Introduction : problématique de l’étude biométrique de la croissance foetale

Les études de la croissance humaine et particulièrement de la croissance foetale renvoient constamment à deux types d’interrogations :

– comment choisir les standards de croissance les plus fiables possible ?

– comment utiliser ces standards pour l’appréciation de la croissance d’un sujet donné ?

Les réponses à ces questions ne sont pas aussi évidentes qu’il y paraît en première analyse.

Il existe en effet un grand nombre de standards de croissance disponibles et l’on peut hésiter sur le choix du standard à utiliser.

D’autre part, il est légitime de se demander dans quelles limites ces « normes » sont applicables à n’importe quel sujet, qu’il soit ou non issu de la même population.

A - Diversité des standards de croissance foetale :

Dans la littérature mondiale, il existe un grand nombre de courbes de croissance de référence pour chaque variable biométrique, mais ces courbes standards peuvent différer beaucoup les unes des autres.

Cette hétérogénéité des standards de croissance mondiaux a deux causes : la diversité des méthodes utilisées pour leur élaboration et les différences de structure des populations étudiées.

1- Diversité des modes de construction des standards de croissance :

Elle concerne tous les stades méthodologiques, du choix de la taille de l’échantillon au choix du modèle mathématique de lissage des courbes.

C’est ainsi que certaines courbes standards sont construites à partir de quelques centaines de sujets, d’autres en réunissent plusieurs centaines de milliers.

Le mode de recueil des données peut également être très différent d’un standard à l’autre, avec des variations importantes dans les techniques de mesure échographiques et la précision de ces mesures.

Enfin, le mode de construction mathématique des courbes standards (calcul des paramètres statistiques de la variation, mode de lissage des courbes) est souvent différent d’une étude à l’autre.

Ces variations méthodologiques peuvent avoir des conséquences importantes sur l’aspect final des courbes de croissance, sur la détermination des percentiles extrêmes et donc sur la définition des « seuils » de normalité.

2- Diversité des populations de référence :

Les différences constatées entre les standards de croissance disponibles dans la littérature peuvent également avoir pour origine les différences de structure des échantillons populationnels étudiés.

Les différences dans la composition ethnique ou sociologique des échantillons jouent évidemment un grand rôle dans la diversité des normes de croissance, mais les critères de sélection d’ordre médical interviennent également.

C’est ainsi que certains standards prennent en compte tous les foetus ou nouveau-nés examinés en un lieu et dans un laps de temps donnés, d’autres excluant certains sujets, comme les jumeaux et/ou les mortnés, les sujets malformés, les grossesses pathologiques, etc.

3- Une norme ou des normes ?

Les disparités génétiques, sociologiques et médicales créent une mosaïque de sous-unités populationnelles distinctes.

La question se pose alors de savoir s’il convient d’utiliser des « normes » de croissance pour chacun de ces sous-groupes, ou un nombre restreint de normes à valeur universelle.

Le clinicien peut choisir d’élaborer ses propres standards de croissance à partir d’une population de référence locale.

Cette solution est certainement la plus fiable, moyennant quelques précautions méthodologiques que nous détaillerons plus loin, mais elle nécessite un investissement pratique parfois difficile à réaliser.

L’autre solution consiste à choisir un standard de croissance parmi ceux de la littérature.

Ce choix ne peut s’opérer uniquement sur des critères de fiabilité méthodologique, mais doit pondérer les avantages respectifs des différents standards disponibles en matière de spécificité et de sensibilité.

Les critères méthodologiques du choix des standards de croissance seront abordés plus loin dans le texte.

4- Diversité des variables biométriques :

Les variables biométriques pour lesquelles il existe des standards de croissance sont très nombreuses.

On peut les classer en deux groupes :

– les variables représentatives de la croissance staturopondérale du foetus : entrent dans ce groupe toutes les dimensions linéaires de la tête (diamètre et périmètre crâniens), des membres (longueur du fémur…) et du tronc (diamètre et périmètre abdominaux …), mais également le poids du corps estimé, calculé à partir de ces dimensions linéaires ;

– les variables plus spécifiques, représentatives de la croissance d’un organe donné (dimensions et volume du rein, du cerveau…) ; ces variables ne sont pas utilisées pour le dépistage des anomalies de la croissance globale du foetus, mais dans le cadre de la détection et du suivi de certaines affections viscérales.

Nous n’évoquerons ici que les variables représentatives de la croissance staturopondérale, les plus utilisées en pratique médicale courante.

B - Problèmes liés à l’utilisation pratique des standards de croissance :

L’utilisation pratique d’un standard de croissance, même si celui-ci est choisi à partir de critères rigoureux, se heurte à deux difficultés :

– à partir d’un standard donné, quel seuil doit-on prendre en compte pour délimiter la croissance pathologique de la croissance normale ?

Ce seuil doit-il être le même pour tous les paramètres biométriques ?

– comment évaluer correctement la croissance d’un individu à partir de standards de croissance moyens ?

La comparaison, à un âge donné, des dimensions d’un sujet avec des valeurs de référence suffit-elle à détecter toute anomalie de la croissance ?

C’est à l’ensemble de ces questions méthodologiques et pratiques que nous nous proposons ici de répondre.

Nous envisagerons tout d’abord l’importance de la méthodologie dans la construction des standards de croissance.

