Introduction :
Dans sa définition fondatrice, le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) associe une sécheresse oculaire, une sécheresse buccale et une collagénose, ou une polyarthrite rhumatoïde (PR).
Sjögren avait remarqué les mains rhumatoïdes de ses patientes à oeil sec.
La présence d’une PR ou d’une collagénose, souvent préexistante et déjà caractérisée par ses critères habituels, justifie dans ce cas le terme de « syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire » (SGSs).
Cette forme secondaire pose aussi moins de problèmes au médecin et à la malade.
Quand il n’y a pas de maladie autonome, on parle de syndrome de Gougerot-Sjögren primitif (SGSp).
Il s’accompagne pourtant d’atteintes systémiques, parfois sévères, mais elles ne remplissent en aucun cas les critères d’une maladie différenciée.
Leur fréquence dépend du recrutement, moindre en ophtalmologie ou stomatologie qu’en médecine interne ou rhumatologie.
Les SGSp font l’essentiel de ce chapitre. Ils peuvent être révélés par des douleurs articulaires ou musculaires, ou une polyarthrite peu inflammatoire et non destructrice.
Ce tableau est déroutant si l’on ne recherche pas systématiquement l’atteinte exocrine et les autres anomalies.
Les moyens thérapeutiques, certes limités, sont eux aussi méconnus.
Le plan traite les composantes oculaire, buccale et systémique, chacune dans son intégralité, en développant les points qui peuvent faire difficulté au rhumatologue.
Historique :
Le premier cas fut rapporté par Mikulicz en 1888 chez un prussien de 42 ans avec un gonflement des glandes, peut-être déjà un lymphome.
Gougerot individualisa son syndrome en 1925 pour réunir toutes les sécheresses muqueuses.
Il l’attribua à une atrophie glandulaire.
Sjögren, en 1933, définit la kératoconjonctivite sèche, souligna l’intérêt du rose Bengale et de l’association à la PR.
Talal décrivit les complications lymphomateuses en 1966.
Avec lui et avec Tan, Alspaugh, en 1975, découvrit les anti-SSA/SSB.
Daniels, en 1984, insista sur la valeur de l’histologie.
Vitali, en 1993, conduisit une étude multicentrique européenne pour établir des critères de classification transdisciplinaires.
Critères de classification :
La connaissance de leurs listes a une double utilité.
Elles réunissent les symptômes et les signes les plus caractéristiques.
Du choix des critères dépend le choix des malades inclus dans une étude, donc son profil clinique et paraclinique.
Les critères européens de Vitali sont commodes et très sensibles sans sacrifier la spécificité.
La xérostomie et l’oeil sec y conservent une place notable.
La validation de quatre critères sur six permet de classer l’observation comme SGSp certain. S’il ne réunit que trois critères, on parle d’un SGSp possible.
Une collagénose (ou une PR) coexistante neutralise le critère « autoanticorps » pour affirmer le SGSs.
Une autre affection doit être exclue.
Les critères européens acceptent des syndromes secs cliniquement monopolaires (oeil ou bouche), ou des atteintes exocrines bipolaires à sérologie et histologie négatives.
La présente analyse du SGSs découle de la littérature et d’une expérience multidisciplinaire selon les critères européens.
Elle explique sa ventilation des symptômes et des signes.
Les critères de Fox comportent une preuve d’auto-immunité, histologique ou sérologique. Ils ne confirmeraient le diagnostic que dans 10 % des cas retenus par les critères européens.
Pourtant, des caractéristiques indépendantes ou même biaisées en faveur du recrutement selon Fox, comme la fréquence de l’hyperimmunoglobuline G 1 et le risque de lymphome, sont semblables selon les deux modes d’inclusion.
Pour les autres critères, ce sont les définitions de l’atteinte buccale qui varient le plus : biopsie exclusivement (critères de San Francisco), sialographie, sinon biopsie (critères japonais), sécheresse bipolaire objective même sans biopsie (critères danois, qui n’incluent pas les autoanticorps).
Les critères grecs peuvent être satisfaits sans atteinte oculaire, mais non sans atteinte salivaire.
Épidémiologie. Qualité de vie :
Le SGSp est la plus fréquente des connectivites (après la PR).
La prévalence du SGS primaire va de 0,3 % (critères de Fox) à 3 % (critères européens).
Elle est plus élevée chez la femme d’âge mûr : huit cas sur dix sont périménopausiques.
Selon Coll, la prévalence du SGSs est de 60 % au moins dans la cirrhose biliaire primitive (CBP), 30 à 50 % dans la sclérodermie, 7 à 30% dans la PR et 10 % dans le lupus, mais, dans les séries de SGSs, la PR prédomine de par sa fréquence dans la population.
Le handicap est aussi lourd que pour le lupus.
On l’imaginera comme la sécheresse buccale au réveil d’une nuit de rhinite ou la gêne d’une conjonctivite si elles devenaient permanentes et définitives.
Les associations de malades offrent un soutien très utile.
La fatigue est une plainte récurrente. La diminution de la survie dépend du sous-groupe des SGSs, donc de la maladie associée, souvent une PR sévère.
Circonstances de découverte en rhumatologie :
La sécheresse muqueuse ou le gonflement des glandes orientent vite vers le SGSp.
À défaut, sa recherche systématique peut donner la clef d’un rhumatisme inclassable.
Obligent aussi à l’évoquer : une polyarthrite bénigne, débutante ou non érosive, et même séropositive, des syndromes polyalgiques apparemment idiopathiques, une neuropathie sensitive, un purpura, une atteinte pulmonaire inexpliquées, une élévation polyclonale des IgG ou des anticorps antinucléaires inattendus…
L’interrogatoire orienté est nécessaire pour dépister l’atteinte exocrine souvent atténuée d’un SGSs.
