Éléments de pathologie métabolique – pigments

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On réunit dans ce chapitre des lésions qui résultent de l’accumulation anormale dans les cellules ou les espaces interstitiels de diverses substances.

Il peut s’agir de substances normalement présentes dans l’organisme qui deviennent visibles parce qu’elles sont en quantité anormalement élevée, en raison d’une modification de leur métabolisme normal.

Il s’agit alors d’une surcharge. Dans d’autres cas, les substances accumulées ne sont pas normalement présentes dans le tissu où on les observe: il s’agit alors d’une infiltration (voir aussi substance fibrinoïde, substance hyaline et substance amyloïde).

Éléments de pathologie métabolique - pigments

Le terme surcharge s’applique à une lésion localisée; lorsque l’anomalie métabolique et le dépôt atteignent l’ensemble d’un organe, d’un système ou d’un tissu, voire l’organisme entier, il s’agit d’une maladie de surcharge.

Le terme de thésaurismose, souvent employé comme synonyme de maladie de surcharge, a un sens un peu plus large puisqu’il englobe à la fois les maladies de surcharge et les accumulations dans l’organisme de substances exogènes non résorbables; par exemple, les excipients de certains médicaments injectables utilisés sur de longues périodes.

Les pigmentations anormales sont souvent la conséquence d’un trouble métabolique.

Troubles du métabolisme des lipides :

Remarque préliminaire

L’inclusion des tissus en paraffine se fait après passage dans l’alcool et le toluène ou le xylène, ce qui a pour effet de dissoudre les graisses.

La mise en évidence histochimique des lipides présents dans les tissus ne peut donc pas se faire sur des prélèvements inclus en paraffine.

Elle doit être effectuée sur des prélèvements coupés à congélation ( tissu frais ou après fixation formolée).

Les colorations des graisses le plus souvent utilisées sont l’Oil Red O, voire le Noir Soudan.

1 – STÉATOSE :

A) DEFINITION ET MORPHOLOGIE :

La stéatose est l’accumulation anormale, sous forme figurée, de triglycérides à l’intérieur d’une cellule parenchymateuse fonctionnelle.

C’est au niveau du foie que la stéatose est la plus fréquente.

Elle peut également se voir, de manière plus rare , au niveau du coeur, des muscles squelettiques ou du rein.

Macroscopiquement, elle se traduit par une augmentation du volume du foie qui est pâteux, jaune d’or et homogène lorsque la stéatose est pure et massive.

Une stéatose importante peut également se voir à l’échographie : le foie est volumineux, brillant, homogène et hyper échogène.

Histologiquement et après inclusion en paraffine, la lésion de stéatose apparaît sur l’Hématéine-éosine comme une image de vacuole optiquement vide.

On définit deux types de stéatose

1) La stéatose macrovacuolaire ou macrovésiculaire où il existe une volumineuse vacuole intracytoplasmique qui refoule le noyau en périphérie de la cellule.

C’est la forme la plus fréquente de stéatose.

Les principales causes de stéatose macrovacuolaire sont l’alcool, l’obésité, le diabète.

Cliniquement il existe une hépatomégalie.

La stéatose peut être responsable de petites perturbations du bilan hépatique.

2) La stéatose microvacuolaire ou microvésiculaire, où il existe de multiples petites vacuoles intracytoplasmiques, le noyau restant en position centrale

Les principales causes de stéatose microvacuolaire sont la stéatose aiguë gravidique, les médicaments (valproate de sodium, tétracyclines, antirétroviraux analogues nucléosidiques), le syndrome de Reye Cliniquement il existe une insuffisance hépatocellulaire sévère pouvant aboutir au décès du patient

B) PATHOGÉNIE DE LA STÉATOSE :

La stéatose est toujours le témoin d’une augmentation en quantité absolue de triglycérides.

Cette augmentation peut se produire par plusieurs mécanismes physiopathologiques:

1) Apport accru de triglycérides à une cellule dont les capacités métaboliques sont intactes : stéatose hépatique de l’obésité ou au cours du diabète.

2) Apports normaux de triglycérides à une cellule dont les capacités métaboliques sont diminuées: stéatose hépatique de l’hypoxie dans le foie cardiaque, stéatose des intoxications (médicaments, alcool), diminution de synthèse des VLDL lors des dénutritions protéiques…..

3) Quel que soit le mécanisme physiopathologique, la stéatose est un phénomène réversible si les fonctions cellulaires ne sont pas altérées et s’il y a arrêt du ou des facteurs étiologiques: la stéatose de l’intoxication éthylique disparaît ainsi en quelques semaines en cas de sevrage.