Puis nous fournirons un certain nombre de courbes standards échographiques permettant une évaluation « statique », mais aussi « dynamique » de la croissance foetale.

Enfin, nous discuterons la variabilité individuelle de croissance et ses conséquences sur l’évaluation de la croissance foetale.

Méthodes de construction des standards de croissance foetale :

A - Techniques de mesure des principaux paramètres biométriques ; précision des mesures :

Les principaux paramètres concernent la croissance cranioencéphalique, la croissance tronculaire et la taille. Ils permettent d’approcher la croissance staturopondérale.

1- Diamètre bipariétal :

Le diamètre transverse du crâne est mesurable à partir de 10 SA.

L’ossification des os pariétaux est reconnue à 13 SA.

Dès lors, le DBP peut être mesuré, par définition sur une coupe axiale et à l’endroit où le crâne est le plus large.

Les calibreurs sont placés par convention sur le bord externe de la table osseuse pariétale proximale et sur le bord interne de l’os pariétal distal.

Hadlock recommande l’utilisation d’un gain moyen de sorte que l’épaisseur de la voûte osseuse n’excède pas 3 mm.

Les échos pariétaux doivent être à égale distance des structures médianes.

Idéalement, celles-ci sont perpendiculaires à l’axe du faisceau ultrasonore (crâne en position occipitotransverse).

Le plan de coupe, oblique en bas et en arrière, passe par la faux du cerveau ; il intéresse également le thalamus, le IIIe ventricule et les pédoncules cérébraux.

Aux deuxième et troisième trimestres, dans le plan de coupe du DBP, la faux du cerveau est visible dans ses tiers antérieur et postérieur.

À son tiers antérieur, elle est interrompue en arrière par l’image de la cavité du septum lucidum ou celle des piliers antérieurs du fornix.

Souvent, la coupe passe aussi par le glomus choroïdien au niveau de l’atrium de chaque ventricule latéral.

2- Périmètre crânien :

La mesure de la circonférence céphalique est recueillie dans le même plan de coupe que le DBP, mais au niveau des contours externes de la calvaria, en excluant les échos des tissus mous.

Les résultats obtenus par l’ellipse électronique et avec le tracé manuel sont comparables.

3- Diamètre abdominal transverse :

Le DAT est le paramètre abdominal le plus couramment utilisé en France.

Il correspond au diamètre transverse du PA.

Ces deux paramètres sont en fait liés par un facteur ∏, à condition que les critères d’une coupe axiale stricte, la plus circulaire possible, puissent être respectés (en l’absence de pression de la sonde et d’appui abdominal foetal sur les contours utéroplacentaires).

Les calibreurs sont placés au niveau des contours cutanés, en pratique à proximité de l’extrémité antérieure des images costales, perpendiculairement à l’axe sagittal défini par le rachis et la veine ombilicale.

4- Périmètre abdominal :

Le PAest mesuré sur une coupe axiale transhépatique qui circonscrit les contours externes cutanés.

Cette coupe aborde perpendiculairement le rachis, l’aorte et la veine cave inférieure.

Elle passe par le récessus ombilical (portion ombilicale de la veine porte gauche), formant un segment ovoïde horizontal qui se prolonge en « J » par le sinus porte (portion transverse de la veine porte gauche) puis par la veine porte droite sans démarcation nette ni réduction de calibre.

La coupe, située en T10-T11, passe également par les surrénales.

5- Longueur fémorale :

La LF correspond à la mesure du fût diaphysaire ossifié du fémur.

Il doit être rectiligne (quand il est abordé de dehors en dedans).

Il doit également présenter une échogénicité identique sur toute sa longueur.

Ses extrémités doivent être nettes, rectilignes ou émoussées plutôt qu’aiguës ou spiculaires.

La mesure doit exclure les échos métaphysoépiphysaires, et bien être effectuée dans l’axe diaphysaire, quand l’os est positionné horizontalement à l’intérieur de la zone focale.

6- Précision technique des mesures :

Les variations de la mesure dépendent à la fois de l’opérateur et de la patiente :

– les valeurs des paramètres varient lors de mensurations itératives réalisées par un même opérateur (variabilité intraobservateur) et lors d’un changement d’opérateur (variabilité interobservateur) ; la variabilité intraobservateur est moindre que la variabilité interobservateur ;

– des facteurs maternels tels que la multiparité, l’âge gestationnel, l’épaisseur pariétale, ainsi que la quantité de liquide amniotique, introduisent une erreur systématique dans la mesure.

La position foetale, outre qu’elle peut modifier les formes, peut limiter la validité de certaines mesures (par exemple, DBP et PA en cas de présentation podalique).

Lévi et Smets ont signalé que l’erreur moyenne minimale de la mesure était de 1,5 mm et pouvait correspondre à la différence entre le 20e et le 10e percentile d’un paramètre. Pour Harstadt et Little, la mesure la moins reproductible est celle du PA, alors que la plus fiable est celle de la LF (fiabilité intraobservateur : PA = 85 %, LF = 99 %, PC = 94 %, DBP = 92 % ; fiabilité interobservateur : PA= 85 %, LF = 92 %, PC = 88 %, DBP = 91 %).

On pourrait s’étonner que les mesures de l’abdomen, en pratique les moins précises, aient la plus grande pertinence diagnostique.

