Introduction :

Le terme de « kongenital dyserythropietische Anämie » ou anémie dysérythropoïétique congénitale (CDA), fut créé par F Wendt et H Heimpel en 1967.

Un an plus tard, les mêmes auteurs établirent une classification partielle des CDA.

CDA désigne aujourd’hui un groupe d’affections génétiques dans lesquelles l’érythropoïèse est qualitativement et quantitativement anormale.

Nous verrons principalement les CDA I et II, qui sont les moins rares et les mieux connues, et ne ferons que mentionner les autres CDA.

Beaucoup d’érythroblastes présentent des anomalies morphologiques, et ceux d’entre eux qui néanmoins arrivent à maturité sont en nombre insuffisant.

Les hématies correspondantes présentent elles-mêmes des anomalies.

Les CDA associent donc un déficit de production des globules rouges et une accélération de leur destruction, donc une anémie d’origine centrale et périphérique à la fois, celle-ci étant moindre toutefois que celle-là.

L’examen au microscope optique et électronique de la moelle a longtemps été, et demeure dans une large mesure, la pierre angulaire du diagnostic.

Cependant, des anomalies morphologiques spécifiques, affectant les érythrocytes eux-mêmes, permettent de reconnaître les CDA I et II de façon moins invasive et avec une fiabilité comparable.

L’identification des gènes responsables, attendue dans un futur proche, devrait ouvrir encore une autre voie diagnostique.

La connaissance des protéines défectueuses est le passage obligé de la compréhension des désordres moléculaires sous-jacents.

Nul doute que de nouveaux pans de l’érythropoïèse normale seront mis à jour à cette occasion.

Anémie dysérythropoïétique congénitale de type I :

A - MODE DE TRANSMISSION ET INCIDENCE :

La CDA I a une transmission autosomique récessive.

Son incidence est faible mais, faute de répertoires internationaux solidement établis, difficile à connaître avec précision.

Heimpel fait état de 77 familles.

Wickramasinghe mentionne 70 « cas sporadiques ».

En France, nous avons recruté 12 familles.

Un isolat génétique a été trouvé parmi des bédouins vivant dans le désert du Néguev et présentant un degré élevé de consanguinité, avec plus de 25 personnes atteintes.

Un cas de CDA I a été rapporté dans la population polynésienne française, encore que l’allèle pathogène en cause ait pu être introduit par les Européens (Roda et al, résultats non publiés).

Beaucoup reste à faire pour établir la fréquence réelle de la maladie et sa distribution au sein de différentes populations.

B - PHÉNOTYPE CLINIQUE ET BIOLOGIQUE COMMUN :

Nous prendrons pour type de description un cas de sévérité moyenne, éventualité la plus fréquente.

L’âge de découverte se situe dans la première décennie.

L’anémie est modérée et associée à un subictère intermittent, une splénomégalie et, parfois, une hépatomégalie.

L’anémie reste au-dessus du seuil transfusionnel. Le compte des réticulocytes est normal ou diminué.

Il existe une tendance vers la macrocytose et une anisocytose prononcée : elliptocytes, poïkilocytes avec de nombreux dacryocytes.

Les anomalies morphologiques sont associées à une discrète réduction de la protéine 4.1 lors de l’électrophorèse des protéines de la membrane érythrocytaire.

Ce stigmate biochimique est un phénomène secondaire, mais remarquable par sa constance et donc de grande valeur diagnostique.

La bilirubinémie est augmentée et l’haptoglobinémie diminuée.

La ferritinémie est accrue. Une augmentation de l’hémoglobine A2 et du rapport (a/non-a) de synthèse des chaînes de la globine in vitro a été rapportée.

Il s’agit là encore de phénomènes secondaires.

L’évolution de la CDA I est marquée par des complications biliaires.

Il est utile, à cet égard, de rechercher, dans le promoteur du gène codant la bilirubine UDP-glucuronosyltransférase 1, le polymorphisme A(AT7)TAA, associé à la maladie de Gilbert.

Mais c’est la surcharge martiale qui représente la menace principale.

Il convient de rechercher des polymorphismes du gène HFE associés à l’hémochromatose primitive.

En microscopie optique, la moelle présente une hyperplasie érythroïde et des érythroblastes morphologiquement anormaux.

Le cytoplasme de ces derniers peut contenir des ponctuations basophiles.

Leur noyau est parfois irrégulier ou caryorrhectique.

Un nombre anormal d’érythroblastes possède deux noyaux, de taille inégale, voire trois ou quatre.