À l’inverse, un SGS apparemment primitif doit faire rechercher une sclérodermie, surtout CREST [calcinose sous-cutanée (C), syndrome de Raynaud (R), dysfonction de l’oesophage (E), sclérodactylie (S), télangiectasie (T)], une hépatopathie et vérifier la thyroïde.
Atteinte oculaire :
A – SYMPTÔMES D’OEIL SEC :
Ils existent chez 85 % des malades (mais 10 % de témoins âgés) (sensibilité [Se] : 85 % ; spécificité [Sp] : au moins 80 %) et se manifestent par une sensation, intermittente au début puis permanente, d’oeil sec, d’irritation, de corps étranger (Se : 73 % ; Sp : 74 %) alors qu’il n’y a rien.
La sécheresse augmente avec l’évaporation des larmes : atmosphère sèche, courant d’air, attention soutenue qui inhibe le clignement, regard fixé en hauteur qui élargit la fente palpébrale.
La persistance d’un larmoiement réflexe (oignon) n’élimine pas le diagnostic.
Des paupières collées le matin ou des filaments abondants traduisent un excès de mucus par défaut de la composante acqueuse, encore réduite par le sommeil.
À l’examen, l’oeil apparaît irrité, le ménisque lacrymal au bord libre de la paupière inférieure est absent.
Les lentilles ne sont pas tolérées.
Tous ces troubles sont chroniques et améliorés par les larmes artificielles.
Ils rechutent à leur arrêt (test thérapeutique).
Des douleurs aiguës font rechercher une complication, donc un avis spécialisé.
Le gonflement des glandes lacrymales est rare. Il peut être lymphomateux.
B – HYPOLACRYMIE :
Le test de Schirmer simple (Schirmer 1) est facile, sensible, mais peu spécifique surtout après 60 ans.
Il mesure le flux lacrymal non stimulé : la quantité de larmes imprégnant une languette de papierfiltre glissée sous la paupière inférieure est normalement d’au moins 5 mm (une division) en 5 minutes.
Il n’y a pas de corrélation entre le degré d’hypolacrymation et l’importance des symptômes mais, à flux égal, le SGS est le plus gênant des yeux secs.
Le délai de rupture du film lacrymal (break-up time [BUT]) est raccourci à moins de 10 secondes si le surfactant est déficient.
Le BUT est indépendant du flux, mais de mesure délicate (Se : 77,8 % ; Sp : 38,9 %).
D’autres tests sont moins pratiqués.
La précipitation des larmes sur des lames porte-objet forme des arborescences en fougère (ferning).
Dans le SGS, les branches sont réduites ou absentes, avec des nodules.
L’électrophorèse des larmes montre une diminution des pics de la lactoferrine et du lysozyme, dosables aussi séparément.
La lactoferrine prévient les dégâts épithéliaux du SGS.
Elle est très basse, avec un rapport lactoferrine/albumine inférieur à 2.
La participation immuno-inflammatoire se marque par une élévation de la bêta2 microglobuline, de l’interleukine 6 (IL-6) et d’autres cytokines lacrymales.
L’élévation des IgE évoque une allergie, soit diagnostic différentiel du SGS, soit réaction iatrogène dans un SGS traité.
C – LÉSIONS ÉPITHÉLIALES :
Les conséquences épithéliales de la sécheresse réalisent la kératoconjonctivite sèche (KCS).
Le rose Bengale, remplacé maintenant par le vert de lissamine, moins irritant, montre les lésions épithéliales.
Elles se localisent dans la fente palpébrale. Plutôt que la mort des cellules, les plages colorées (« spots ») traduisent un défaut de mucus à leur membrane.
Le score de Van Bijsterveld est très spécifique (91,7 %) pour une normale inférieure à quatre plages par oeil (Se : 52,9 %). Les larmes artificielles en gel empêchent la coloration des lésions.
Le biomicroscope et la fluorescéine montrent les lacunes de l’épithélium cornéen, ses microulcérations et même des filaments.
Les empreintes conjonctivales prouvent une raréfaction des cellules à mucus et une souffrance des cellules épithéliales avec typiquement une déformation en « S » de leur chromatine.
D – ÉVOLUTION :
Si l’évolution n’est pas contrôlée, la kératoconjonctivite s’aggrave avec irritation et gêne désespérantes.
Des filaments muqueux et cellulaires troublent la vue (kératoconjonctivite filamenteuse).
La cornée s’ulcère, avec douleur vive, et, à terme, risque d’opacification.
L’oeil sec est sensible aux infections virales et bactériennes (Staphylococcus aureus), voire chlamydiennes.
Elles sont favorisées par un collyre aux corticoïdes, une tentative de port de lentilles intempestive, un geste chirurgical et surtout la blépharite.
L’altération des glandes de Meibomius diminue la couche lipidique superficielle des larmes qui prévient normalement leur évaporation.
La baisse des androgènes à la ménopause raréfie cette couche lipidique.
L’hormonothérapie de la ménopause, largement bénéfique par ailleurs, est ici insuffisante.
Sous traitement et surveillance, les infections sont curables ou prévenues.
Le SGSp ne doit plus entraîner de perte de la vision, crainte exprimée ou non, très présente chez toutes les malades.
E – DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS ET NOSOLOGIQUES DE L’ATTEINTE OCULAIRE :
Le diagnostic différentiel est compliqué d’incertitudes nosologiques.
La blépharite est l’alternative la plus fréquente en ophtalmologie.
Les sécheresses iatrogènes frappent beaucoup plus la bouche que l’oeil.
Les localisations lacrymales sont moins occultées que les autres s’il y a une maladie systémique (SGSs).
Une raréfaction progressive des larmes avec le vieillissement, contestée par certains, rend le test de Schirmer difficile à interpréter après 60 ans.