Toutefois, elles sont affectées préférentiellement en cas de retard de croissance intra-utérin (RCIU) modéré, alors que les mesures du pôle céphalique ne le sont qu’à un degré moindre et celles du fémur, plus occasionnellement et à des degrés divers, en particulier selon l’âge gestationnel.

Ces points soulignent la nécessité d’une grande rigueur dans la réalisation des mesures, afin d’en améliorer la reproductibilité.

7- Intervalle de temps entre deux mesures :

Le choix de l’intervalle de temps entre deux mesures dépend de plusieurs facteurs.

Il doit dans tous les cas être suffisamment grand pour que la croissance soit mesurable, c’est-à-dire que l’accroissement entre deux mesures soit supérieur à la précision technique de la mesure.

Cet intervalle minimal entre deux mesures n’est donc pas fixe au cours de la gestation, mais dépend du taux de croissance du paramètre étudié : la croissance ralentissant avec l’âge, l’intervalle minimal entre deux mesures doit être plus grand en fin qu’en début de gestation.

L’intervalle minimal entre deux mesures dépend également du type de mensuration : plus une mensuration est petite, plus son accroissement est faible en valeur absolue et plus long doit être l’intervalle entre deux mesures pour pouvoir mesurer cet accroissement.

Globalement, si des mesures successives permettent une approche plus directe de la croissance, le changement d’opérateur est à éviter dans ce mode d’évaluation de la croissance, puisque la variabilité interopérateur est plus grande que la variabilité intraopérateur.

En pratique, un intervalle d’une dizaine de jours est suffisant pour les foetus jeunes, tant que les vitesses de tous les paramètres sont élevées.

Un délai d’au moins 3 semaines peut être nécessaire pour certains paramètres dans la deuxième moitié de la gestation.

B - Détermination de l’âge des sujets :

1- Âge foetal exprimé en semaines d’aménorrhée :

Avant la diffusion de l’échographie, l’âge gestationnel n’était déterminé que d’après la date des dernières règles, en considérant que la date de conception coïncide avec la date de l’ovulation survenue 14 jours après le début des dernières règles chez une femme dont les cycles sont de 28 jours.

On exprimait alors l’âge gestationnel en SA.

Pour une femme dont les cycles n’étaient pas de 28 jours, la date de conception était supposée correspondre à la date des dernières règles + le nombre de jours du (ou des) cycle(s) précédent(s) - 14 jours.

En obstétrique, il est d’usage de continuer à exprimer l’âge gestationnel en SA, malgré la datation échographique.

Il serait toutefois possible d’exprimer celui-ci en semaines de gestation à condition de prendre comme référence la date présumée de conception, ou du moins son intervalle de confiance déterminé par l’échographie.

La détermination de l’âge gestationnel par l’histoire menstruelle est insuffisante.

Outre l’imprécision liée aux défauts de mémorisation par la patiente, il existe une variabilité de la date d’ovulation par rapport aux cycles.

Ainsi Hadlock rapporte l’étude de Matsumoto qui estime que 20 % des femmes ovulent précocement (< 11 jours) ou tardivement (> 21 jours).

Campbell etWaldenström (cités également par Hadlock) ont démontré que la mesure échographique du DBP entre 14 et 20 SA est plus performante que l’histoire clinique pour la datation, alors même que cette mesure n’est pas la plus précise.

2- Datation échographique :

Des normes mettant en relation des mesures échographiques avec un âge gestationnel ont été établies. Le problème était de disposer, pour la détermination de l’âge gestationnel, d’un gold standard auquel on pouvait rapporter les mesures effectuées pour établir les normes.

Les premières études se sont intéressées à des femmes qui avaient des cycles réguliers.

Les suivantes ont porté sur des femmes suivies pour une infertilité dont on monitorait les cycles ou que l’on stimulait.

Plus récemment, on a utilisé les grossesses obtenues par fécondation in vitro (FIV) en considérant comme date de conception le jour de la ponction.

* Mesure du sac gestationnel :

Avant 7 SA, en utilisant les sondes endovaginales à haute fréquence, la datation échographique peut se faire par la description et la mesure du sac gestationnel. Warren et al a ainsi relié l’apparition de structures embryonnaires à l’âge gestationnel :

– le sac gestationnel est constamment visible à 4 SA ;

– la vésicule vitelline, présente dans 91 %des cas à 5 SA, est constante à 6 SA ;

– la visualisation d’une échostructure embryonnaire avec activité cardiaque s’effectue dans 86 % des cas à 6 SA et dans tous les cas à 7 SA ; Daya et al a corrélé la taille du sac gestationnel à l’âge de l’embryon.

* Mesure de la longueur craniocaudale (LCC) :

Le paramètre de choix pour la datation échographique est la LCC.

L’habitude en France est de mesurer celle-ci en prenant la plus grande longueur embryonnaire, sans correction de la courbure naturelle de l’embryon et en excluant les membres.

Ceci correspond notamment à la façon de mesurer d’auteurs tels queWisser et al.

Dans une étude française récente, Grangé et al comparent, sur une population de grossesses obtenues par FIV, les résultats de différentes courbes du point de vue de la datation échographique.

Ils concluent à la supériorité de la courbe de Wisser et al, dont l’intervalle de prédictivité à 95 % est de ± 5 jours.