La stéatose est l’apparition de vacuoles figurées de triglycérides visibles au microscope au sein du cytoplasme de cellules qui en sont normalement dépourvues.

La stéatose hépatique est un exemple courant car le foie est un des organes principaux impliqué dans le métabolisme des graisses.

Dans les pays industrialisés la cause la plus commune est l’abus d’alcool.

A faible grossissement le foie présente une architecture normale, mais la coupe apparaît anormalement claire.

Aux grossissements supérieurs on s’aperçoit que le cytoplasme des hépatocytes est occupé par une ou plusieurs vacuoles vides.

Il faut se rappeler que les étapes habituelles dans la confection des blocs tissulaires en paraffine nécessitent l’imprégnation par des solvants puissants des graisses, donc des triglycérides.

L’image réalisée nécessite donc une interprétation critique puisque d’autres classes chimiques comme l’eau ou le glycogène sont aussi éluées et peuvent donner des images claires intra cytoplasmiques.

Selon l’importance de l’accumulation dans l’hépatocyte on repérera de fines gouttelettes autour du noyau, stéatose micro-vésiculaire.

Puis les vacuoles coalescent, refoulant le noyau à une extrémité de la cellule, stéatose macro-vésiculaire.

Occasionnellement des cellules contiguës se rompent créant des pseudo-kystes graisseux.

Dans les lames histologiques présentées ici la stéatose se répartit au hasard dans le territoire du lobule hépatique, on dit qu’elle est diffuse, non systématisée.

Tant qu’elle reste modérée la stéatose en soi n’affecte pas le fonctionnement de la cellule hépatique.

Elle reste réversible et n’est pas fibrogène. Une éventuelle évolution histopathologique défavorable dépend du processus causal et/ou de sa persistance.

2 – ATHÉROME ET ATHÉROSCLÉROSE :

Parmi les facteurs favorisants de ces maladies artérielles ont retrouve les troubles du métabolisme des graisses.

Les lésions constituées contiennent des surcharges et infiltrations de cholestérol.

Ces maladies seront décrites dans le chapitre consacré à la pathologie vasculaire.

3 – DÉPÔTS TISSULAIRES EXTRA-VASCULAIRES DE CHOLESTEROL :

A) Le dépôt de cholestérol dans les tissus peut être le résultat de la dégradation locale de produits biologiques contenant du cholestérol.

Dans ces cas, le cholestérol démasqué se dépose en cristaux lancéolés qui vont généralement induire une réaction inflammatoire à corps étranger et une sclérose.

Ainsi peut être réalisée une pseudo-tumeur inflammatoire qui porte le nom de cholestéatome.

Exemples: dépôts du cholestérol sanguin après dégradation du contenu d’un hématome; démasquage du cholestérol contenu dans la kératine en cas de remaniement d’un kyste épidermoïde ou en cas d’accumulation de kératine dans une cavité fermée revêtue d’un épithélium malpighien métaplasique (cholestéatome de l’oreille moyenne des otites chroniques).

B) Dans d’autres cas, le cholestérol, généralement associé à d’autres graisses, s’accumule dans des cellules histiocytaires qui prennent un aspect finement spumeux.

Le cholestérol peut provenir de la bile et s’accumuler dans les histiocytes du chorion muqueux de la vésicule biliaire.

Il s’agit alors d’une cholestérolose. Dans d’autres cas, le cholestérol provient du sang et s’accumule dans les histiocytes du tissu sous-cutané ou des tendons.

Il s’agit alors d’une xanthomatose avec xanthomes tendineux.

Ces lésions s’observent dans les hypercholestérolémies familiales dans lesquelles on observe également des dépôts artériels.

C) Il y a également de grandes quantités de cholestérol dans certaines tumeurs bénignes (voir histiocytofibrome) et parfois dans le stroma de certaines tumeurs malignes.

4 – LIPIDES COMPLEXES :

Un certain nombre de maladies rares sont l’expression d’un trouble métabolique des lipides complexes (glycolipides, phospholipides, etc.) par carence enzymatique innée.

Des lipides complexes s’accumulent alors en divers point de l’organisme: système nerveux central, éléments du système de phagocytes mononucléés du foie et de la rate.

On regroupe ces maladies dans un cadre commun de dyslipidoses héréditaires.

A une maladie donnée correspond l’accumulation d’un lipide donné, souvent dans les lysosomes.

