• Effet chronotrope positif par activation AMP cyclique
dépendante du courant if commandant l’automatisme sinusal.
• Effet inotrope positif principalement par augmentation
de l’influx calcique du courant calcique lent du potentiel
d’action, par phosphorylation (pkA dépendante) des
canaux calciques.
L’augmentation transitoire des concentrations
calciques intracellulaires induit une fixation accrue
de calcium sur la troponine C et une plus grande interaction
actine-myosine à l’origine de l’effet inotrope positif.
• Effet lusitrope positif : accélération de la relaxation par
stimulation (phosphorylation pkA dépendante du phospholamban)
de la pompe ATPase calcique du réticulum
sarcoplasmique qui assure le repompage calcique après la
phase de contraction.
• Effet dromotrope positif : cet effet se manifeste essentiellement
au niveau de la conduction auriculo-ventriculaire,
avec augmentation de la vitesse de conduction à travers
le noeud auriculo-ventriculaire.
Cet effet provient de
l’augmentation de l’influx calcique au niveau des cellules
du noeud auriculo-ventriculaire, ce qui induit une accélération
de la phase initial du potentiel d’action de ces cellules
et donc une augmentation de la vitesse de propagation
de l’influx.
• Effet bathmotrope positif par augmentation de l’automaticité
des fibres de Purkinje (même effet sur le courant
if qu’au niveau du noeud sinusal).
Relaxation des fibres lisses vasculaires : cet effet résulte de
la phosphorylation (pkA-dépendante) de la kinase des
chaînes légères de la myosine.
À l’état phosphorylé, cette
kinase présente une moindre affinité pour le complexe calcium-calmoduline, la calmoduline étant le récepteur du calcium
au niveau de la cellule musculaire lisse.
Il en résulte
une moindre activation de l’ATPase de la mysoine et donc
une moindre force contractile, d’où l’effet relaxant.
3- Autres effets bêta-adrénergiques :
• Stimulation de la sécrétion de rénine par l’appareil juxtaglomérulaire
au niveau rénal (bêta 1).
• Stimulation de la lipolyse qui induit une augmentation
des taux sanguins des acides gras libres (bêta 1).
• Stimulation de la néoglucogenèse hépatique et de la glucogénolyse
musculaire qui participent à la restauration de
la glycémie lors d’une hypoglycémie (bêta 2).
• Stimulation de la sécrétion d’insuline par les îlots de Langherans pancréatiques (bêta 2).
• Facilitation de l’action de la lipoprotéine lipase sanguine
au niveau de la circulation périphérique à l’origine
d’une réduction du taux des triglycérides et une augmentation
de celui du HDL cholestérol (b 2).
• Tremblements des extrémités par action périphérique au
niveau musculaire mais aussi au niveau du système nerveux
central (b 2).
Diminution de la libération de noradrénaline par les terminaisons
sympathiques (l’importance de cette action chez
l’homme in vivo n’est pas bien établie) (b 2).
• Hypokaliémie par stimulation de l’ATPase Na-K dépendante
(b 2).
B -
Effets des agonistes bêta-adrénergiques :
1- Dobutamine :
La dobutamine est un agoniste bêta-adrénergique entier avec
une affinité préférentielle pour les récepteurs bêta 1-adrénergiques.
Elle présente également une faible affinité pour les
récepteurs a adrénergiques.
Sa structure biochimique d’amine secondaire empêche sa
résorption digestive ainsi que son passage au niveau du système
nerveux central.
Sa demi-vie plasmatique d’élimination
très courte (quelques minutes) impose son administration
par voie intraveineuse.
Aux doses de 1 à 10 mg/kg/min, elle induit uniquement des
effets b 1 qui se traduisent au plan hémodynamique par une
tachycardie sinusale (modérée), une augmentation du
volume d’éjection ventriculaire et du débit cardiaque (surtout
par augmentation du volume d’éjection), une élévation
de la pression artérielle systolique.
Chez le sujet sain,
la tachycardie sinusale est limitée par la mise en jeu vagale
réflexe par augmentation de la pression artérielle.
Chez
l’insuffisant cardiaque, la stimulation vagale réflexe est
beaucoup moins marquée ; les effets hémodynamiques se
traduisent par une augmentation du débit cardiaque, une
réduction de la pression de remplissage ventriculaire
gauche et une réduction des résistances périphériques.
Cette
dernière résulte principalement de la réduction réflexe de
l’activité sympathique secondaire à l’amélioration hémodynamique.
Dans tous les cas cependant, la consommation
myocardique en oxygène et le débit coronaire augmentent
ainsi que le débit sanguin rénal et la diurèse.