Tous les auteurs ont cependant observé des sécheresses oculaires monopolaires, modérées, parfois associées à des anticorps antinucléaires sans les autres manifestations du SGS (kératoconjonctivite sèche pure).
La chimie des larmes serait moins perturbée.
L’atteinte exocrine diffuse peu.
Le tableau de SGS ne se complète pas, avec même amélioration des fonctions lacrymales (sauf le BUT).
Une thyroïdopathie auto-immune peut apparaître.
Il est difficile de conclure à une entité pathologique autonome plutôt qu’à un SGS incomplet.
Cette discussion change peu la conduite à tenir : bilan initial à la recherche de manifestations de SGS parfois inapparentes, traitement substitutif et surveillance.
F – TRAITEMENT DE L’OEIL SEC :
Les substituts lacrymaux sont efficaces et bien tolérées.
On préfère des larmes artificielles non irritantes donc sans conservateur.
Elles sont disponibles sous forme de sérum isotonique, d’action brève, et de gel, mieux couvrant mais brouillant temporairement la vision.
Pour la journée, il faut laisser la malade choisir son substitut lacrymal, ou même une combinaison de plusieurs, et son rythme d’application : cinq à six fois par jour pour un sérum, trois fois par jour pour un gel, souvent beaucoup plus.
Au moment de dormir, un gel ou une pommade ophtalmique s’imposent pour leur longue protection.
L’insert est un globule de gel glissé sous une paupière qui libère progressivement son eau.
L’action, mais aussi le trouble visuel, sont durables et l’insertion mal commode.
L’oblitération des canaux lacrymaux (« clous » méatiques, cautérisation) est efficace même s’ils n’évacuent normalement que 25 % de larmes.
Des dispositifs expérimentaux sont parfois nécessaires : lunettes formant une chambre humide hermétique, injecteur de larmes, etc.
Un oeil sec traité devenu brusquement douloureux fait changer de substitut par crainte d’une intolérance au conservateur.
De plus, les antiallergiques locaux (sans conservateur) et généraux, et surtout un recours rapide à l’ophtalmologiste, sont indispensables.
Le port de lentilles est contre-indiqué, sauf avis très spécialisé.
Les filaments gênant la vue justifient l’essai de collyres à l’acétylcystéine et de bromhexidine (Bisolvon 8t) (48 mg/j) par voie orale.
Les tétracyclines per os pourraient réguler la production de mucus.
La pilocarpine per os améliore parfois l’état lacrymal.
La ciclosporine topique est à l’essai avec des résultats encourageants.
Les collyres aux corticoïdes, en principe contre-indiqués, et les collyres aux antiinflammatoires sont réservés au spécialiste.
Des androgènes locaux sont à l’étude.
Une surveillance ophtalmologique plusieurs fois par an est nécessaire dans tous les cas.
Atteinte buccale :
Elle débute insidieusement par une sensation de sécheresse chronique, croissante ou parfois fluctuante.
Moins souvent, le début se fait par un gonflement des glandes en l’absence de sécheresse.
Il peut aussi survenir quand elle est plus avancée.
A – GONFLEMENT DES GLANDES SALIVAIRES :
Il faut le rechercher systématiquement, par l’interrogatoire et l’examen, car il est très évocateur, surtout à la parotide (Se : 33 % ; Sp : 98 %).
Bilatéral ou unilatéral, fixe ou à bascule, transitoire ou durable, il est généralement indolore.
Les glandes sont élastiques, peu sensibles à la pression qui fait sourdre ou non de la salive au canal de Sténon.
Il n’y a pas de signe inflammatoire ni, en règle, d’adénopathie. Les adénopathies cervicales, même scanographiques, font d’abord évoquer un diagnostic différentiel.
Le gonflement, authentifié par un médecin, est retrouvé dans un tiers des cas, moins dans les SGSs.
Ces patientes ont un risque accru de lymphome.
La radiothérapie est contre-indiquée.
B – SYMPTÔMES DE XÉROSTOMIE :
Une sécheresse subjective est signalée dans 80 % des cas (contre une femme sur quatre et un homme sur huit des septuagénaires toutvenant).
Pour la percevoir, il faut une diminution du flux salivaire de 40 à 50 %.
Elle est accentuée en atmosphère sèche, mais aussi en respirant par la bouche (Se : 62 % ; Sp : 90 %) ou en mangeant des aliments secs.
Elle peut culminer au réveil et même gêner le sommeil.
Elle oblige à boire pour avaler (Se : 62 % ; Sp : 89 %), à boire entre les repas, à boire la nuit.
Les malades les plus handicapées emportent toujours de l’eau dans leur sac à main.
Quand elle n’est pas encore très raréfiée, la salive paraît mousseuse, en franges d’écume près des bords de la langue.
Quand l’hyposialie est franche, la muqueuse buccale devient mate, collante, fragile, et la langue rouge, dépapillée, fissurée.
L’hyposialie favorise l’intolérance aux appareils dentaires, les mycoses à répétition, les caries, évocatrices aux collets, et spécialement aux dents antérieures, habituellement préservées.
Des pertes dentaires précèdent souvent de loin le syndrome sec, suggérant que l’hyposialie est le terme d’une dyssialie.
Les modifications du goût, l’intolérance aux aliments acides, épicés, sont de moindre valeur.
Des douleurs buccales ou linguales vives doivent faire évoquer une candidose, surtout s’il y a une perlèche, ou, à défaut, une autre étiologie : la recherche de Candida est positive chez 75 % des SGS, souvent une candidose extensive récurrente et le bilan systématique des glossodynies ne trouve que 15 % de SGS.
C – HYPOSIALIE : MESURES DIRECTES ET INDIRECTES
Les discordances entre l’importance d’une hyposialie et la gêne qu’elle entraîne sont moins nombreuses que pour l’hypolacrymie.