Quelquefois, les noyaux de deux érythroblastes séparés restent reliés par un filament plus ou moins ténu et long de chromatine.

C’est un aspect très caractéristique.

En microscopie électronique, la chromatine prend un aspect spongieux, connu sous le nom de Swiss cheese.

L’enveloppe nucléaire présente des invaginations, permettant l’intrusion dans la région nucléaire de cytoplasme et d’organelles cytoplasmiques (mitochondries chargées de fer, vacuoles autophagiques).

C - FORMES SÉVÈRES :

Les formes sévères se manifestent dès la naissance, et parfois pendant la vie intra-utérine.

Avant la naissance, des transfusions intra-utérines peuvent s’avérer nécessaires.

Après la naissance, les transfusions s’imposent parfois à un rythme rapproché, faisant de la surcharge martiale un problème rapidement préoccupant, qui domine le pronostic.

Dans certains cas, une hypertension pulmonaire a été décrite chez le nouveau-né.

Shalev et al ont suggéré que soit évoqué le diagnostic de CDA I en face d’une hypertension pulmonaire chez le nouveau-né.

D - DYSMORPHOLOGIES :

Des dysmorphologies peuvent être associées aux manifestations hématologiques, sans relation avec la gravité de celles-ci, au point que les enfants sont parfois orientés d’abord vers des unités de dysmorphologie.

On rencontre, selon des combinaisons variables et à des degrés divers, une petite stature, une syndactylie des doigts et/ou des orteils (impliquant, particulièrement, les troisième et quatrième orteils), l’hypoplasie ou l’absence d’un ou plusieurs ongles ou d’une ou plusieurs phalanges, l’existence d’un métatarsien supplémentaire ou d’un pied bot.

On peut aussi observer des yeux bleus en forme d’amande, un hypertélorisme, un micrognathisme, une grande bouche avec une lèvre inférieure épaisse, de longues oreilles et des cheveux blonds.

Cette liste n’est pas exhaustive.

On spécule sur le fait que des anomalies dysmorphologiques analogues, quoique différentes, surviennent également dans l’anémie de Blackfan-Diamond et l’anémie de Fanconi.

E - ASSOCIATION SINGULIÈRE :

Dans une famille française, un syndrome des gènes contigus a été trouvé, qui associe une CDA I, une surdité et une azoospermie.

On suppose que la délétion au niveau de l’acide désoxyribonucléique (ADN) génomique, non visible par les méthodes de la cytogénétique, a emporté le gène responsable de la CDA I, ou s’est produite à proximité.

F - GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE :

Vingt-quatre personnes atteintes de CDA I, appartenant à quatre grandes familles de bédouins, ainsi que les apparentés sains, permirent, grâce à la méthode de cartographie de l’homozygotie, de localiser le gène responsable de la CDA I en 15q15.2-15.3.

L’étude reposa sur 14 marqueurs couvrant un intervalle de 12 centimorgans.

Des recombinaisons génétiques rétrécirent l’intervalle d’intérêt à moins de 1 centimorgan, entre les marqueurs D15S779 et D15S778. Utilisant quatre marqueurs, Hodges et al ont haplotypé six patients anglais non apparentés et deux patients libanais apparentés.

Ceux-ci présentaient le même haplotype, alors que ceux-là avaient des haplotypes tous différents.

G - TRAITEMENT :

Pendant longtemps, le traitement de la CDA I fut limité à des mesures symptomatiques : transfusions, traitement chélateur du fer, cholécystectomie.

La splénectomie a des résultats contrastés, ce qui s’accorde avec la prédominance de la composante centrale de l’anémie.

L’utilisation de l’érythropoïétine recombinante n’a pas d’effet.

Après une découverte fortuite et une série d’essais (Roda et al, résultats non publiés), l’utilisation de l’interféron a s’est avérée utile pour réduire l’anémie dans les formes graves.

En général, il fait disparaître, ou presque, les besoins transfusionnels.

La posologie est mal établie.

Par exemple, Parez et al utilisent 1 million d’unités trois fois par semaine dans un traitement institué au cours de la deuxième année de vie.

Roda et al (résultats non publiés) fixent la dose à 3 millions d’unités trois fois par semaine dans une thérapeutique instituée lors de la quinzième année.

Néanmoins, le traitement doit être réduit, eu égard aux complications, notamment neurologiques, générées par l’administration d’interféron a au long cours.

La diminution posologique se fait « à vue », sur la base des données hématologiques.