Aux plus fortes doses de dobutamine, un effet vasoconstricteur
a-adrénergique vient se surajouter aux effets b 1-
adrénergiques.
Il induit une élévation marquée de la pression
artérielle systolique et diastolique, augmente encore
la consommation myocardique en oxygène et réduit potentiellement
le débit sanguin rénal et la diurèse.
L’effet arythmogène
est modérée aux faibles doses mais apparaît aux
fortes doses et se traduit par des extrasystoles ventriculaires
voire des troubles plus sévères du rythme ventriculaire
(tachycardie, fibrillation).
La dobutamine est utilisée dans 2 circonstances :
• la restauration de l’état hémodynamique lors d’une
décompensation cardiaque (quelle que soit son origine)
dominée par une réduction du débit cardiaque et une baisse
de la pression artérielle.
L’efficacité de l’administration
prolongée de fortes doses est limitée par le phénomène de
désensibilisation des récepteurs bêta-adrénergiques ;
• utilisation dans un but de test diagnostique lors du dépistage
d’une zone myocardique ischémique (détection par
analyse de la cinétique de l’épaississement systolique de
la paroi myocardique à l’échocardiographie).
2- Dopamine :
La dopamine, amine sympathomimétique, est le précurseur
de la noradrénaline au niveau des terminaisons sympathiques.
Elle stimule directement les récepteurs adrénergiques
a et b mais également et avec une plus grande affinité,
des récepteurs dopaminergiques spécifiques (de
structure et couplage similaires aux récepteurs bêta-adrénergiques).
Au niveau périphérique (par opposition au niveau du système
nerveux central), les récepteurs dopaminergiques sont
soit postsynaptiques, soit présynaptiques au niveau des terminaisons
sympathiques et leur stimulation dans ce dernier
cas induit une réduction de la libération de noradrénaline.
La stimulation des récepteurs dopaminergiques
périphériques induit principalement une vasorelaxation et
cela tout particulièrement au niveau rénal induisant une
augmentation du flux sanguin rénal et de la diurèse.
L’ordre d’affinité de la dopamine pour ses récepteurs est
le suivant : récepteurs dopaminergiques > bêta-adrénergiques
> a-adrénergiques.
La dopamine est utilisée et administrée par voie intraveineuse
pour restaurer une hémodynamique compromise
avec notamment insuffisance rénale fonctionnelle.
Aux faibles doses (1 à 2 mg/kg/min), les effets de la dopamine
sont principalement rénaux, aux doses de 2 à
6mg/kg/min, elle stimule également les récepteurs bêta-adrénergiques.
Aux plus fortes doses apparaissent les effets bêta-adrénergiques qui, par la vasoconstriction, vont limiter les
effets rénaux de la dopamine et réduire la perfusion tissulaire.
3- Adrénaline :
L’adrénaline est une amine sympathomimétique synthétisée
au niveau de la médullo-surrénale à partir de la noradrénaline
(méthylation).
L’ordre d’affinité qu’elle présente
pour les récepteurs adrénergiques est le suivant : récepteurs
b 2 > récepteurs b 1 > récepteurs a-adrénergiques.
L’adrénaline est principalement utilisée pour restaurer une
hémodynamique compromise et associée à une forte composante
d’extravasation tissulaire comme au cours des états
de choc immuno-allergique.
Au cours des états de choc toxinique, la production massive d’oxyde nitrique réduit
dependant l’action vasoconstrictive des amines sympathomimétiques.
L’adrénaline peut être utilisée par voie intraveineuse
(états de choc) ou par voie locale (sous-cutanée
ou vaporisation nasale) pour ses propriétés vasoconstrictives
et donc anti-oedémateuses.
4- Salbutamol-salmétérol :
Le salbutamol et le samétérol sont des agonistes partiels bêta-adrénergiques avec une affinité préférentielle pour les
récepteurs b 2-adrénergiques.
Ils sont dénués d’activité a-
adrénergique. Leurs actions principales sont donc la bronchodilatation
et la vasodilation périphérique.
Contrairement
aux substances précédentes, leur biodisponibilité par
voie orale est suffisante pour qu’elles puissent être administrées
avec efficacité par voie orale.
Le salmétérol a une
durée d’action prolongée.
Le salbutamol a une durée d’action
courte.
Les b2-mimétiques de longue durée d’action comme le salmétérol
sont indiqués chez les patients sous corticoïdes inhalés et ayant recours à l’administration par spray d’un
b2-mimétique type salbutamol plusieurs fois par jour.