La mesure du flux salivaire total non stimulé se fait le matin à jeun, tête penchée en avant, en position assise, en gardant 15 minutes sous la langue un rouleau dentaire (Salivettet, Saarstedt).
Son imbibition par plus de 1,5 mL de salive définit la normalité (Se : 72 % ; Sp : 75 %).
Le flux total stimulé en mastiquant de la paraffine ou une compresse tarée (Saxon) n’a pas d’avantage.
Ces flux diminueraient avec l’âge. Les flux parotidiens stimulés ont moins d’intérêt.
Le pH et le pouvoir tampon salivaire sont classiquement abaissés.
Il y a une corrélation entre l’augmentation des IgG et IgM salivaires et la biopsie labiale ou les signes oculaires.
D – HISTOLOGIE :
La biopsie de glandes principales aborde le prolongement inférieur parotidien, la sublinguale ou un nodule suspect. Elle est spécialisée.
La biopsie des glandes salivaires accessoires est peu invasive entre des mains entraînées.
Après une anesthésie locale traçante, en muqueuse saine, on prélève un à un à la pointe du bistouri quatre pelotons glandulaires aperçus par transparence près de la ligne médiane, où les petits filets nerveux dont la section laisserait une zone labiale d’insensibilité sont raréfiés.
La biopsie large en « quartier d’orange » est inappropriée.
L’histologie permet de quantifier l’infiltrat lymphoplasmocytaire, typiquement organisé en amas arrondis d’au moins 50 cellules (focus = foyer).
Plus d’un foyer pour une section glandulaire de 4 mm² définit un focus score positif selon Daniels.
Dans la classification de Chisholm, c’est un stade 4. Pour Vitali, le stade 3 (un foyer par 4 mm²) a une Se de 87,3 % et une Sp de 90,3 %.
Le stade 4 est à peine plus spécifique (96 %) et moins sensible (68,4 %) le stade 2 manque de spécificité.
Le stade 1 (moins d’un foyer par 4 mm²) ou le stade 0 (pas de foyer) n’ont pas de valeur diagnostique.
Un infiltrat en « nappe » fait discuter un lymphome.
Parfois, la glande est envahie par la fibrose avec peu d’infiltrat, soit stade très évolué, postinfiltratif, d’un SGSp, soit SGSs de maladie fibrosante, soit sialadénite liée au vieillissement selon Daniels.
L’état du parenchyme salivaire est difficile à quantifier sauf s’il est normal ou très remanié.
Dans des circonstances rares mais importantes, au besoin après techniques spécifiques sur demande orientée, l’histologie redresse le diagnostic.
Elle montre des dépôts d’amylose, le fer d’une hémochromatose, un granulome gigantocellulaire de sarcoïdose, un infiltrat monoclonal de l’extension salivaire fréquente et souvent méconnue de lymphomes évoluant ailleurs ou encore la prédominance lymphocytaire T-CD8 des infections par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
E – SCINTIGRAPHIE :
Elle mesure la captation du technétium 99m (ion pertechnétate) par les glandes principales et son évacuation dans la salive buccale.
Elle visualise aussi la cavité nasale et la thyroïde. L’examen est sensibilisé en ralentissant (atropine) ou plus souvent en accélérant (pilocarpine) la vidange salivaire.
On quantifie la fixation glandulaire et l’activité buccale (score combiné) en évaluant une asymétrie des glandes, une insuffisance de captation, un retard de l’élimination buccale.
Ses résultats sont parfois discordants avec la clinique, voire l’histologie, car la scintigraphie explore uniquement les glandes principales.
La scintigraphie est sensible (Se : 82,6 %), peut-être trop dans la PR et les collagénoses (Sp : 62,7 %).
Dans le SGSp, elle est essentielle au diagnostic une fois sur 20, mais elle peut être répétée plus facilement que la biopsie, donc servir au suivi.
Les hypothèses sur une freination basale des récepteurs muscariniques au cours du SGS incitent à revoir une méthodologie scintigraphique qui privilégie leur stimulation maximale par une injection de pilocarpine.
F – SIALOGRAPHIE ET AUTRES IMAGERIES :
La sialographie après cathétérisme et injection rétrograde de produit de contraste, malheureusement irritant, dans le canal de Sténon n’est parlante que dans les formes évoluées (Se : 72, 4 %) mais elle est spécifique (91,9 %).
Elle montre des ectasies en « boule » et un élagage de l’arborescence canalaire.
Le scanner avec injection veineuse retrouve des zones d’hypodensité dans 50 % des cas, alors que la densité moyenne des glandes est augmentée.
Il confirme la nature glandulaire plutôt qu’extrinsèque d’une tuméfaction.
L’échographie a ses partisans.
Le SGS comporte une diminution d’échogénéicité des glandes avec, huit fois sur dix, une hétérogénéité de la sous-maxillaire, et une sur trois (contre une sur dix des autres xérostomies) de la parotide.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) fait apparaître le parenchyme glandulaire normal comme un granité.
Le SGS associe des alternances d’hyper- et d’hyposignal, parfois des pseudotumeurs : solides, précoces ou tardives, et liquides, tardives.
G – DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL ET NOSOLOGIQUE DE L’ATTEINTE BUCCALE :
La discussion des diagnostics différentiels de la xérostomie est proche de celle de l’oeil sec.
Les causes iatrogènes et psychogènes prédominent.
La xérostomie monopolaire, équivalent buccal de la kératoconjonctivite sèche pure, est rare si elle n’est pas iatrogène.
H – TRAITEMENT DE LA XÉROSTOMIE :
L’hygiène des dents (brossage et même gel fluoré) et des appareils (solution acqueuse à 0,2 % de chlorhexidine) après chaque repas, la surveillance stomatologique quatre fois par an sont impératives.
Pour soulager les muqueuses, les prothèses amovibles ne seront portées qu’autant que nécessaire à la mastication ou l’esthétique.