Afin d’accroître la pertinence, ils recommandent de n’effectuer de correction de l’âge gestationnel que lorsque l’âge échographique diffère de plus de 7 jours (avec un intervalle de prédictivité à 98 %).

Pour Hadlock, la variabilité est de ± 8 %autour de l’âge gestationnel estimé, tout au long de la grossesse, dans l’intervalle de prédictivité de 95 %.

Ainsi à 8 SA, elle est de ± 4,5 jours, alors qu’à 15 SA elle est de ± 8,4 jours.

Ces auteurs recommandent donc d’effectuer la datation échographique entre 7 et 9 SA, étant en cela plus restrictifs que Grangé et al qui estiment qu’elle devrait être réalisée entre 7 et 12 SA.

* Mesure d’autres variables :

Certains auteurs ont évalué d’autres mesures (DBP, PA, LF) au premier trimestre.

Pour Hadlock, si elles sont réalisables et apportent des résultats satisfaisants, elles ne sont pas supérieures à la LCC.

En revanche, pour la datation tardive, ces mesures ne seront utilisables qu’avant 20 SA.

C - Choix de la population de référence - Composition de l’échantillon :

Une fois l’âge gestationnel précisé et le recueil des mesures effectué, la construction des standards de croissance foetale suppose d’opérer des choix méthodologiques sur des critères précis.

Le premier choix concerne celui de la population de référence.

Ce choix est déterminant et pourtant les critères de sélection des individus sont loin d’être normalisés, ce qui rend dès lors toute comparaison entre les différents standards de croissance hasardeuse.

1- Représentativité spatiale de l’échantillon étudié :

Il est indispensable de savoir si les données ont été recueillies dans un seul centre médical ou dans plusieurs.

En effet, dans le premier cas, l’échantillon de la population est homogène, mais nécessairement restreint quant à son effectif.

Dans le deuxième cas, la taille parfois considérable des échantillons (allant jusqu’à plusieurs centaines de milliers d’individus) assure une meilleure représentativité de la population globale, mais les techniques de mesure peuvent être très différentes d’un hôpital à l’autre et augmenter considérablement la variabilité apparente des paramètres biométriques.

Nous avons choisi de ne présenter ici que des courbes de croissance élaborées à partir de données provenant d’une seule maternité (maternité régionale de Nancy).

2- Composition « ethnique » :

Si l’on suppose que la croissance foetale diffère significativement d’un groupe humain à l’autre (ce qui reste à démontrer), il semblerait justifié d’élaborer des standards de croissance foetale distincts pour différentes « ethnies ».

Cette proposition se heurte aux difficultés de définition des groupes « ethniques » : doit-on les définir au sens culturel du terme (bretons, basques, corses...), par nationalité (français, belges, luxembourgeois...), par région géographique (maghrébins, sudeuropéens, nord-européens) ou encore selon des critères anthropométriques rappelant la définition obsolète des « races ».

Mais parler de « race » à propos des « Noirs » (Negroes) et des « Blancs caucasoïdes » (Caucasian infants) nord-américains est un non-sens scientifique, quand on connaît la diversité d’origine géographique des individus composant ces groupes.

De fait, on ne peut définir des sousgroupes « biologiques » qu’à partir d’un seul critère à la fois, et l’on ne voit pas bien en quoi la couleur de peau aurait une influence plus importante sur la croissance foetale que n’importe quel autre caractère biologique pris au hasard, comme le groupe sanguin ou la couleur des yeux.

C’est pourquoi il nous semble raisonnable de ne prendre en compte que des critères géographiques et/ou géopolitiques pour restreindre l’étendue de l’échantillon étudié.

Ainsi, nous avons considéré notre échantillon de foetus suivis à la maternité régionale de Nancy comme un échantillon cohérent, sans détailler la provenance « ethnique » de chacun des sujets qui le composent, préférant une certaine hétérogénéité à des classifications simplistes, sources d’erreurs.

3- Facteurs héréditaires :

La question des caractéristiques ethniques renvoie à une autre question qui lui est complémentaire : celle des facteurs héréditaires susceptibles d’influer sur la croissance foetale.

Il s’agit essentiellement des caractéristiques biométriques des parents (taille, poids) et surtout de la mère, qui sont très corrélées aux caractéristiques biométriques du nouveau-né.

Il est matériellement impossible d’effectuer autant de courbes standards que de catégories de taille maternelle, mais il est impératif de tenir compte de ces différences de gabarits parentaux dans le dépistage d’une éventuelle anomalie de la croissance.

Ainsi, une valeur d’un paramètre en dessous du 10e percentile peut ne pas avoir la même signification selon que la mère est « grande » ou « petite ».

Dans le premier cas, elle est un signe d’alerte faisant suspecter un RCIU ; dans le second cas, elle peut n’être que la traduction d’un petit gabarit constitutionnel. Dans les deux cas, la prise en compte des caractéristiques biométriques parentales permet de nuancer l’interprétation de la biométrie foetale.

4- Pathologies maternelles et foetales :

Les grossesses pathologiques ayant donné lieu à des traitements médicaux susceptibles de modifier la croissance du foetus doivent être exclues des populations de référence (par exemple : diabète, hypertension artérielle, infections, corticoïdes...).

De même pour les sujets mort-nés ou malformés, même si l’on peut raisonnablement s’interroger sur l’exclusion de malformations mineures isolées (polydactylies…) qui ne changent vraisemblablement pas le cours de la croissance.