Les b2-mimétiques à courte durée d’action doivent être pris
en secours en cas de crise chez les patients en cours de traitement.
Les agonistes b2, qu’ils soient pris par voie orale
ou en spray, induisent les effets périphériques et métaboliques
en relation avec la stimulation b 2, notamment tachycardie
sinusale et tremblements.
Bêta-bloquants :
A -
Principes généraux
:
1- Puissance de l’antagonisme bêta-adrénergique :
La puissance de l’effet antagoniste d’un bêta-bloquant est
déterminée par l’analyse des courbes dose-action in vitro
d’un agoniste en présence du bêta-bloquant à des concentrations
croissantes.
Chaque série de courbes permet de calculer
la valeur du pA2 qui quantifie la puissance de l’antagoniste.
Cette pA2 se définit comme le cologarithme de la
concentration de l’antagoniste pour laquelle il faut doubler
la concentration de l’agoniste afin d’obtenir le même effet
pharmacologique qu’en l’absence du bêta-bloquant.
L’agoniste
utilisé est généralement l’isoprénaline, agoniste des
récepteurs b 1 et b 2-adrénergiques et dépourvu de propriété
a-adrénergique.
Les préparations d’oreillette isolée
(rat, cobaye) sont utilisées pour tester l’inhibition des effets chronotropes et inotropes positifs des agonistes b 1-adrénergiques
; les préparations d’anneaux trachéaux étant
réservées à l’étude sélective des effets b 2-adrénergiques.
La valeur de la pA2 est étroitement corrélée à celle de la
constante d’inhibition (Ki) obtenue lors des expériences de
déplacement d’un ligand marqué (le 3H-dihydro-alprénolol
ou le 12 I-iodocyanopindolol) par le bêta-bloquant étudié.
Les courbes d’inhibition permettent de calculer les concentrations
de bêta-bloquant (IC50) qui inhibent de 50 % la fixation
du ligand marqué.
IC50 et Ki (constante d’inhibition)
sont reliées par la relation suivante :
Ki =
IC50
1 + [ligand marqué]
KD
où KD est la constante de dissociation du ligand marqué
(c’est-à-dire la concentration du ligand marqué qui réalise
une occupation de 50 % des récepteurs).
Les bêta-bloquants les plus puissants présentent un cycle aromatique
substitué en ortho, surtout lorsque le substituant
comporte un hétéro-atome en position b.
Ainsi, l’oxprénolol
est-il 3 fois plus puissant que l’alprénolol, son « équivalent
» dépourvu d’hétéro-atome sur le substituant ortho
du cycle phényl.
La puissance d’activité antagoniste d’un bêta-bloquant est le
plus souvent évaluée par rapport à celle du propranolol
considéré comme molécule de référence.
2- Cardiosélectivité :
Certains bêta-bloquants ont une affinité préférentielle pour
les récepteurs b 1-adrénergiques comme l’aténolol, le bisoprolol,
le nabirolol.
Ils préservent ainsi la stimulation b 2-adrénergique par les catécholamines.
Cela leur confère une
meilleure tolérance vis-à-vis de certains effets indésirables
tels que le bronchospasme, l’augmentation des lipides plasmatiques
que l’on observe avec les bêta-bloquants non sélectifs,
un moindre retard à la correction d’une hypoglycémie.
3- Activité sympathomimétique intrinsèque :
Certains bêta-bloquants en se fixant sur le récepteur bêta-adrénergique
induisent une stimulation du récepteur.
Ce sont
des agonistes partiels.
La présence d’une propriété agoniste
partielle b 1-adrénergique a plutôt tendance à réduire
l’efficacité thérapeutique (ex. : xamotérol).
En revanche, la
présence d’une propriété agoniste partielle de type b 2-adrénergique,
comme avec le céliprolol, induit une modification
favorable du profil lipidique (baisse du cholestérol,
augmentation du HDL-cholestérol, baisse des triglycérides).
Cette action est la conséquence d’une vasodilatation
artériolaire (effet b2) permettant une meilleure activité
de la lipoprotéine lipase plasmatique au niveau de la circulation
périphérique.
L’amplitude de cet effet reste cependant
faible et s’atténue avec le temps.
4- Propriétés additionnelles des bêta-bloquants :
Certains bêta-bloquants présentent des propriétés additionnelles
qui viennent moduler leur profil d’action pharmacologique
: action a-bloquante (labétalol, dilévalol, carvédilol),
action antiarythmique de classe I de la classification
de Vaughan-Williams (propranolol, propafénone), action
antiarythmique de classe III (sotalol), blocage des récepteurs
5HT1 A de la sérotonine (propranolol, tertatolol),
action antioxydante (carvédilol).