Les boissons, de préférence une eau minérale bicarbonatée fluorée, seront abondantes, sauf le soir et la nuit où l’on préfère des pulvérisations de salive artificielle.
Le chewing-gum au fluor sans sucre et les bonbons acidulés sans sucre augmentent la salivation.
La bromhexidine (Bisolvon 8t, 6 comprimés/j), l’anétholtrithione (Sulfarlem S 25t, 3 comprimés/j) améliorent certains cas.
Le chlorhydrate de pilocarpine en gélules de 5 mg (prescription magistrale) est efficace à 20 ou 25 mg/j.
Il remplace la teinture de jaborandi.
Une amélioration du flux salivaire est obtenue six fois sur dix.
Elle apparait dans la demi-heure qui suit chaque prise.
L’effet dure environ 3 heures.
Le flux lacrymal est parfois amélioré.
Les inconvénients sont mineurs : sueurs, palpitations, accélération du transit intestinal.
Il n’y a pas d’épuisement de l’effet à long terme.
Des agonistes muscariniques plus sélectifs sont à l’étude.
Une équipe utilise pour la sécheresse l’interféron alpha per os.
Un gonflement gênant peut justifier les corticoïdes, difficiles à sevrer, et, à l’extrême, la chirurgie.
Autres atteintes exocrines :
A – VOIES RESPIRATOIRES :
La sécheresse nasale, fréquente, qui ne contre-indique pas les obturations thérapeutiques des canaux lacrymaux, est responsable d’écoulements muqueux dans la gorge, de douleurs faciales ou de sinusites.
L’anosmie est rare.
Une sécheresse des autres voies respiratoires, avec toux sèche, parfois voix rauque, ailleurs infections bronchiques à répétition et même dilatation des bronches (DDB) ou petites atélectasies, est fréquente (50 % des cas).
B – TUBE DIGESTIF ET PANCRÉAS :
Les douleurs pharyngées peuvent être la conséquence de l’hyposialie et de la sécheresse muqueuse.
Une oesophagite a été décrite et une extension des candidoses.
La dysphagie, notée dans les trois quarts des cas, coexiste avec une motricité oesophagienne peu perturbée.
La gastrite atrophique n’est pas plus fréquente que chez les témoins du même âge, mais il y a parfois un anticorps anticellules pariétales gastriques et même un antifacteur-intrinsèque, avec ses conséquences.
Le rôle trophique et antiacide de la salive déglutie, manquante ici, explique que la hernie hiatale, pas plus fréquente, soit plus parlante.
L’insuffisance pancréatique externe est rare, sauf aux études approfondies, mais la pancréatite, possible.
D’autres troubles digestifs font rechercher une entérocolopathie auto-immune d’association.
L’apport nutritionnel des sujets atteints de SGSp est déficient en fibres, vitamines B6, potassium, calcium et zinc.
C – MUQUEUSES GÉNITALES ET PEAU :
La sécheresse vaginale apparaît souvent à l’interrogatoire orienté.
Si elle ne semble pas beaucoup plus marquée que chez des témoins de même statut hormonal, elle a pu précéder l’atteinte lacrymosalivaire de plusieurs années.
La sécheresse de la peau, doléance courante, ne correspond pas à une perte de réponse sudative car le test à la pilocarpine provoque une sudation.
Manifestations systémiques :
A – APPAREIL LOCOMOTEUR : ARTICULATION, MUSCLE
Dans le recrutement multidisciplinaire, leurs atteintes sont moins constantes (44 %), surtout objectivement, que dans les séries rhumatologiques (> 75 %).
Ainsi, la polyarthrite du SGSp, typiquement mais pas toujours non érosive, n’est signalée qu’une fois sur 33 par Kruise.
En règle, l’arthrite accompagne le syndrome sec mais il est souvent inaperçu.
La raideur est brève, les synovites prédominent au genou et à la main.
Elles sont plus modérées, moins durables (quelques jours ou semaines) et moins symétriques que dans la PR.
Elles n’auraient aucune relation avec la présence de facteur rhumatoïde, banale dans le SGSp.
Les polyarthralgies sans signe objectif sont fréquentes, surtout aux grosses articulations et aux pieds.
D’autres douleurs correspondent à un syndrome polyalgique idiopathique diffus, caractérisé chez 10 % des malades (5 % des témoins) et lui aussi atténué.
La recherche d’un SGS dans la fibromyalgie est positive dans 7 % des cas.
La myosite se limite à des myalgies sans déficit ni amyotrophie, difficiles à distinguer d’arthralgies quand elles prédominent aux racines.
Elle contribue à la fatigue.
Les enzymes musculaires sont peu ou pas élevés.
La biopsie montre des infiltrats lymphocytaires T périvasculaires sans nécrose ni dégénérescence des fibres.
Un sousgroupe de malades aurait des anomalies mitochondriales.
L’électromyogramme est normal ou avec une légère activité de repos.
L’atteinte musculaire n’a habituellement pas de conséquence thérapeutique.
La fatigue, si elle est invalidante, répond, selon certains, à des doses modérées de prednisone ou même à la seule hydrocortisone.
D’un tout autre mécanisme sont les paralysies des hypokaliémies profondes de la tubulopathie.
Ses troubles moteurs peuvent fluctuer dans le temps, réalisant au maximum une quadriplégie flasque avec aréflexie totale.
L’interrogatoire retrouve de courts incidents parétiques atoniques itératifs.
Le dosage de la kaliémie et l’administration de potassium redressent la situation.
La tubulopathie peut entraîner aussi une ostéomalacie, donc des douleurs osseuses, axiales et pelviennes.