La présence de ce lipide dans les cellules peut déterminer des altérations microscopiques ou ultra-structurales caractéristiques qui permettent de distinguer entre les diverses dyslipidoses.

L’étude biochimique est cependant plus précise et permet des subdivisions au sein de maladies ayant des lésions ultra-structurales très voisines.

Troubles du métabolisme du glycogène :

La présence du glycogène est physiologique dans le foie et le muscle où il constitue une réserve glucidique immédiatement mobilisable.

Sa quantité peut être anormalement élevée dans divers états pathologiques ou au contraire diminuée dans le jeûne prolongé ou la cachexie.

On appelle glycogénoses héréditaires des maladies constitutionnelles caractérisées par un déficit enzymatique variable, d’un enzyme lysosomial ou cytoplasmique, qui aboutit à une surcharge cellulaire en glycogène normal ou anormal.

Cette surcharge se fait dans l’un ou plusieurs des organes suivants: foie, rein, coeur, muscle squelettique.

Troubles du métabolisme des purines : la goutte

Les hyperuricémies sont liées, soit à un trouble inné du métabolisme, soit à une destruction massive d’acides nucléiques (leucémie myéloïde chronique, par exemple).

Le dépôt d’urates constitue une infiltration du tissu conjonctif et se présente comme un nodule qui porte le nom de tophus goutteux:

1 – MACROSCOPIQUEMENT :

Il s’agit d’un nodule de quelques millimètres à plusieurs centimètres de diamètre que l’on trouve dans le tissu cartilagineux des articulations ou de l’oreille et dans le tissu sous-cutané au voisinage des articulations et des ligaments.

Il existe également des dépôts au niveau de la pyramide rénale. A la coupe, ces tophus goutteux sont d’un blanc de neige.

2 – HISTOLOGIQUEMENT :

Le tophus est constitué par une zone d’aspect nécrotique au sein de laquelle on peut retrouver des cristaux d’urates.

Le dépôt de cristaux d’urates se présente comme une substance d’aspect peigné, peu colorable et détermine aux alentours une réaction inflammatoire histiocytaire.

Les cristaux d’urates sont en général dissous par la fixation formolée.

3 – CYTOLOGIQUEMENT :

Lors d’une arthrite goutteuse, le liquide articulaire contient de nombreux polynucléaires, parfois altérés. L’examen microscopique du liquide articulaire à l’état frais avec un microscope à polarisation permet de visualiser les cristaux d’urates.

Ils sont allongés, à extrémité pointue et biréfringents en lumière polarisée.

Troubles du métabolisme du fer et pathologie des pigments ferriques :

Les anomalies localisées ou généralisées du métabolisme du fer ont pour conséquence morphologique la présence d’hémosidérine.

Il s’agit d’une substance insoluble constituée de fer et de protéines partiellement dégradées (dont de la ferritine).

Ces pigments sont spontanément colorés en brun-jaunâtre. Ils apparaissent en bleu après coloration de Perls.

L’accumulation d’hémosidérine dans un tissu s’appelle une hémosidérose.

Elle peut être localisée ou généralisée.

1 – HÉMOSIDÉROSES LOCALISÉES :

C’est un phénomène extrêmement banal.

Toute hématie ayant traversé la paroi d’un vaisseau par rupture de celui-ci ou par érythrodiapédèse sera détruite sur place par les macrophages qui vont élaborer du pigment ferrique à partir de l’hémoglobine.

Cette hémosidérose localisée peut être systématisée à un organe; exemple: hémosidérose pulmonaire.

2 – HÉMOSIDÉROSE GÉNERALISÉE SECONDAIRE :

Elle intéresse l’ensemble des phagocytes mononucléés dans le foie, la rate et la moelle osseuse.

Elle s’observe en général en cas d’hémolyse; (anémie hémolytique par exemple) ou de transfusions répétées.

Dans un premier temps, on retrouvera l’hémosidérine dans les cellules du système des phagocytes mononucléés.

La surcharge s’accroissant, on retrouve également l’hémosidérine dans les cellules épithéliales et notamment dans les hépatocytes.

Lorsque la surcharge hémosidérinique est très importante les lésions peuvent ressembler à celle de l’hémochromatose génétique.

3 – HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE (HÉMOSIDÉROSE GÉNÉRALISÉE PRIMITIVE) :

Dans cette affection, l’accumulation tissulaire du fer n’est plus liée à une hémolyse ou à un apport par transfusion, mais à une absorption digestive accrue.