5- Grossesses multiples :

Les grossesses multiples font habituellement l’objet d’études séparées et ne sont pas incluses dans les échantillons servant à la construction des standards de croissance foetale.

D - Taille de l’échantillon :

En théorie, plus l’effectif de l’échantillon est important, plus la précision dans le calcul des paramètres statistiques de la distribution (moyennes, écarts types, percentiles) est grande et plus les courbes de percentiles sont lissées.

La taille minimale d’un échantillon pour tracer une courbe standard de percentiles a été évaluée à plusieurs centaines d’individus.

La méconnaissance de l’influence de la taille de l’échantillon sur les résultats d’une étude statistique de la croissance peut être une grande source d’erreur.

Ceci nous rappelle qu’il faut se garder de conclusions hâtives lorsque l’on effectue des tests statistiques sur des échantillons d’effectifs faibles : le risque d’erreur augmente considérablement avec de petits effectifs.

E - Choix des méthodes d’analyse statistique :

1- Étude prospective ou étude rétrospective ?

L’étude prospective, qui permet de maîtriser du début à la fin les critères de sélection des sujets inclus, semble a priori préférable.

Toutefois en pratique, une étude prospective pure, impliquant la constitution définitive d’un échantillon de référence en début de gestation est impossible à réaliser.

Certains sujets doivent être exclus de l’étude en cours de gestation en raison même des critères de sélection de l’échantillon de départ.

Par exemple, si l’on veut construire des standards n’impliquant que des sujets nés à terme (ce qui est souhaitable, la prématurité pouvant altérer la croissance), il est évidemment impossible de prévoir la composition de l’échantillon de départ.

Ce rendement faible et incertain fait que l’on préfère, pour l’établissement des standards de croissance, les études rétrospectives aux études prospectives.

En fait, la fiabilité de l’échantillon dépend beaucoup plus de la qualité et de la précision des informations recueillies, que de l’origine prospective ou rétrospective des données.

Il est sans aucun doute préférable de sélectionner des sujets au sein d’une base de données très large et hétérogène, a posteriori, mais rigoureusement (selon des critères précis), que de cumuler petit à petit des données dont les conditions de recueil sont mal maîtrisées.

Les données que nous avons utilisées proviennent d’une étude rétrospective.

2- Études longitudinales ou études transversales ?

Dans les études longitudinales, le même foetus est mesuré plusieurs fois.

Dans les études transversales, le même foetus ne contribue qu’une seule fois à l’échantillon de référence.

L’inconvénient majeur des études longitudinales est que les mesures successives d’un même sujet présentent entre elles une très forte corrélation.

Ceci revient en fait à diminuer l’information contenue dans les données recueillies, la variabilité naturelle de la population étant alors sous-estimée par la surreprésentation de chaque individu.

En fait dans toute étude longitudinale, la taille véritable (utile) de l’échantillon est plus proche du nombre de foetus mesurés que du nombre d’observations collectées.

Il semble donc que des données transversales, correspondant à des sujets si possible tirés au sort dans chaque classe d’âge soient préférables pour l’élaboration de standards de croissance.

C’est le cas des courbes présentées.

3- Moyenne et écart type :

Pour décrire les distributions successives des valeurs d’un paramètre biométrique au cours de la gestation, on peut employer soit la moyenne (µ) et l’écart type (α), soit les percentiles.

Lorsque la distribution des données est gaussienne (normale), la moyenne µ est l’indicateur de la valeur centrale de la distribution, et l’écart type α l’indicateur de dispersion de cette distribution. L’intervalle compris entreµ ± 1 α englobe environ 68,3 % des valeurs de la distribution, µ ± 2 α environ 95,4 %, et µ ± 3 α environ 99,7 %.

L’utilisation de µ et de α pour décrire la distribution suppose cependant que les données mesurées soient distribuées selon la loi normale.

Ce n’est pas toujours le cas des échantillons de données biométriques qui peuvent se départir de la loi normale de deux façons :

– la distribution des données peut être bimodale (distribution présentant deux « clochers ») ; cette disposition évoque l’existence de deux groupes distincts au sein du même échantillon (échantillon hétérogène) ;

– la distribution des données peut être asymétrique, avec un plus grand nombre de valeurs faibles ou de valeurs élevées ; c’est souvent le cas lorsque l’effectif de l’échantillon est petit ou moyen ; avec des effectifs élevés, l’asymétrie de la distribution disparaît et la distribution devient normale (théorème central limite).

Plus la distribution de la population dévie de la loi normale, plus l’effectif exigé pour une bonne approximation à la loi normale est important.

En pratique, l’effectif des échantillons est limité par les contraintes techniques du recueil de données : il est souvent difficile d’obtenir un échantillon suffisant pour que tous les paramètres biométriques présentent une distribution normale.

Dans ce cas, il existe un autre mode de description des données : les percentiles.

4- Percentiles :

Le Xe percentile est une valeur telle que, une fois les observations ordonnées par ordre croissant, x % des observations soient situées audessous de cette valeur.

Le 50e percentile ou médiane correspond à la valeur qui divise la distribution en deux : 50 % des observations se situent au-dessous de cette valeur et 50 % au-dessus.

Les percentiles décrivent mieux les distributions asymétriques (cas des petits échantillons).