L’impact de ces différentes
propriétés additionnelles sur l’efficacité thérapeutique
varie en fonction des substances et des indications.
Ainsi, l’effet a-bloquant s’ajoute-t-il à l’action
bêta-bloquante
pour faire baisser la pression artérielle dans l’hypertension
et améliorer la fonction ventriculaire par réduction de la
postcharge dans l’insuffisace cardiaque.
Les « effets stabilisants de membrane » du propranolol sont
observés à des concentrations cent fois supérieures aux
concentrations bêta-bloquantes et ne jouent probablement
aucun rôle thérapeutique significatif.
L’action antiarythmique
du sotalol ne semble pas particulièrement favorable,
notamment chez les patients présentant des troubles du
rythme ventriculaires après infarctus du myocarde.
Les actions antioxydantes du carvédilol sont obtenues à
des concentrations 100 à 1 000 fois supérieures aux concentrations
correspondant à un effet bêta-bloquant in vitro (KI).
L’intérêt potentiel de cette propriété additionnelle reste à
prouver in vivo. Enfin, le rôle de l’interaction de certains bêta-bloquants avec les récepteurs 5HT1 A de la sérotonine
reste à établir.
5- bêta-bloquants et régulation
des récepteurs bêta-adrénergiques :
La stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques par leur agoniste
engendre un phénomène de désensibilisation caractérisé
d’une part, par une réduction de l’affinité du récepteur
pour l’agoniste (lors du couplage avec la protéine G) et d’autre part, par l’internalisation du récepteur.
Ce
deuxième phénomène conduit à la réduction du nombre
des récepteurs bêta-adrénergiques à la surface membranaire.
Il dépend de la phosphorylation du récepteur sur son versant intracytoplasmique, phosphorylation dépendant de la
protéine kinase AMPc dépendante et d’une kinase spécifique
appelée «BARK» (bêta-adrenergic receptor kinase).
L’ensemble de ces phénomènes aboutit à une réduction de
la réponse observée lors de l’administration chronique d’un
agoniste bêta-adrénergique.
Ce phénomène est particulièrement marqué pour les récepteurs
bêta 1-adrénergiques.
Il l’est beaucoup moins pour les
récepteurs bêta 2 et a-adrénergiques.
À l’inverse, le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques
entraîne le phénomène inverse dit de up-regulation et caractérisé
par une augmentation du nombre des récepteurs bêta à
la surface membranaire.
Les bêta-bloquants présentant une activité sympathomimétique
intrinsèque comme le pindolol pour les récepteurs bêta
2 ou le xamotérol pour les récepteurs bêta 1 n’induisent pas
une telle up-regulation.
Cependant, certains bêta-bloquants
comme le tertatolol ou le carvédilol n’induisent pas de phénomène
d’up-regulation alors qu’ils ne possèdent pas d’action
sympathomimétique intrinsèque.
Aucune explication
satisfaisante ne permet pour l’instant de rendre compte de
ces différences.
Les conséquences thérapeutiques de l’up-regulation induite
par le traitement bêta-bloquant sont relativement minimes tant
que persiste un niveau suffisant de blocage des récepteurs
bêta-adrénergiques.
Cependant, des conséquences notoires
peuvent apparaître à l’arrêt du traitement sous la forme d’un
phénomène de rebond, en raison d’une stimulation sympathique
alors non freinée face à un nombre élevé de récepteurs bêta-adrénergiques fonctionnels.
Des conséquences néfastes sont à craindre, notamment,
chez l’insuffisant coronarien : des récidives d’angor, des
cas d’infarctus du myocarde et des décès ont été décrits à
l’arrêt d’un traitement bêta-bloquant chronique chez de tels
patients.
La fréquence de ces accidents est cependant faible
et dépend des conditions d’arrêt et des traitements associés,
expliquant ainsi les différences observées.
De telles
complications seraient le plus à craindre avec les bêta-bloquants
à durée d’action courte.
Il importe en pratique de
n’arrêter un traitement bêta-bloquant que si cela est nécessaire
et toujours de manière progressive.
B - Propriétés hémodynamiques
des bêta-bloquants :
1- Appareil cardiovasculaire :
Les bêta-bloquants, b 1-sélectifs ou non, ralentissent la fréquence
cardiaque au repos, et surtout lors d’un exercice
physique, en supprimant les effets de la stimulation sympathique
sur les récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques.