Une atteinte articulaire érosive, une atteinte musculaire déficitaire en l’absence d’hypokaliémie, ou la présence d’autoanticorps spécifiques, doivent faire évoquer, devant un syndrome sec authentique, un SGSs à une PR ou à une polymyosite passées inaperçues, en sachant que les facteurs rhumatoïdes et même les anticorps antikératine accompagnent communément le SGSp.
B – SYSTÈME NERVEUX PÉRIPHÉRIQUE, CENTRAL ET TROUBLES DE L’HUMEUR :
Les atteintes neurologiques sont contrastées.
Les neuropathies périphériques sont fréquentes (10 à 30 % dans le SGSp), surtout sensitives, modestes, bien authentifiées.
Les atteintes centrales sont rares, diverses, parfois impressionnantes pour le pire puis le meilleur, et de nosologie discutée.
Les atteintes périphériques se développent une fois sur deux avant le diagnostic de l’atteinte exocrine.
De plus, les neuropathies sont aussi fréquentes dans les formes possibles que dans les formes certaines du SGSp.
Devant une neuropathie périphérique inexpliquée, il faut donc rechercher systématiquement des symptômes de SGS et, même en leur absence, tous ses signes cliniques et paracliniques.
Deux fois sur trois, c’est une neuropathie progressive, sensitivomotrice, débutant une fois sur huit aux membres supérieurs, ce qui attire l’attention si on ne la confond pas avec un syndrome canalaire, autre complication du SGSp.
Elle est symétrique et distale.
Les troubles moteurs sont souvent seulement électriques.
La neuropathie purement sensitive (5 % des SGSp, la plupart évolués) comporte une hypoesthésie plus marquée et des paresthésies.
Elle est due à un infiltrat lymphocytaire des ganglions postérieurs.
La neuropathie est asymétrique et s’étend en taches successives.
La sensibilité profonde est plus atteinte que la superficielle avec parfois pseudoatéthose et ataxie.
L’abolition des réflexes est précoce, la dysautonomie, nette.
L’évolution est imprévisible.
On éliminera un syndrome paranéoplasique.
La rare et sévère mononévrite multiple du SGSp est comparable à celle de la périartérite noueuse (PAN).
L’atteinte du trijumeau, parfois bilatérale, est purement sensitive.
Elle évoque d’emblée un SGSp quand le contexte auto-immun n’est ni une sclérodermie, ni une connectivite mixte.
Des atteintes des autres paires crâniennes ont été rapportées : paralysie oculomotrice, hypoacousie, anosmie, autres troubles du goût où la sécheresse joue son rôle.
Si le handicap provoqué par des neuropathies sensitivomotrices ou purement sensitives est habituellement modéré, leur réponse thérapeutique est décevante.
Des améliorations ont été signalées avec la corticothérapie.
Le cyclophosphamide ou les Ig intraveineuses sont réservés aux cas sévères.
La mononévrite multiple se traite comme celle de la PAN.
Les formes très algiques peuvent bénéficier de tricycliques. Ils aggravent la sécheresse.
Les atteintes centrales sont rares (moins de 5 % des SGSp) pour les types parfaitement authentifiés.
L’enjeu de les reconnaître est important car des améliorations spectaculaires de tableaux évoquant la sclérose en plaques (SEP) ou démence ont été obtenues sous corticothérapie.
On discute en effet d’atteintes pseudomultiloculaires, sans plaques démyélinisées mais avec vascularite en foyers, de troubles psychiatriques comparables à la maladie d’Alzheimer, enfin de l’importance des dépressions et conversions hystériques.
Celle-ci est surestimée, ce qui vicie l’approche des malades.
Les formes pseudomultiloculaires ont été décrites par Alexander dans son recrutement très spécialisé.
Les signes exocrines sont souvent discrets et, si 75 % des malades ont une vascularite périphérique, seulement 40 % ont des autoanticorps antinucléaires, même banaux.
Les déficits focaux seraient les plus fréquents (70 %) et récurrents (36 %).
La liste des manifestations est aussi longue que celle de la SEP.
De gravité variée, généralement modérée, elles se distinguent de la SEP par l’association de neuropathies du SGSp (30 %) ou d’une comitialité.
La moelle est plus souvent atteinte que dans le neurolupus.
L’IRM révèle des hypersignaux en T2 dans la substance blanche sous-corticale et périventriculaire.
Chez certaines patientes, ils ont plus d’1 cm.
Ils sont petits mais nombreux chez les autres, ce qui ne les rend peu discutables qu’avant 45 ans.
Les potentiels évoqués sont souvent perturbés.
L’élévation (50 % des cas) de la protéinorachie est modérée, comme celle du rapport IgGprotéines totales, sauf en poussée.
L’oligoclonalité est inconstante.
La réponse aux corticoïdes serait spectaculaire bien qu’on ne traite que les atteintes multifocales progressives ou itératives rapprochées.
Des bolus mensuels de cyclophosphamide sont préférés, à 0,75 g/m_ en attaque, ajustés ensuite pour maintenir les leucocytes à 3 000/mm3 au nadir.
La nosologie de l’atteinte pseudomultiloculaire est incertaine.
La recherche systématique de SGSp dans des séries de SEP est décevante (0,4 %).
Trois équipes ont aussi recherché des atteintes pseudomultiloculaires dans des séries de SGSp sans en trouver.
En revanche, des sécheresses mineures sans les critères du SGS sont fréquentes au cours de la SEP.
On décrit enfin dans le SGSp une comitialité isolée, une rare méningoencéphalite, des polyradiculonévrites avec des cellules mononucléées atypiques dans le liquide céphalorachidien (LCR).
Les manifestations démentielles sont rares mais spectaculaires et peuvent être guéries par la corticothérapie.
Sur plusieurs mois, les capacités intellectuelles déclinent, avec montée des idées paranoïaques et des hallucinations.
Le syndrome sec est concomitant, donc peu rapporté.