La médiane, notamment, n’est pas affectée par des valeurs très élevées ou au contraire très faibles, comme c’est le cas pour la moyenne.

C’est une mesure plus sensible du centre de la distribution lorsque celle-ci est très asymétrique.

5- Comparaison de la moyenne et de la médiane. Écarts types et percentiles :

Lorsque les distributions ne sont pas normales (notamment dans le cas des échantillons d’effectifs réduits), médiane et moyenne ne coïncident pas.

Il s’agit d’un échantillon de 27 foetus (15 féminins et 12 masculins), mesurés en fin de gestation (38-39 SA), extrait d’une base de données échographiques ayant servi à l’élaboration de standards de croissance.

Les distributions du PAsont représentées sous forme de « boîte à moustaches ».

Le milieu de la boîte représente le 50e percentile, soit la médiane, les bords de la boîte représentent les 25e et 75e percentiles, les deux extrémités des « moustaches ».

La valeur correspondant à la moyenne est indiquée par un trait à l’intérieur de la boîte.

Dans cet échantillon d’effectif réduit, on remarque que moyenne et médiane ne coïncident pas chez les filles, comme chez les garçons.

Ceci est dû au fait que la distribution du PAn’est pas symétrique.

La médiane est décalée vers le bas, ce qui montre qu’il y a un plus grand nombre de sujets ayant un PA faible qu’un PA élevé.

De plus, chez les filles, la distribution est plus étendue dans les 50 % médians, ce qui montre une variabilité plus grande des filles dans les valeurs moyennes.

De même, il n’existe pas d’équivalent simple entre écarts types et percentiles.

La plupart du temps, lorsque l’on représente les courbes de croissance en moyenne et écart type, on définit la normalité de croissance comme située entre ± 2 α.

Lorsqu’on utilise les percentiles, on a coutume d’utiliser comme limites de normalité, soit les 10e et 90e percentiles, soit les 5e et 95e percentiles, plus rarement les 3e et 97e percentiles.

Il concerne un échantillon de 490 foetus décédés provenant de la maternité de Port-Royal.

Les courbes de croissance pondérales correspondant à la µ ± 2 α et celles qui correspondent aux 5e, 50e et 95e percentiles du même échantillon ont été superposées : les courbes des percentiles extrêmes ne coïncident pas avec les courbes correspondant à 2 α, car les premières englobent 90 % des données et les secondes 95 %.

Les 3e et 97e percentiles sont plus proches des courbes correspondant à 2 α, puisqu’ils englobent 94 % de la distribution.

Néanmoins, la correspondance reste imparfaite puisqu’ils englobent encore 1 %de la distribution en moins que µ ± 2 α.

En fait, si l’on veut pouvoir comparer des courbes calculées à partir de µ et α avec des courbes de percentiles, il faut englober la même proportion de la distribution. Si l’on trace µ ± 1,645 α, on englobe bien 90 % de la distribution, ce qui correspond aux 5e et 95e percentiles.

Néanmoins, comme c’est le cas ici, un décalage entre les deux modes de représentation persiste souvent.

Ceci est dû au fait que la distribution est asymétrique : dans le cas présent, l’importance numérique des sujets présentant un retard de croissance décale les courbes de percentiles vers le bas entre 26 et 38 SA.

Lorsque l’on ne dispose pas d’échantillons d’effectifs très élevés (plusieurs milliers de sujets), il est donc plus exact d’utiliser les percentiles plutôt que les écarts types pour tracer les courbes standards, parce qu’ils tiennent compte de l’asymétrie fondamentale des distributions.

Cependant les nécessités du diagnostic anténatal imposent une certaine souplesse dans l’application de cette règle.

En effet, le seuil de détection de certaines anomalies rares de la croissance se situe bien en dessous du 3e percentile, qui est généralement le dernier percentile calculable.

Par exemple, le seuil de la microcéphalie est évalué en pratique à -3 α pour le PC, ce qui est inexprimable concrètement en terme de percentiles.

En effet, µ ± 3 α correspond à 99,7 % de la distribution, ce qui correspond à moins de 0,15 % de la population atteinte de microcéphalie (et corrélativement 0,15 % atteinte de macrocéphalie) : il est matériellement impossible de calculer le 0,15e percentile d’une distribution !

Le problème se pose également pour l’appréciation du degré de micromélie observée dans des maladies osseuses constitutionnelles qui concernent une infime partie de la population : l’anomalie de croissance du fémur peut être trop importante pour que sa mesure soit exprimée en percentiles.

Il paraît donc raisonnable de présenter les courbes standards de croissance sous forme de percentiles pour l’ensemble des paramètres biométriques, ces courbes permettant de détecter toutes les formes de RCIU.

Ces courbes de percentiles doivent être complétées pour certaines variables, comme le PC et la LF, par des courbes de moyennes et écarts types.

L’utilisation d’une autre échelle de mesure, exprimée en multiple de la médiane, peut également être plus descriptive dans certaines affections graves qui ne se réfèrent plus à la distribution de la population.

6- Doit-on calculer séparément les standards de croissance des filles et des garçons ?

Dans notre échantillon, des différences sexuelles de croissance statistiquement significatives apparaissent dès 20-21 SA et augmentent graduellement avec l’âge.

Elles concernent quatre des cinq variables étudiées : le DBP, le DAT, le PC et le PA, pour lesquelles on observe un taux de croissance plus élevé chez les foetus masculins.