Les bêta-bloquants avec forte activité sympathomimétique
intrinsèque ralentissent moins la fréquence cardiaque au
repos, notamment la nuit.
L’antagonisme des effets inotropes de la stimulation sympathique
par un bêta-bloquant n’a aucune conséquence fonctionnelle au repos chez le sujet non insuffisant cardiaque.
Cependant, les effets inotropes et chronotropes négatifs
induits par un bêta-bloquant se conjuguent pour limiter l’augmentation
du débit cardiaque et l’élévation de pression artérielle
lors de l’effort, réduisant ainsi la capacité à maintenir
de manière prolongée les exercices physiques de haute
intensité.
Lors de l’administration aiguë d’un bêta-bloquant, il y a bien
une baisse du débit cardiaque qui est directement responsable
de la baisse de la pression artérielle.
Celle-ci est cependant
limitée par l’augmentation réflexe de la résistance périphérique
(vasoconstriction a-adrénergique) qui s’estompera
au fil du temps lors de l’administration chronique du bêta-bloquant,
notamment chez le patient hypertendu.
Chez certains malades, l’action vasoconstrictive réflexe en
réponse à la diminution du débit cardiaque lors de l’administration
d’un bêta-bloquant peut rester dominante, notamment
en l’absence d’hypertension artérielle, et peut aggraver
les signes d’ischémie périphérique chez les patients
présentant un syndrome de Raynaud ou une artériopathie
périphérique.
Les bêta-bloquants, en réduisant le travail cardiaque, diminuent
la consommation myocardique en oxygène, base de
leur utilisation dans l’insuffisance coronaire.
De ce fait, le
débit coronaire tend à diminuer par autorégulation métabolique.
Toutefois, du fait de l’allongement du temps de
perfusion diastolique du lit vasculaire coronaire (bradycardie)
et de la redistribution du débit coronaire transmural
au profit des couches sous-endocardiques, les bêta-bloquants
favorisent l’irrigation des territoires potentiellement
ischémiques chez le coronarien.
Ainsi, la balance
apports/besoins en oxygène reste-t-elle positive sous bêta-bloquants.
Ces substances retardent l’apparition d’une ischémie
myocardique lors d’un effort chez l’insuffisant coronarien.
En fait, sous bêta-bloquant, un niveau d’effort donné
est effectué pour une plus faible consommation d’oxygène
du fait d’un plus faible niveau de fréquence cardiaque et
de pression artérielle systolique auquel il est effectué.
Cependant, le bénéfice du traitement bêta-bloquant chez l’insuffisant
coronarien peut être limité par la capacité de ces
substances à diminuer le calibre de gros troncs coronaires
épicardiques où siègent classiquement les sténoses et les
spasmes.
Cet effet est en rapport, d’une part, avec la vasoconstriction a-adrénergique et, d’autre part, avec le blocage
des récepteurs b 1-adrénergiques présents au niveau de ces
vaisseaux de conductance. La réalité du dernier effet, mis en
évidence chez le chien, reste à démontrer chez l’homme.
Au niveau du tissu nodal et des structures impliquées dans
la conduction intracardiaque, les bêta-bloquants exercent un
effet dromotrope négatif par suppression du tonus sympathique
(ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire
notamment).
Ils suppriment également les effets stimulants
de la stimulation sympathique sur l’automaticité
des fibres de Purkinje et sur leur excitabilité.
À ce titre, les bêta-bloquants constituent la classe II des antiarythmiques
selon Vaughan-Williams.
Certains bêta-bloquants
– comme
le propranolol et surtout le propafénone
– possèdent des
propriétés antiarythmiques de classe I, ou de classe III
comme pour le sotalol.
Le blocage b 1-adrénergique supprime l’effet stimulant du
tonus sympathique sur la libération de rénine par l’appareil juxtaglomérulaire rénal.
Cette action réduit ainsi la production
d’angiotensine II (action vasoconstrictrice) et d’aldostérone
(favorisant la rétention hydrosodée) et participe au
mécanisme de l’effet antihypertenseur des bêta-bloquants.
Les bêta-bloquants avec activité sympathomimétique intrinsèque
(ASI) ne réduisent que peu ou pas la libération de
rénine.
2- Autres actions des bêta-bloquants :
• Actions sur les bronches : s’il est bien démontré que les
récepteurs b 2-adrénergiques sont les plus importants au
niveau de l’appareil bronchique chez l’homme et que l’activité
sympathomimétique intrinsèque de certains bêta-bloquants
pourrait apporter une certaine protection vis-à-vis
du bronchospasme, la maladie asthmatique demeure une
contre-indication absolue des bêta-bloquants, quel que soit
leur profil pharmacologique.
