nord et en Italie du Sud.

B - Mutations du gène SPTB :

Les mutations de la chaîne bêta de la spectrine, responsables d’elliptocytose héréditaire, sont notablement plus rares que celles de la chaîne alpha.

Elles se situent, en vis-à-vis des mutations alphaHE, dans la région C-terminale de la chaîne bêta, qui participe au site d’autoassociation (site de liaison de la chaîne bêta pour la chaîne alpha).

Le mode de transmission est dominant et le niveau d’expression ne connaît que peu de variations intrafamiliales.

Les chaînes bêta sont synthétisées en excès, mais dans une bien moindre mesure que les chaînes alpha.

Il en découle que les premières sont en définitive limitantes par rapport aux secondes : un allèle « bêtaLELY » ne saurait dans ces conditions se concevoir.

Dès l’état hétérozygote, les mutations de la chaîne bêta de la spectrine produisent des manifestations cliniques franches. Les états homozygotes ou hétérozygotes composites sont en général très graves (poïkilocytose).

De façon anecdotique, un cas d’elliptocytose héréditaire sévère a été décrit, qui résulte d’une mutation sur la chaîne bêta (site de liaison pour la chaîne alpha) et d’une mutation sur la chaîne alpha (site de liaison pour la chaîne bêta). Ici, l’elliptocytose apparaît comme une maladie digénique.

C - Mutations du gène EPB41 :

Trente pour cent des cas d’elliptocytose héréditaire résultent de mutations du gène EPB41, codant la protéine 4.1, qui sera désormais appelée, spécifiquement, protéine 4.1R.

Le mode de transmission est dominant.

À l’état hétérozygote, l’elliptocytose héréditaire est asymptomatique, s’accompagne sur frottis d’elliptocytes nombreux, lisses (aucune tendance à la fragmentation) et très allongés.

Les mutations, ou bien abolissent la synthèse de la protéine 4.1R, ou bien altèrent le site de liaison de la protéine 4.1R avec l’actine et la chaîne bêta de la spectrine.

Les formes homozygotes, associées à une elliptopoïkilocytose grave, sont beaucoup plus rares que la fréquence des formes hétérozygotes ne le laisserait supposer.

C’est, vraisemblablement, que les protéines 4.1R mutées, s’exprimant sous d’autres isoformes dans des types cellulaires non sanguins, ne sont pas viables à l’état homozygote.

Aussi bien, seules furent rapportées des mutations dont l’expression est rigoureusement cantonnée aux globules rouges.

Les mutations abolissent l’initiation de la protéine 4.1R, isoforme de 80 kDa, la seule isoforme présente dans les hématies circulantes.

De telles mutations sont sans importance dans d’autres tissus exprimant la protéine 4.1R, car le mRNA4.1R y dispose, du fait d’un épissage différent, d’un autre codon d’initiation, plus en amont.

L’utilisation de ce codon donne lieu à une isoforme de 135 kDa de la protéine 4.1R, majoritaire dans les tissus non érythroïdes et palliant l’absence de l’isoforme (80 kDa) de la protéine 4.1R.

Les autres membres de la famille 4.1, ou protéines 4.1N, 4.1B et 4.1G, codés respectivement par les gènes paralogues EPB41L1, EPB41L3 et EPB41L2 ne sont pas exprimés dans les hématies circulantes.

Ovalocytose du Sud-Est asiatique :

L’ovalocytose du Sud-Est asiatique est, à l’état hétérozygote, un trait asymptomatique.

Il est très répandu dans une vaste région s’étirant de la Thaïlande à la Mélanésie.

Il se caractérise par la présence, sur frottis, de stomato-ovalocytes (la définition des stomatocytes est donnée plus loin).

L’allèle correspondant du gène EPB3 porte une délétion de 27 nucléotides, d’où résulte, sur la bande 3, la perte de neuf acides aminés, situés précisément à la jonction des domaines cytoplasmique et membranaire.

Il existe un paradoxe aigu entre la perte totale de déformabilité élastique des stomato-ovalocytes in vitro (ektacytométrie) et l’absence totale d’anomalie hématologique.

À l’état hétérozygote, l’ovalocytose du Sud-Est asiatique confère une résistance au paludisme, d’où l’accroissement de la fréquence locale de l’allèle en cause au fil des générations.

Des migrations humaines l’ont conduit tout au long du pourtour de l’Océan indien, et plusieurs cas ont été observés en France, chez des personnes blanches.

L’état homozygote doit être létal ; il n’a, en effet, jamais été observé.

Maladies de la perméabilité membranaire aux cations :

Nous étudierons, pour terminer, un groupe d’anémies hémolytiques dont la connaissance est plus récente.

Elles furent d’abord identifiées à travers des anomalies morphologiques des hématies.

Les globules rouges épousent la forme de stomatocytes, dans lesquels une barre claire, en forme de bouche, remplace la dépression circulaire caractérisant les érythrocytes normaux.

À la définition morphologique se substitua bientôt une définition physiologique concernant le passage des cations monovalents (Na+ et K+) à travers la membrane érythrocytaire.

Les mouvements de ces ions sont gouvernés, pour l’essentiel, par trois systèmes majeurs :

– la « pompe à sodium », mue par l’hydrolyse de l’ATP et inhibée par l’ouabaïne ;

– le cotransport Na+, K+, 2Cl-, mû par les gradients de concentration de direction opposée de ces deux ions (concentration des ions K+ plus grande dans les hématies, concentration des ions Na+ plus grande dans le plasma), et inhibé par le bumétanide ;

– la « fuite » passive des ions K+ vers l’extérieur (efflux passif) et des ions Na+ vers l’intérieur (influx passif).