En revanche, il n’existe pas de différence sexuelle significative de LF.

La connaissance de cette différence sexuelle peut avoir une certaine importance pour le diagnostic des RCIU dans les cas limites.

C’est pourquoi nous avons complété les tableaux du PC et du PAen ajoutant les valeurs propres aux foetus masculins et aux foetus féminins à partir de 20 SA.

7- Modélisation des données - Lissage des courbes :

* Modélisation mathématique de la croissance foetale :

Il faut distinguer la modélisation des données longitudinales et la modélisation des données transversales.

La modélisation des données longitudinales ne sera abordée que brièvement, puisque les standards présentés ici concernent des données transversales.

Concernant les données longitudinales, plusieurs modèles mathématiques ont été proposés pour ajuster les valeurs successives d’une variable chez un même sujet.

Les plus célèbres sont ceux de Deter et Rossavik.

Pour les données transversales, les modèles le plus couramment utilisés sont des modèles de régression.

Des modèles autres que la régression ont également été développés : un aperçu de leur diversité en est donné par Zeger et al et Kokoska et al.

Une équation de régression est calculée pour prédire une variable dépendante y à partir d’une variable indépendante x.

Qu’il s’agisse d’une régression simple, correspondant à un ajustement linéaire, ou d’une régression polynômiale, correspondant à un ajustement curviligne, l’équation de la courbe de régression est calculée par la méthode des moindres carrés. Le principe en est le suivant :

– soit la droite de régression

y’ = a + bx (b est appelé coefficient de la régression) ;

– a et b sont choisis de telle sorte que la différence

D = ª (y-y’)2 soit minimale, y étant la valeur observée pour un point xy, y’ la valeur prédite par l’équation ;

– y-y’ correspond au résidu de y, représenté par la distance verticale qui sépare le point considéré de la droite y’ = a + bx.

Le plus souvent, la relation d’une variable biométrique à l’âge n’est pas curviligne, l’équation d’une droite ne suffit plus à ajuster correctement les valeurs observées.

On peut alors calculer une équation correspondant à un polynôme contenant des termes de plus hauts degrés en x (régression polynômiale) :

– y’ = a + bx + cx2 (courbe à un point d’inflexion) ;

– y’ = a + bx + cx2 + dx3 (courbe à deux points d’inflexion)... ; b, c, d sont les coefficients de la régression.

Les modèles de régression sont d’un emploi courant dans les études de la croissance. Néanmoins ils ne conviennent pas à tous les types de données. Un certain nombre de conditions doivent être remplies :

– la régression suppose que les résidus ne sont pas corrélés, ce qui exclut en principe les données longitudinales et les données mixtes de ce type de modélisation ; dans le cas où les données proviennent d’une séquence ordonnée, on suppose que les résidus ne sont pas dépendants de leurs voisins ; cette indépendance peut être testée par l’intermédiaire du test de Durbin-Watson, en émettant l’hypothèse que la somme des carrés de la différence entre résidus successifs, divisée par la somme des carrés des résidus, est inférieure à une certaine valeur indiquée par la table de Durbin-Watson en fonction du nombre de degrés de liberté (ddl) ;

– la variance doit être constante quelle que soit la valeur de x ; cette condition est rarement réalisée dans le cas de courbes de croissance de données brutes en fonction de l’âge, la variabilité (matérialisée par la dispersion des points) augmentant généralement avec l’âge ; en revanche, ce problème d’augmentation de la variance n’existe pas avec les percentiles calculés par classes d’âge, ce qui fait des modèles de régression les modèles mathématiques de choix pour l’ajustement des percentiles.

+ Comment choisir un modèle de régression et comment tester sa validité ?

Le choix du modèle peut se faire dans un premier temps à partir du nuage de points : un aspect linéaire orientera vers la régression linéaire, curviligne vers la régression polynômiale.

Si le modèle polynômial semble le plus adapté, le choix du polynôme peut se faire en commençant par une équation de degré élevé (4 au maximum, les courbes de croissance n’ayant pas plus de trois points d’inflexion) et en réduisant systématiquement le degré du polynôme.

À chaque étape, il faut tester le modèle de régression.

L’analyse des résidus permet de détecter les incompatibilités entre les hypothèses de départ concernant la régression (variance constante, résidus non corrélés) et les données.

Elle permet également de tester visuellement la linéarité et l’adéquation entre le type de régression choisi (simple ou polynômiale) et les données.

Les résidus sont reportés sur un diagramme en fonction des valeurs ajustées ou en fonction du temps.

Si le modèle choisi est correct et les conditions d’analyse remplies, le nuage de points ne doit présenter aucune forme particulière, les résidus se répartissant en une bande horizontale de largeur constante.

Un exemple peut servir à illustrer l’intérêt de l’analyse des résidus.

Le diagramme de dispersion du poids du corps en fonction de l’âge (foetus décédés provenant de l’hôpital de Port-Royal) montre une relation plutôt curviligne entre les deux variables.

Émettons l’hypothèse qu’une régression polynômiale d’ordre 2 s’ajuste le mieux à ces données.

Le coefficient R2 est égal à 0,96, le test F(2) est significatif (p = 0,0001).

Le coefficient de régression associé à x2 est significativement différent de 0 (p = 0,0001).