Anémie dysérythropoïétique congénitale de type II :

Après la description princeps de l’anémie dysérythropoïétique congénitale de type II (CDA II) par Heimpel et Wendt, Crookston et al ajoutèrent deux éléments à la présentation biologique de cette affection : la positivité du test d’hémolyse par certains sérums en milieu acidifié, et l’agglutination par des sérums anti-antigène i.

Le premier caractère confère à la maladie l’acronyme HEMPAS (hereditary erythroblastic multinuclearity with positive acidified serum), qui aujourd’hui tombe en désuétude.

A - MODE DE TRANSMISSION ET INCIDENCE :

La CDA II a un mode de transmission récessif strict.

Son incidence est faible mais, de nouveau, faute de répertoires internationaux disponibles, difficile à connaître avec précision.

Seuls Iolascon et al ont établi un registre documenté de façon systématique.

Il porte sur 44 familles italiennes et 20 familles non italiennes (originaires d’Europe [en dehors de l’Italie], d’Asie, d’Amérique du Nord et de Nouvelle-Zélande).

La fréquence inhabituellement élevée de la CDA II en Italie du Sud semble refléter un effet fondateur, suivi par une période d’endogamie, avant que ne surviennent les migrations vers le nord du pays.

Néanmoins, il n’a pas été possible de reconnaître un haplotype commun aux patients italiens, vraisemblablement à cause de recombinaisons génétiques qui ont eu le temps de se produire.

En France, l’incidence de la CDA II semble plus faible encore que celle de la CDA I.

Nous avons identifié un cas dans la population polynésienne (Roda et al, résultats non publiés), mais nous ne pouvons exclure que l’allèle responsable ait été apporté par les Européens.

B - PHÉNOTYPE CLINIQUE ET BIOLOGIQUE COMMUN :

La CDA II a une présentation clinique assez homogène, de gravité modérée.

Cependant, un petit nombre de cas sont graves : nous les envisageons à part.

Dans la forme commune, l’âge de la découverte se situe en règle au cours de la première décennie.

L’anémie est modérée et associée à un subictère intermittent, une splénomégalie, et parfois une hépatomégalie.

L’anémie reste au-dessus du seuil transfusionnel.

Le compte des réticulocytes est normal ou diminué.

La bilirubinémie est accrue et l’haptoglobinémie diminuée.

La ferritinémie est augmentée. L’électrophorèse des protéines de la membrane érythrocytaire montre des anomalies flagrantes et spécifiques, dont la recherche tend à remplacer la recherche d’une lyse en milieu acidifié.

La première anomalie a trait à l’échangeur des anions 1 (AE1, souvent appelé bande 3).

Cette glycoprotéine présente un aspect rétréci et une migration accélérée vers l’anode, témoin de son hypoglycosylation.

La deuxième anomalie consiste en la présence, bien mise en évidence après western blot, de protéines du réticulum endoplasmique : une glucose-regulated protein (GRP 78) (74 kDa), une protein disulphide isomerase (59 kDa) et la calréticuline (58 kDa).

Il s’agit de la traduction biochimique de l’accolement de membranes à la membrane érythrocytaire, comme nous le verrons plus loin.

En pratique, les deux anomalies citées représentent une aide décisive au diagnostic.

L’évolution de la CDA II est marquée par des complications biliaires.

Il est utile, à cet égard, de rechercher dans le promoteur du gène codant la bilirubine UDP-glucuronosyltransférase 1, le polymorphisme A(AT7)TAA, associé à la maladie de Gilbert.

Les patients présentant une maladie de Gilbert ont 4,75 plus de chances de développer des complications biliaires que ceux qui en sont dépourvus.

Mais c’est la surcharge martiale qui représente la principale menace.

Fargion et al ont décrit un cas d’hémochromatose primitive (homozygotie pour la mutation C282Y) chez une jeune patiente, associée à une CDA II : la CDA II joue le rôle d’un facteur aggravant de la surcharge martiale.

Il convient donc de rechercher des polymorphismes du gène HFE, associés à l’hémochromatose primitive.

Des tumeurs médiastinales postérieures et des infections parvovirales ont été décrites, mais avec une fréquence bien moindre que dans certaines anémies hémolytiques.

En microscopie optique, la moelle présente une hyperplasie érythroïde (la proportion d’érythroblastes est augmentée de cinq à dix fois).

Les érythroblastes matures sont sensiblement normaux, mais 10 à 40 % d’érythroblastes matures (polychromatophiles et acidophiles) sont bi- ou multinucléés.

Dans les érythroblastes binucléés, les noyaux ont une taille à peu près équivalente.

Il existe des cellules ressemblant à des cellules de Gaucher.