Pour mesurer la fuite passive, on utilise artificiellement l’influx du 86Rb en présence d’ouabaïne et de bumétanide.

La fuite dépend de la température, mais de façon inhabituelle.

Elle diminue d’abord au fur et à mesure que la température baisse, jusqu’à 20 °C environ, puis se stabilise pour légèrement réaugmenter vers 0 °C.

On ne comprend pas ce caractère biphasique, mais il pourrait suggérer que les lipides membranaires, par l’entremise d’un brusque changement de phase physique, en soient responsables.

À son tour, la classification physiologique a commencé à céder le pas à la classification génétique.

A - Stomatocytose héréditaire avec hyperhydratation des hématies :

La stomatocytose héréditaire, aujourd’hui dite stomatocytose avec hyperhydratation des hématies, a été reconnue en 1961.

Il s’agit d’une anémie hémolytique prononcée.

Il y a une macrocytose importante, ainsi qu’une diminution de la résistance osmotique.

La concentration intraérythrocytaire des ions Na+ et K+ est, de façon respective, très élevée et très diminuée.

La fuite est massive à 37 °C, décroît pour des températures plus basses, puis atteint un plancher.

La stomatocytose héréditaire avec hyperhydratation des hématies présente un mode de transmission dominant.

La fréquence des mutations de novo, et, de plus, la petite taille des familles, conduisent à la rapide extinction des mutations.

Les familles atteintes sont au demeurant très rares (moins d’une famille sur 100 000 environ).

L’approche du gène responsable s’en est trouvée contrariée.

L’absence quasi complète (dès l’état hétérozygote) de la protéine 7.2b, ou stomatine (gène EPB72) , semble constituer un phénomène secondaire, reflétant la perte d’une autre protéine, à ce jour non identifiée.

La stomatocytose héréditaire avec hyperhydratation des hématies a pu être confondue avec la sphérocytose héréditaire.

Autant la splénectomie est bénéfique dans celle-ci, autant elle est dangereuse dans celle-là.

Elle expose à des accidents thromboemboliques graves, comme cela fut récemment mis en lumière, et est contre-indiquée.

B - Stomatocytose héréditaire avec déshydratation des hématies :

Toute les formes de stomatocytose héréditaire ne sont pas assorties d’hyperhydratation cellulaire.

Glader et al attirèrent l’attention sur une entité nosologique distincte, aujourd’hui nommée stomatocytose héréditaire avec déshydratation des hématies.

Sans doute se présente-t-elle aussi, paradoxalement, avec une macrocytose (peu marquée il est vrai), alors que l’on se serait attendu à observer des hématies « rabougries ».

Les ions Na+ et K+ intraérythrocytaires sont, de façon respective, peu élevés et peu diminués.

La fuite, modérément augmentée à 37 °C, décroît progressivement avec la température pour atteindre un plancher vers 20 °C-15 °C.

La stomatocytose héréditaire avec déshydratation des hématies se double dans un tiers des cas environ d’une pseudohyperkaliémie, en tout point semblable à la pseudohyperkaliémie familiale.

Ce trait asymptomatique désigne l’élévation de la kaliémie quand le sang est incubé à température ambiante, la kaliémie étant normale in vivo.

Le gène, probablement identique, de stomatocytose héréditaire avec déshydratation des hématies et de la pseudohyperkaliémie familiale, a été localisé en 16q23-qter.

Il apparaît que stomatocytose héréditaire avec déshydratation des hématies et pseudohyperkaliémie familiale appartiennent au même syndrome, et que la survenue d’une seule manifestation représente une forme limite de ce syndrome.

Ce raisonnement doit, du reste, être étendu à un désordre additionnel, non hématologique : une variété d’oedème périnatal transitoire, se résorbant dans les semaines ou les mois qui suivent la naissance.

L’oedème ne résulte pas de l’anémie, insuffisament prononcée, mais se trouve sous la même dépendance génétique qu’elle.

Sa physiopathologie est énigmatique, et notamment son caractère éphémère.

L’oedème est plus difficile d’accès aux méthodes génétiques.

Néanmoins, les données aujourd’hui disponibles tendent à le faire considérer lui aussi, surviendrait-il de façon isolée, comme une forme limite du syndrome, incluant déjà stomatocytose héréditaire avec déshydratation des hématies et pseudohyperkaliémie familiale.

Il existe d’autres cas, sporadiques, différents des précédents, dont les gènes responsables ne se situent pas en 16q23-qter.

On peut se demander si la fuite des cations n’est pas médiée par l’assemblée de plusieurs protéines, dont l’une serait une lipid handling protein.

Un tableau renouvelé peut être aujourd’hui brossé des anémies hémolytiques d’origine membranaire.

Bien sûr, la génétique moléculaire a permis de désigner les gènes mutés, et d’éclairer dans nombre de cas le mécanisme physiopathologique sous-jacent.

Mais les outils diagnostiques se sont aussi grandement affinés, et les indications et contre-indications thérapeutiques précisées, tirant parti de moyens nouveaux, tels que l’érythropoïétine recombinante.

Face à ces affections fréquentes, et graves dans certains cas, la conduite à tenir s’est clarifiée.

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