Si l’on reporte sur un diagramme les valeurs des résidus en fonction des valeurs ajustées (valeurs calculées à partir de l’équation de régression), on s’aperçoit que les résidus sont bien répartis symétriquement de part et d’autre de la courbe d’ajustement (le modèle polynômial s’ajuste bien aux données) mais leur dispersion croît avec l’âge : la variance n’est donc pas constante.

Une des conditions à la mise en oeuvre d’un modèle de régression n’est donc pas remplie.

Si l’on avait contre toute vraisemblance ajusté un modèle de régression linéaire, le diagramme des résidus en fonction des valeurs ajustées aurait présenté une forme arquée caractéristique, démontrant l’inadéquation de la modélisation linéaire.

Lorsqu’un type de modèle ne convient pas, on peut soit transformer les variables (log x, log y, 1/x, 1/y...) pour stabiliser la variance ou linéariserla relation, soit chercher un autre type de modèle.

Dans le cas du poids du corps foetal, nous avions choisi dans un précédent travail la méthode des moindres carrés localement pondérés utilisant le lissage par LOWESS (locally weighted regression scatter plot smoothing).

Par rapport aux méthodes de régression classiques, cette méthode, robuste et peu sensible aux points aberrants, permet de mettre en évidence des variations plus fines de la croissance, comme des changements de rythme.

* Lissage des courbes de percentiles standards :

Dans la littérature, la façon dont sont construites les courbes de croissance est rarement explicitée avec clarté.

Notamment, le modèle mathématique ayant éventuellement servi à lisser les courbes est rarement précisé.

Dans le cas des courbes de percentiles, selon l’ajustement utilisé, on peut obtenir des aspects très différents qui peuvent influencer l’appréciation de la pathologie éventuelle de chaque sujet reporté sur la courbe.

Elle concerne les poids de naissance de 12 286 enfants.

Ce type de lissage ne convient visiblement pas.

Il entraîne une sousestimation des RCIU, ou au moins des foetus de petit gabarit, après 36 SA, et une surestimation des RCIU de 26 à 29 SA.

Les mêmes percentiles sont beaucoup mieux lissés par des courbes polynômiales d’ordre 3.

Ceci montre la nécessité de ne pas effectuer l’ajustement des données au hasard, mais de toujours vérifier visuellement que le modèle choisi s’adapte parfaitement aux données initiales.

En résumé, l’appréciation de la qualité de l’ajustement est visuelle, mais doit être validée par l’analyse de régression.

F - De l’évaluation statique à l’évaluation dynamique de la croissance : les vitesses de croissance foetale

Les courbes de percentiles définissent des standards quantitatifs, c’est-à-dire qu’elles permettent une évaluation statique des dimensions foetales à un âge donné, autrement dit l’appréciation du gabarit foetal.

L’évaluation de la croissance d’un sujet donné se fait par comparaison des valeurs obtenues lors d’un seul examen aux valeurs de référence définies par les standards. Plus intéressante peut être l’évaluation dynamique de la croissance : dans ce cas, non plus une seule, mais deux mensurations successives sont prises en considération afin de déterminer un taux de croissance individuel, qu’il est facile de comparer à des taux de croissance de référence.

Dans ce deuxième cas, l’évaluation qualitative de la croissance est évidemment bien meilleure.

Évaluer la dynamique de croissance d’un sujet revient donc à déterminer le taux de croissance d’un paramètre biométrique au cours d’un laps de temps donné et à comparer ce taux aux valeurs moyennes de vitesse de croissance fournies par une courbe de vitesse de croissance de référence.

Les vitesses de croissance moyennes peuvent être obtenues par dérivation d’une courbe moyenne ajustée sur les données brutes (mensurations en fonction de l’âge).

Mais dans ce cas, les vitesses obtenues vont être différentes selon le type de modèle choisi pour l’ajustement.

C’est pourquoi nous avons préféré une autre méthode de calcul des vitesses de croissance, appelée « méthode par intervalles ».

Elle est fondée sur l’estimation des pentes successives des droites de régression locale.

La gestation a été divisée en intervalles égaux de 3 ou 4 semaines selon les paramètres, de façon à obtenir un effectif suffisant par intervalle.

Sur ce court laps de temps, la croissance est telle qu’un modèle de régression linéaire s’ajuste bien aux données.

On peut ainsi calculer les pentes des droites de régression, c’est-à-dire les « vitesses » de croissance dans chaque intervalle.

Ces pentes sont calculées avec un intervalle de confiance fixé conventionnellement à 95 %.

À titre d’exemple, les droites de régression du poids du corps par rapport à l’âge gestationnel sont représentées, dans trois intervalles : 18-22, 23-27, 28-32 SA.

La pente de chaque droite fournit la « vitesse » moyenne dans chacun des intervalles (successivement : 73, 106, 146 g par semaine). Par convention, ces valeurs de vitesse de croissance sont reportées au centre des intervalles (20, 25, 30 SA).

L’ensemble des valeurs des pentes, reportées sur un même graphique en fonction de l’âge, constitue la « courbe de vitesse de croissance » de la variable étudiée.

S’agissant de données transversales, cette courbe correspond en fait à la dérivée de la courbe de croissance moyenne de la population étudiée, et non à la moyenne des courbes de vitesse de croissance individuelles, comme dans le cas des données longitudinales.

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