Le diagnostic repose sur la vitesse de sédimentation (VS) élevée, la présence d’autoanticorps, les autres marqueurs du SGSp.
L’IRM et l’angiographie sont subnormales.
La biopsie cérébroméningée montre un infiltrat lymphocytaire de la leptoméninge.
La prednisone à 120 mg/j normalise l’état mental en 1 à 4 semaines.
Certains auteurs retrouvent des troubles cognitifs fréquents et bénins dans le SGSp.
Des associations auto-immunes sont toujours possibles, notamment avec un anticoagulant circulant et ses accidents cérébraux.
Les migraines sont nombreuses, surtout chez des patients avec Raynaud ou vascularite, ou purpura.
Des céphalées inclassables d’origines multiples sont souvent mentionnées. Les troubles de l’humeur sont réputés fréquents, surtout la dépression et l’hystérie.
Pourtant l’échelle de dépression MADRS (Montgomery and Asberg depression rating scale) n’a été positive que dans trois des 54 cas personnels de SGSp, les autres semblant plutôt obsessionnels qu’hystériques.
Le Minnesota multiphasic personality inventory (MMPI) souligne la conversion hystérique, d’autres échelles l’hostilité introvertie, la somatisation, l’obsessioncompulsion et les idées paranoïdes.
Les troubles psychiatriques ou psychiques sont plus volontiers observés avec des atteintes neurologiques, même périphériques.
Pour expliquer les divergences, on remarque qu’un profil de personnalité dépressif n’équivaut pas à une dépression clinique et qu’à l’inverse les antidépresseurs créent des sécheresses ou les aggravent.
La non-reconnaissance d’un handicap obsédant par la famille, et le médecin jusqu’au diagnostic, peut entraîner une agressivité refoulée.
Le profil psychopathologique ou son évaluation sont faussés par les symptômes organiques.
La personnalité serait au fond inhibée, altruiste, conformiste, consciente d’elle-même et timide, à l’instar des autres maladies auto-immunes, mais avec un peu moins de tolérance, plus de tendance à la contradiction.
C – REIN :
Dans les SGSp, les atteintes rénales réalisent soit une exceptionnelle glomérulonéphrite proche de celle du lupus, soit, chez 10 à 30 % des malades selon les tests, une atteinte tubulaire généralement latente : impossibilité de concentrer les urines, défaut (distal) d’acidification, excès (proximal) d’excrétion de bêta2 microglobuline.
Elle réalise au pire une acidose hyperchlorémique hypokaliémique, ou un diabète insipide résistant à la vasopressine et se complique, dans des cas sévères, de néphrocalcinose, de lithiase et d’ostéomalacie.
À la biopsie, l’infiltrat lymphoplasmocytaire péritubulaire rappelle les images salivaires.
Dans un cas, sans doute à cause de lui, la scintigraphie rénale au gallium a été positive.
La tubulopathie justifie de la prise continue de bicarbonate à doses suffisantes pour amener le pH urinaire entre 6 et 7, voire d’une corticothérapie.
D – PEAU :
Il s’agit une fois sur deux d’un purpura vasculaire de type purpura hyperglobulinémique de Waldenström dont le SGSp fait le quart des cas.
Il complique 10 % des SGSp, souvent avec forte élévation des IgG1 et/ou une cryoglobuline, et/ou des anticorps antinucléaires volontiers de type anti-SSA/SSB.
Il le précède une fois sur trois.
Il évolue par poussées, déclenchées par l’orthostatisme, les efforts physiques, et prédomine aux membres inférieurs, mais peut s’étendre ailleurs.
Des éléments purpuriques palpables ou non se côtoient.
Ce purpura, signe de gravité systémique plutôt qu’exocrine, peut précéder ou accompagner d’autres atteintes, surtout Raynaud, myosite, tubulopathie.
La biopsie montre une vascularite leucocytoclasique et nécrotique avec biologie typique de SGSp complétée d’une baisse du C4.
La vascularite purpurique monocytaire peut avoir le même aspect clinique sans les anti-SSA et la baisse du complément.
Elle est parfois urticarienne.
Très rarement, le purpura est rapporté à une thrombopénie.
Une urticaire (ou cet antécédent) serait retrouvée dans 32 % des cas, un érythème polymorphe dans 5 à 10%, des nodules dans 4 %, des ulcères digitaux dans 9 %.
L’éryhtème annulaire est décrit au Japon, constamment accompagné d’anti-SSA.
Tous traduisent une vascularite.
E – SYNDROME DE RAYNAUD :
Il est présent dans environ 15 % des cas et précède la sécheresse.
Il doit faire évoquer d’abord une collagénose sournoise inaperçue, particulièrement un CREST, et n’être rapporté au seul SGSp que sur preuve de sa bénignité : stable, en règle sans trouble trophique, sans mégacapillaire, ni autoanticorps autres que ceux du SGSp.
Chez ces malades, l’atteinte systémique, surtout la polyarthrite, est plus fréquente.
La recherche de cryoglobuline est rarement positive.
Les autres complications cardiovasculaires authentiques du SGSp sont trop rares pour qu’on oublie l’atteinte myocardique de l’amylose, l’hypertension artérielle (HTAP) du CREST, surtout la polysérite du lupus causes de SGSs.
F – POUMON :
Dans plus du tiers des cas de SGSp ancien avec anti-SSA/SSB, la clinique suggère une fibrose pulmonaire minime : toux sèche et dyspnée d’effort (prises pour « nerveuses »), images réticulonodulaires douteuses.
Ces complications sont pourtant neuf fois sur dix une bronchiolite avec syndrome obstructif ou mixte, à diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) normale et lavage bronchique lymphocytaire, ou lymphocytaire et neutrophilique dans les cas les plus agressifs.
Sauf dans ces derniers, l’évolutivité est faible.
