Épidémiologie :
La maladie de l’X fragile a une incidence estimée à environ 1/4 000 chez les hommes ; elle est aussi responsable de retard mental léger à modéré chez la femme avec une incidence estimée à 1/7 000.
Cette maladie correspond à la forme de retard mental héréditaire la plus fréquente en France.
Sémiologie clinique :
Classiquement, la définition du syndrome repose sur une triade de signes cliniques qui ne sont ni spécifiques, ni constants.
1- Retard mental et signes neuropsychiques :
- La déficience intellectuelle est pratiquement constante mais de gravité variable allant de l’intelligence subnormale à la débilité profonde, souvent associée à des troubles du langage.
- Les troubles psychiatriques sont caractérisés par des troubles du comportement : instabilité psychomotrice ou « autisme » retrouvé chez la moitié des enfants de moins de 30 mois.
- Les signes neurologiques sont définis par un retard psychomoteur avec hypotonie, retard d’acquisition de la station assise et difficulté à la marche.
Mais il peut n’apparaître qu’à l’entrée en milieu scolaire. Une comitialité est retrouvée dans 20 % des cas, parfois maligne.
2- Syndrome dysmorphique de la face et du crâne :
Il permet d’évoquer le diagnostic en donnant à ces sujets un « air de famille » : un visage allongé (front haut, hypoplasie de l’étage moyen) associé à des lèvres épaisses et de grandes oreilles mal ourlées.
3- Macro-orchidie post-pubertaire :
Elle s’observe dans 80 % des cas.
Elle est généralement importante, supérieure à 30 mL et isolée, sans anomalie endocrine. Des signes de dysplasie du tissu conjonctif peuvent s’associer (hernies).
Génétique de l’X fragile :
La fragilité caractéristique de l’X fut individualisée grâce à l’analyse du caryotype en milieu révélateur pauvre en acide folique.
Le site fragile «FRAX-A» est localisé en Xq27.3.
1- Défaut moléculaire :
Il correspond à l’amplification anormale d’une séquence instable de trinucléotides CGG localisés dans le premier exon (non traduit) du gène FMR 1 entraînant l’inactivation de ce gène.
Ce gène code une protéine cytoplasmique associée aux ribosomes pouvant lier des ARN.
Elle pourrait jouer un rôle dans la régulation de la traduction de certains ARN messagers.
Ce nouveau type de mutation instable permet d’expliquer le mode inhabituel de transmission, avec augmentation du risque de développer la maladie au cours des générations successives dans une même famille (phénomène d’anticipation).
La taille de l’amplification influence l’expression phénotypique.
L’amplification évolue différemment selon le sexe du parent transmetteur.
Chez le sujet normal, la répétition est polymorphique (n = 6 à 50 CGG).
Les mutations complètes correspondent à des expansions importantes allant de 230 à plus de 1 000CGG et sont associées à une méthylation anormale de la répétition CGG et des séquences d’ADN environnantes.
Ces phénomènes entraînent un retard mental chez 100 % des hommes, et 40 à 60 % des femmes hétérozygotes.
Les prémutations sont des expansions intermédiaires (60 à environ 200 CGG) non méthylées.
Elles n’entraînent pas la maladie mais semblent la « préparer ».
Elles sont retrouvées chez les hommes « sains » transmetteurs et chez la majorité des femmes vectrices sans retard mental.
On remarquera la difficulté d’interprétation des zones intermédiaires pour lesquelles les connaissances restent incertaines (de 50 à 60 CGG et de 200 à 230).
2- Transmission :
L’expression de l’anomalie dépend de l’origine parentale de la transmission.
- Quand le père transmet la séquence, elle est peu modifiée.
Un homme normal transmetteur, donc porteur d’une prémutation, la transmet, inchangée, à toutes ses filles naissant vectrices.
Le risque d’avoir des enfants atteints n’apparaîtra qu’à la génération suivante.
- Quand la mère transmet la séquence, on assiste généralement à une augmentation du nombre de répétitions, soit par augmentation de la taille de la prémutation, soit en passant d’une prémutation à une mutation complète.
Cette dernière éventualité n’est pas obligatoire mais semble survenir avec une probabilité dépendant de la taille de la prémutation.
Plus la taille de la prémutation portée par la mère est importante, plus le risque d’avoir un enfant avec une mutation complète est grand (une prémutation de grande taille, 90 CGG et plus par exemple, entraîne un risque de transformation en mutation complète supérieur à 50 % pour chaque grossesse avec l’X pathologique).
3- Retard mental léger avec site fragile FRAX-E :
Un second site fragile, beaucoup plus rare, FRAX-E a été récemment décrit chez des familles avec un retard mental léger.
Il est localisé au même endroit (Xq27.3) et présente le même biais maternel de transmission de l’expansion.
Il est caractérisé par l’existence d’une expansion identique au niveau d’un gène voisin récemment identifié : FMR2.
Le retard mental est modéré et les filles en général, ne sont pas atteintes.
Diagnostic de l’X fragile :
La découverte de la mutation responsable du syndrome X fragile a modifié le conseil génétique permettant le diagnostic de la maladie, la détection des personnes à risque de la transmettre et le diagnostic prénatal en l’absence de traitement.
On utilise, actuellement, l’analyse de l’ADN afin de faire le diagnostic (prélèvement de sang périphérique, de villosités choriales ou de cellules amniotiques).
Deux stratégies complémentaires peuvent être utilisées : l’analyse directe de la mutation et l’analyse indirecte par étude de la transmission de marqueurs polymorphiques liés au locus X fragile.
L’analyse indirecte est nécessaire pour l’interprétation fine du résultat d’analyse directe, particulièrement en cas de contamination maternelle d’un prélèvement de foetus féminin.
1- Analyse directe :
- La technique de Southern-Blot permet la mise en évidence des mutations et prémutations par analyse de la migration de l’ADN après l’action d’enzymes de restriction.
Elle permet de connaître la taille de l’expansion et son état de méthylation, mais cette méthylation est absente au terme gestationnel habituel d’un prélèvement sur villosités choriales.
Les allèles normaux et les petites prémutations peuvent être analysés par amplification génique (PCR) de la zone où se trouve la mutation.
Cela permet d’exclure la présence d’une mutation complète par la détection de l’allèle maternel normal chez un foetus masculin, ou de voir une hétérozygotie chez un foetus féminin (la connaissance des allèles des parents est indispensable).
2- Analyse indirecte :
Elle repose sur la notion de coségrégation entre le gène muté et des marqueurs génétiques polymorphiques (microsatellites) situés au voisinage du locus morbide de l’X fragile (entourant les répétitions CGG).
Il s’agit d’une méthode fiable si la famille est informative, nécessitant peu d’ADN, et donnant des résultats rapides.
Elle permet de pister le chromosome X muté maternel et de rassurer rapidement quand le foetus a hérité de l’haplotype maternel sain.
De rares crossing-over sont possibles expliquant un faux résultat qui doit être vérifié par analyse directe.