L’hémochromatose est une maladie familiale héréditaire.

En France, elle est le plus souvent due à une mutation du gène HFE situé sur le chromosome 6, à proximité du gène HLA-A.

Il s’agit d’une maladie à transmission autosomique récessive.

L’absorption digestive excessive du fer est responsable d’une accumulation de fer dans les tissus, en particulier au niveau du foie mais également dans d’autres tissus (pancréas, myocarde, synoviale des articulations….).

L’accumulation de fer est directement toxique pour la cellule car le fer catalyse la formation de radicaux libres.

Après un certain temps de surcharge, des lésions de sclérose (fibrose) mutilante se constituent.

Le « stress oxydatif » est à l’origine de cette fibrose, soit par mécanisme direct, soit par un mécanisme indirect médié par la nécrose cellulaire.

Cliniquement, après évolution de la maladie on pourra observer une cirrhose du foie, une insuffisance cardiaque, un diabète, des arthralgies, une hyperpigmentation cutanée…

La surcharge ferrique et la fibrose peuvent être prévenues par des saignées.

En effet, la surcharge en fer est réversible.

Cependant, une fois la fibrose installée, les saignées pourront remobiliser le fer, sans toutefois faire régresser la fibrose.

Sur une biopsie hépatique on verra la surcharge hémosidérinique (coloration de Perls) et la présence éventuelle d’une fibrose plus ou moins importante en fonction du stade d’évolution de la maladie.

Le foie d’hémochromatose, après une longue évolution de la maladie, peut être le siège d’une cirrhose.

Il est alors scléreux, dur, nodulaire et imprégné de fer. Il est parfois de couleur rouille.

Histologiquement on observe des nodules hépatocytaires séparés par des bandes de fibrose annulaire.

L’hémochromatose est une maladie héréditaire caractérisée par une absorption digestive accrue anormale de fer.

Les patients atteints présentent des mutations bialléliques touchant dans la plupart des cas le gène codant pour la protéine HFE.

L’excès intracellulaire de fer est toxique pour les cellules, en particulier les hépatocytes. Les coupes histologiques soumises à l’interprétation répondent à du foie, avec des degrés variés de fibrose.

Cette fibrose est le terme ultime de la toxicité du fer pour les différents compartiments cellulaires de l’organe.

Ici on peut reconnaître la forme de l’espace porte avec ses structures vasculaires et biliaires caractéristiques.

La lésion consiste d’abord en l’existence de granules brun-dorés visibles au sein des cellules épithéliales hépatiques.

Ce sont les granules d’hémosidérine, forme de concentration de fer ferrique normalement absente des hépatocytes.

L’hémosidérine est aussi présente dans le cytoplasme de cellules mésenchymateuses, comme les cellules de Küppfer.

Dans certaines lames une fibrose mutilante s’est développée, appelée cirrhose.

Les plages de mutilation fibreuse sont-elles aussi très riches en hémosidérine granulaire, en particulier au sein des fibroblastes.

Une telle accumulation dans les cellules parenchymateuses hépatiques de fer hémosidérinique est suggestive de la maladie hémochromatose familiale génétique.

Mais elle peut se voir dans d’autres contextes conduisant à une surcharge ferrique ; l’examen histopathologique seul ne suffit donc pas pour affirmer le diagnostic étiologique.

Dans la pratique courante du laboratoire on s’aide d’une coloration histochimique du fer ferrique, souvent la réaction de Perls.

Cette réaction colore spécifiquement en bleu ou bleu-noir les granules d’hémosidérine.

Cholestase :

La cholestase est une diminution ou un arrêt de la sécrétion biliaire.

La bile est principalement constituée de sels biliaires (acides) , de bilirubine, et de cholestérol.

Ses fonctions sont l’émulsion des graisses par les sels biliaires pour leur réabsorption par le tube digestif, et l’élimination de produits de dégradation (bilirubine, médicaments..).

La cholestase peut être due à une obstruction des voies biliaires, ou à une diminution de la production de bile par les hépatocytes Cholestase n’est pas synonyme d’ictère.

La cholestase provoque une augmentation dans le sang de bilirubine (conjuguée) , de sels biliaires, et de cholestérol.

Elle peut être la cause d’un ictère qui est une coloration jaune de la peau, des conjonctives et des viscères par augmentation du taux sanguin de bilirubine (> 35 μmol/l); mais il existe également des cholestases non ictériques où la bilirubinémie est augmentée mais pas assez pour se voir cliniquement (<35 μmol/l). Par ailleurs, la plupart des ictères sont liés à une cholestase, mais il existe des ictères non cholestatiques (hémolyse, anomalies enzymatiques de la conjugaison de la bilirubine).