En effet, l’existence d’une
population non négligeable de récepteurs bronchiques de
type b 1-adrénergiques et une hypersensibilité des patients
asthmatiques à toute suppression du tonus bronchodilatateur
à médiation bêta-adrénergique expliquent la mauvaise
tolérance des bêta-bloquants chez l’asthmatique.
• Action sur le métabolisme glucidique : la stimulation
sympathique est mise en jeu pour restaurer la glycémie lors
d’une hypoglycémie.
Si l’augmentation de la glycogénolyse
hépatique est fortement accrue par la stimulation de
récepteurs de type a-adrénergiques, la stimulation b 2-
adrénergique augmente la sécrétion de glucagon par le pancréas,
la néoglucogenèse hépatique et surtout la glycogénolyse
musculaire.
À l’inverse, les récepteurs b 2-adrénergiques stimulent la
sécrétion d’insuline au niveau des îlots de Langerhans du
pancréas.
Leur blocage est donc susceptible d’aggraver un
diabète, bien que les données de la littérature sur ce sujet
soient assez contradictoires.
Pour toutes ces raisons, l’utilisation des b 1-bloquants
sélectifs est préférable chez le diabétique, car ils perturbent
moins la sécrétion d’insuline et retardent moins la restauration
de la glycémie lors d’une hypoglycémie que les bêta-bloquants non sélectifs.
Dans tous les cas, les bêta-bloquants masquent une partie des
symptômes de l’hypoglycémie comme la tachycardie, les
palpitations (effets b 1 et 2-adrénergiques), les tremblements
(effet b 2-adrénergique) mais pas les sueurs.
Enfin,
en cas d’hypoglycémie chez un diabétique par ailleurs
hypertendu, l’administration d’un bêta-bloquant non sélectif
peut favoriser une élévation importante de la pression artérielle
par démasquage des effets a-adrénergiques non compensés
par la vasodilatation b 2-adrénergique.
• Action sur le métabolisme lipidique : les bêta-bloquants diminuent
la lipolyse au niveau du tissu adipeux et donc le taux
plasmatique des acides gras libres.
En réduisant la vasodilatation
artériolaire périphérique, les bêta-bloquants réduisent
l’activité de la lipoprotéine lipase qui métabolise les lipoprotéines
de basse densité au niveau de la membrane endothéliale
des capillaires du tissu adipeux selon le schéma suivant
: VLDL + HDL3 -> LDL + HDL2.
Il en résulte une augmentation des taux plasmatiques de triglycérides et une
réduction des HDL.
L’effet inverse est obtenu avec les a-
bloquants qui favorisent au contraire l’activité de la lipoprotéine
lipase par la vasodilatation qu’ils induisent.
Les b
1-bloquants sélectifs, en préservant la vasodilatation b 2-adrénergique modifient moins le profil lipidique plasmatique
par rapport aux bêta-bloquants non sélectifs.
Les bêta-bloquants
avec activité sympathomimétique intrinsèque de type b 2
(comme le céliprolol), induisent des modifications inverses
des taux plasmatiques lipidiques.
L’impact à long terme d’un traitement bêta-bloquant sur les
modifications du profil lipidique et le processus de l’athérosclérose
reste cependant à déterminer.
Leur faible
ampleur en limite probablement les conséquences.
• Action oculaire : avec des puissances variables, la plupart
des bêta-bloquants diminuent la tension intraoculaire en
diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse. Le rôle des
récepteurs b 2-adrénergiques dans cette action semble
important mais non exclusif.
Le timolol et le cartéolol ont
pu être utilisés dans le traitement du glaucome à angle
ouvert sous la forme de collyres.
Une synergie d’action avec la pilocarpine a été rapportée.
C - Caractéristiques pharmacocinétiques :
Les caractéristiques pharmacocinétiques des bêta-bloquants
varient selon leur caractère lipophile ou hydrophile.
La résorption intestinale de tous les bêta-bloquants est pratiquement
complète, à l’exception du nadolol et de l’aténolol.
Il existe cependant de grandes différences dans leur
biodisponibilité du fait des variations de l’intensité du métabolisme
hépatique des bêta-bloquants.
La clairance d’extraction
hépatique étant proportionnelle au débit sanguin et au
coefficient d’extraction hépatique, ce coefficient est très
élevé pour les bêta-bloquants lipophiles (propranolol, métoprolol,
oxprénolol) et à l’opposé très faible pour les bêta-bloquants
hydrophiles (aténolol, sotalol, nadolol).