En microscopie électronique, le caractère le plus marquant, et qui est hautement spécifique, est l’accolement, le long de la face interne de la membrane plasmique, de vésicules allongées.

Il s’agit de vésicules du réticulum endoplasmique.

Leur copurification avec la membrane érythrocytaire rend compte des protéines supplémentaires apparaissant sur le profil électrophorétique des protéines de cette dernière.

C - FORMES EXTRÊMES :

Il existe des formes sévères. Les manifestations sont flagrantes dès la naissance et les transfusions doivent être mises en place aussitôt.

La surcharge martiale devient rapidement préoccupante. Une étude érythrocinétique est motivée dans de tels cas, afin de déterminer l’importance de la séquestration splénique et d’envisager, le cas échéant, une splénectomie.

À l’inverse, nous avons observé, dans une fratrie comportant trois cas de CDA II avec un haplotype documenté, une personne présentant le même haplotype que les membres atteints, mais dépourvue de tout symptôme, y compris en microscopie électronique et à l’électrophorèse des protéines de la membrane érythrocytaire.

Nous n’avons pu identifier la nature du facteur suppresseur mis en cause.

D - GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE :

Le gène candidat de la CDA II se situe en 20q11.2.

Néanmoins, il semblerait que 10 % des cas de CDA II ne soient pas reliés à ce gène. Le dysfonctionnement moléculaire de la CDA II n’est pas connu.

On a cru qu’il s’agissait d’un trouble de la glycosylation, au vu de l’hypoglycosylation de l’échangeur des anions, mais aussi de l’hyperglycosylation de certains glycolipides neutres.

Néanmoins, plusieurs gènes du métabolisme de glucides ont été éliminés par analyse de liaison.

E - TRAITEMENT :

Le traitement de la CDA II reste symptomatique : transfusions dans les cas graves, traitement des complications biliaires et de la surcharge martiale.

Comme pour la CDA I, la question de la splénectomie est en suspens, car l’anémie d’origine périphérique cède le pas à l’anémie d’origine centrale.

Se fondant sur une étude statistique, Iolascon et al montrèrent que la splénectomie entraînait une élévation de l’hémoglobine et une diminution de la bilirubinémie, toutes deux significatives.

Dans les formes graves, la splénectomie est susceptible d’avoir un impact notable.

La transplantation médullaire est envisagée en dernier recours.

Autres anémies dysérythropoïétiques congénitales :

A - ANÉMIE DYSÉRYTHROPOÏÉTIQUE CONGÉNITALE DE TYPE III :

L’anémie dysérythropoïétique congénitale de type III, ou CDA III, n’a été décrite que dans un nombre de familles inférieur à dix, et à notre connaissance, jamais en France.

Son intérêt provient du fait qu’une famille suédoise très nombreuse en a permis une caractérisation documentée.

La CDA III est cliniquement bien tolérée et la splénomégalie inconstante.

L’anémie n’entraîne pas de besoins transfusionnels.

Il n’y a pas de macrocytose.

Les données biologiques de routine s’inscrivent dans la même mouvance que ce qui a été présenté ci-dessus.

Toutefois, de façon originale, on observe une augmentation de la thymidine kinase. En microscopie optique, on constate une hyperplasie érythroïde et des érythroblastes avec parfois un nombre spectaculaire de noyaux (jusqu’à 12).

La microscopie électronique confirme la multinucléarité et montre des fissures dans l’hétérochromatine, des vacuoles autophagiques et des mitochondries chargées de fer.

La CDA III peut s’accompagner de troubles visuels, sous-tendus par une dégénérescence maculaire et des traînées angioïdes, ainsi que de myélome et de gammapathies monoclonales.

Le gène candidat de la CDA III a été localisé en 15q21-q25.

B - ANÉMIES DYSÉRYTHROPOÏÉTIQUES CONGÉNITALES EN ATTENTE D’UNE MEILLEURE DÉFINITION :

Enfin, nous ne faisons que mentionner les nombreux cas qui ont été étiquetés anémies dysérythropoïétiques congénitales, mais dont la classification est débutante et incertaine.

Il manque en particulier toute donnée génétique.

Conclusion :

Les anémies dysérythropoïétiques congénitales sont des maladies génétiques rares.

Il est important de ne pas les confondre avec certaines anémies hémolytiques constitutionnelles.

Si, dans l’ensemble, les anémies dysérythropoïétiques congénitales présentent une gravité modérée, il convient de prendre en charge, de façon régulière, la surcharge en fer qui en représente la principale complication.

Mais il existe des formes graves dont le traitement relève de services hautement spécialisés.

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