Macroscopiquement, si la cholestase est importante, le foie est généralement augmenté de volume, brun-verdâtre ou même vert foncé franc, parfois inhomogène, les zones centro-lobulaires apparaissent plus foncées.

Les voies biliaires intra et extra-hépatiques peuvent être dilatées si la cause de la cholestase est un obstacle mécanique sur les voies biliaires.

Histologiquement: la bile est visible sous forme de fines granulations brun-jaunâtres situées dans le cytoplasme des hépatocytes.

En localisation extra-cellulaire on la trouve sous forme d’amas plus volumineux brun-verdâtres situés dans les capillicules biliaires à l’intérieur du lobule ou plus rarement dans les canaux biliaires dans les espaces portes: ce sont les thrombi biliaires.

Les hépatocytes sont souvent augmentés de volume avec un cytoplasme clarifié.

On peut voir une prolifération des canaux biliaires surtout en cas de cholestase obstructive.

La cholestase est la rétention de la bilirubine et des autres solutés présents dans la bile.

La cholestase peut résulter d’une dysfonction hépatocellulaire ou d’une obstruction biliaire intra ou extra hépatique. Dans tous les cas elle se traduit par l’accumulation de bile pigmentée au sein du parenchyme hépatique.

Deux types de prélèvements se présentent à l’examen, l’un réalisé lors d’une autopsie, l’autre sous la forme d’une généreuse biopsie chirurgicale.

Sur le prélèvement autopsique comme ici l’architecture portale est bien visible, avec le rameau de la veine porte, le canal biliaire, le rameau artériel hépatique.

Les travées hépatocytaires lobulaires se détachent bien, entourées des capillaires sinusoïdes. Voici la forme générale du prélèvement biopsique.

La signature histologique de la cholestase est l’accumulation de bile pigmentée brun-vert.

On peut la trouver comme ici sous forme de thrombi biliaires dans les canalicules lobulaires.

Sur cette biopsie les amas pigmentaires biliaires sont visibles aussi au sein du cytoplasme des hépatocytes.

Dans ce cas l’hépatocyte présente une lésion associée de clarification cytoplasmique très typique de la cholestase intra hépatocytaire.

Sur le prélèvement autopsique les bouchons biliaires sont visibles uniquement dans les canalicules biliaires et les petits canaux biliaires tortueux de l’espace porte.

Dans ce cas la visualisation de canaux biliaires à l’interface entre l’espace porte et le lobule, ce que Louis Orcel appelait démasquage ductulaire, permet d’émettre l’hypothèse que cette cholestase était due à une obstruction biliaire.

Calcification :

La calcification est le dépôt, dans un foyer de nécrose ou dans la substance fondamentale du tissu conjonctif, de calcium amorphe, sous forme de carbonate de calcium ou d’hydroxyapatite.

Il faut bien distinguer cette lésion de l’ossification qui serait la formation d’un tissu osseux par métaplasie osseuse du tissu conjonctif.

Il y a deux types de calcification:

1 – LA CALCIFICATION MÉTASTATIQUE :

C’est celle que l’on observe en cas d’hypercalcémie.

Le cas habituel est celui d’une lyse osseuse avec libération d’une grande quantité de calcium, celui-ci se déposant dans le tissu conjonctif.

La précipitation de calcium se fait électivement aux zones d’élimination des ions acides, au contact des membranes basales dans le rein (néphrocalcinose), dans la muqueuse gastrique et dans les cloisons inter-alvéolaires du poumon.

La calcification métastatique s’accompagne souvent de la formation de calculs, en particulier au niveau du rein.

2 – LA CALCIFICATION DYSTROPHIQUE :

Ici, à l’inverse, la calcémie est normale et la précipitation de calcium est liée à des modifications métaboliques locales.

Elle se fera essentiellement au niveau de tissus conjonctifs pathologiques ou de zones de nécrose.

Exemples: calcification de territoires circonscrits du tissu conjonctif dont la substance fondamentale est altérée: cicatrices anciennes, média des artères (médiacalcose), valvules sigmoïdes aortiques des sujets âgés (rétrécissement aortique calcifié); calcification de foyers de nécrose (caséum).

On peut en rapprocher la calcification du mucus (pancréatite chronique calcifiante).

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