Ainsi la biodisponibilité
des bêta-bloquants lipophiles est médiocre du
fait d’un métabolisme hépatique intense lors du premier
passage alors que la biodisponibilité des bêta-bloquants
hydrophiles est à l’opposé voisine de 100 %.
L’élimination
de ces derniers se fait principalement par voie urinaire.
La demi-vie d’élimination varie également d’un bêta-bloquant
à l’autre, avec une demi-vie plus courte que les bêta-bloquants
liposolubles car ce sont aussi les plus fortement métabolisés.
Les métabolites sont glucoro-conjugués avant ou après
hydroxylation du noyau aromatique, dégradation de la
chaîne en para- ou désamination oxydative.
Pour certains bêta-bloquants comme le propranolol, les métabolites
peuvent être actifs, prolongeant ainsi la durée de
leurs effets pharmacologiques bien au-delà de ce que laisserait
supposer leur demi-vie d’élimination plasmatique.
Quatre facteurs sont susceptibles de modifier la pharmacocinétique
des bêta-bloquants : l’âge, qui favorise l’accumulation
des bêta-bloquants liposolubles, les dysthroïdies qui
modifient l’intensité de leur catabolisme hépatique, l’insuffisance
hépatique qui favorise l’accumulation des bêta-bloquants
lipophiles et l’insuffisance rénale qui favorise l’accumulation
des bêta-bloquants hydrophiles.
D -
Indications thérapeutiques
des bêta-bloquants, principes d’utilisation :
1- Insuffisance coronaire :
Les bêta-bloquants constituent la base du traitement de fond
de l’insuffisance coronaire chronique.
Dans l’angor d’effort,
les bêta-bloquants retardent l’apparition de l’ischémie en
réduisant à la fois la fréquence cardiaque et la pression artérielle
systolique.
La capacité d’exercice est ainsi améliorée.
L’efficacité clinique nécessite cependant une adaptation
individuelle de posologie afin d’obtenir un niveau
optimal de blocage bêta-adrénergique à l’effort.
Les propriétés
différentielles des bêta-bloquants n’influent pas véritablement
sur l’efficacité thérapeutique dans ce domaine.
2- bêta-bloquants et infarctus du myocarde :
Les bêta-bloquants administrès très précocement par voie
intraveineuse dès les premières heures après la constitution
d’un infarctus myocardique réduisent son étendue et
améliore le pronostic vital à court terme.
En prévention secondaire, l’administration de bêta-bloquants
prévient la récidive d’infarctus (– 25 %) et réduit la mortalité
(– 20 %), surtout la mort subite (– 30 %).
Le mécanisme de cette protection n’est pas univoque :
action anti-ischémique, anti-arythmique mais également
probablement action préventive sur le risque de rupture des
plaques athéromateuses coronariennes.
3- Action antihypertensive :
Le blocage des récepteurs b 1-adrénergiques induit une
baisse de la pression artérielle systolique et diastolique.
Les bêta-bloquants représentent ainsi l’une des principales
classes de médicaments antihypertenseurs, permettant de
normaliser la pression artérielle chez environ 60 % des
patients en monothérapie.
Leur action n’est là encore pas
univoque, et plusieurs mécanismes ont été évoqués : baisse
du débit cardiaque, baisse de la sécrétion de rénine, réduction
de la libération de noradrénaline par le blocage des
récepteurs b 2-adrénergiques présynaptiques, action de
type faux neurotransmetteur, action au niveau du système
nerveux central, augmentation de la libération du peptide
atrial natriurétique.
En fait, aucun de ces mécanismes ne
permet d’expliquer à lui seul l’effet antihypertenseur des bêta-bloquants.
L’action antihypertensive est liée au blocage des récepteurs
b 1-adrénergiques qui conduit progressivement à une
réduction des résistances artérielles systémiques, associée
ou non à un retour à la valeur initiale du débit cardiaque.
Le fonctionnement des baroréflexes à haute pression se
règle progressivement autour d’un niveau plus faible de
pression artérielle (mécanisme dit de resetting).
Les différences dans le profil pharmacologique des bêta-bloquants
n’influencent qu’assez peu leur efficacité antihypertensive
mais modulent surtout la tolérance de ces substances,
notamment chez l’artéritique, le diabétique et
l’hypercholestérolémique chez qui des b 1-bloquants sont
préférables.
En revanche, les substances avec activité sympathomimétique
intrinsèque non sélective comme le pindolol ou l’alprénolol, abaisseraient moins la pression artérielle
diastolique, notamment nocturne. Inversement, la présence
d’une propriété a-bloquante supplémentaire (labétalol)
renforce l’effet antihypertenseur.
Lorsque la normalisation de la pression artérielle n’est pas
obtenue en monothérapie, l’association d’un bêta-bloquant à
un autre antihypertenseur permet d’obtenir un effet additif
(diurétique, antagoniste calcique, inhibiteur de l’enzyme
de conversion de l’angiotensine).
Les grands essais cliniques réalisés avec les bêta-bloquants
dans le cadre de l’hypertension artérielle ont bien démontré,
comme avec les diurétiques, leur efficacité à réduire
les complications à long terme avec une réduction de 40%
des accidents vasculaires cérébraux et de 20 % des accidents
coronaires.
La réduction relativement plus faible de
ces derniers accidents reste mal expliquée et a été mise sur
le compte du contrôle incomplet des autres facteurs de
risque.
4- Insuffisance cardiaque :
L’insuffisance cardiaque est une contre-indication classique
à l’utilisation des bêta-bloquants.
Cependant, l’administration de doses très progressivement
croissantes permet d’obtenir une amélioration de la fonction
ventriculaire gauche ainsi qu’une amélioration de la
symptomatologie fonctionnelle et une réduction de la fréquence
des épisodes de décompensation et de la mortalité.
La méta-analyse des essais actuellement réalisés permet
d’envisager une réduction de 30 % de mortalité avec un
effet peut être meilleur avec les bêta-bloquants non sélectifs
par rapport aux composés b 1-sélectifs.
L’hypothèse la plus solide permettant d’expliquer un tel
bénéfice est celle de l’antagonisme de ces substances contre
les effets délétères de la stimulation sympathique au niveau
cardiaque, stimulation mise en jeu pour compenser l’altération
de la fonction ventriculaire.
Ces effets délétères sont
soit directs (toxicité myocytaire directe par augmentation
des concentrations calciques cytosoliques notamment) soit
indirects, par augmentation du travail cardiaque qui induit
potentiellement une ischémie sur ces coeurs dilatés, en particulier
au niveau des couches sous-endocardiques.
Les interrelations entre effet bradycardisant, amélioration
de la fonction ventriculaire et améliorations du pronostic,
suggérés notamment au cours de l’étude CIBIS avec le
bisoprolol, doivent faire l’objet d’investigations complémentaires
pour déterminer les paramètres d’efficacité maximale
d’un tel traitement.
5- Indications thérapeutiques
non cardiovasculaires des bêta-bloquants :
• Hypertension portale : la réduction du débit cardiaque
induite par le blocage bêta-adrénergique chez le cirrhotique
permet une réduction de la pression au niveau des varices
oesophagiennes et réduit ainsi la fréquence des complications
hémorragiques à leur niveau.
• Migraine : les bêta-bloquants sont actifs dans le traitement
de fond de la migraine, en seconde intention toutefois derrière
les dérivés de l’ergot de seigle ; le mécanisme du bénéfice
dans le cadre thérapeutique reste peu clair.
• Glaucome : en réduisant la production d’humeur aqueuse,
les bêta-bloquants (non sélectifs) sont actifs dans le traitement
du glaucome.
• Hyperthyroïdie : les bêta-bloquants permettent de réduire
les conséquences cardiaques de l’hypeactivité thyroïdienne
avant le développement de l’action des antithyroïdiens.
• Myocardiopathie hypertrophique : les bêta-bloquants permettent
de réduire le gradient de pression intraventriculaire
chez ces patients, et assurent une meilleure adaptation à
l’effort, leur effet antiarythmique joue également une part
importante dans le bénéfice induit en terme de pronostic.
• Les bêta-bloquants sont indiqués dans : le tremblement
essentiel (à support b 2-adrénergique), le traitement du
stress.
6- Contre-indications :
L’asthme (et d’une manière générale tout terrain prédisposant
à la bronchoconstriction), les blocs auriculo-ventriculaires
et l’insuffisance cardiaque aiguë représentent les
contre-indications absolues du traitement bêta-bloquant.
7- Effets indésirables :
Ils modulent la prescription des b 1-bloquants non sélectifs
: accidents d’hypoglycémie chez les diabétiques insulino-dépendants, artériopathies périphériques et le syndrome
de Reynaud.
D’autres sont à prendre en compte, quel que soit le type de
bêta-bloquant considéré : troubles du transit intestinal,
troubles du sommeil, syndrome dépressif, troubles cutanés
à type de psoriasis qui peut être aggravé par le traitement
bêta-bloquant.