Les fibroses pulmonaires vraies sont rares, graves et au premier plan.
Outre les signes cliniques, elles entraînent un syndrome restrictif, une diminution de la DLCO et un lavage bronchique à polynucléaires, parfois à éosinophiles.
Le scanner en coupe mince, si nécessaire la biopsie, confirment la fibrose.
La corticothérapie à haute dose et les immunodépresseurs ne préviennent pas toujours une évolution fatale.
Cette fibrose est comparable à la fibrose pulmonaire idiopathique qui peut d’ailleurs se compliquer de SGSs.
La pneumonie lymphocytaire à infiltrat organisé type Liebow est rare. Une pleurésie remet en question le diagnostic de SGSp et fait rechercher d’abord un lupus.
G – FOIE :
Les anomalies sont biologiques et peu fréquentes : élévation des transaminases, de la phosphatase alcaline, etc, chez 5 % des SGSp.
Comme un SGSs accompagne souvent les hépatopathies autoimmunes, des anticorps antimitochondries ou antimuscles lisses sans anti-SSA/SSB remettent en question un diagnostic de SGS apparemment primitif.
H – AUTRES TISSUS :
Tous peuvent être intéressés.
Des adénopathies superficielles, y compris dans les territoires cervicaux, des adénopathies profondes ou une splénomégalie doivent faire d’abord rechercher une hémopathie associée, pour discuter, sur l’histologie ganglionnaire et salivaire, de la fréquente extension exocrine d’un lymphome ou déjà d’une dégénérescence lymphomateuse du SGSp avec, à l’interrogatoire, sécheresse négligée ancienne.
Une dysthyroïdie est plutôt une association pathologique (15 %).
Sa fréquence justifie un dosage hormonal dans le bilan du SGSp.
Une hyporéactivité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien serait habituelle.
Signes biologiques :
On trouve, selon Harley, des antinucléaires dans 71 % des SGSp, des anti-SSA/Ro dans 58 %, du facteur rhumatoïde dans 55 %, des anti-SSB/La dans 23 %, des anticorps antithyroïdiens dans 23 %, dont des antimicrosomes dans 19 % et des antithyroglobulines dans 10 %.
Les spécificités caractéristiques des autres collagénoses (acide désoxyribonucléique [ADNn], Sm, Scl-70, etc) sont absentes.
Les SGSs avec anti-U1 RNP (ribonucléoprotéines) isolés ont plus souvent une fibrose pulmonaire et des IgG supérieures à 20 g/L.
A – ANTI-SSA(Ro) ET ANTI-SSB (La) :
Considérés comme d’excellente valeur diagnostique, les anti-SSA (dits aussi « anti-Ro ») ne sont pourtant ni très sensibles (20 à 60 %), ni très spécifiques (30 % de positifs dans le lupus), et ne sont pas décisifs dans la démarche diagnostique, sauf à faire de leur présence un critère quasi obligatoire.
Les anti-SSA reconnaissent les protéines 60 kDa et 52 kDa dans le SGSp et plutôt la 52 kDa dans le lupus, différence peu exploitable.
La fluorescence des anti-SSA est mouchetée, parfois trop faible pour qu’un laboratoire non alerté poursuive la recherche, donc le typage, avec des extraits nucléaires solubles.
Les Elisa (enzyme linked immunosorbent assay) et le dot-blot sont plus sensibles que la double diffusion et la contreimmunoélectrophorèse.
La qualité de l’extrait, la technique, le recrutement privilégiant ou non les patients avec signes systémiques, expliquent la prévalence variable selon les équipes.
C’est dans le sexe féminin et chez les africano-américaines que les anti-SSA sont le plus fréquent.
Au cours du SGSp, les anti-SSA s’observent surtout en cas de début précoce, de grande ancienneté, d’antécédent de gonflement des glandes, d’infiltration lymphoïde marquée et d’atteinte systémique.
Les anti-SSA s’associent à la leucopénie, la thrombopénie, parfois l’anémie, à l’hypergammaglobulinémie et à d’autres autoanticorps. corrélés avec la baisse du débit salivaire stimulé. Les anti-SSA ont été plus souvent détectés dans les groupes HLA-DR2, -DR3, ou des hétérozygotes, DQ2-DQ3.
Le SGSp avec anti-SSA et anti-RNP (4 % des cas) ressemble au lupus.
Les anti-SSB sont observés presque uniquement quand il y a des anti-SSA.
Leur sensibilité est de 5 à 40 %.
On les rencontre parfois dans les SGSs, mais pas celui de la cirrhose biliaire primitive (CBP).
À ce jour, la protéine SSB recombinante humaine n’a pas tenu ses promesses.
B – AUTRES AUTOANTICORPS :
Les anti-alpha-fodrine (fragment d’une protéine du cytosquelette) récemment décrits comme très sensibles (90 %) et spécifiques (100 %), sont en évaluation avec des résultats préliminaires moins brillants.
Les anticorps antikératine (« périnucléaires ») sont faiblement positifs dans 20 % des SGSp, nettement dans 5 à 10%.
Les antirécepteurs Fc-c sont plus fréquents dans le SGSp, avec synovite ou Raynaud, ou atteinte pulmonaire.
Le facteur rhumatoïde est commun (45 % des cas).
Les anticanaux salivaires n’ont pas d’intérêt diagnostique.
Comme dans d’autres collagénoses, le typage des antinucléaires détectés par fluorescence échoue dans 10 % à plus de 50 % des cas. On trouve enfin des anticorps anticellules endothéliales.
C – AUTRES ANOMALIES SANGUINES :
Une hypergammaglobulinémie précoce, polyclonale, faite surtout d’IgG1, jusqu’à 50 ou 60 g/L, est notée dans 35 à 60 % des SGSp où elle explique largement l’accélération de la VS car CRP (C reactive protein) et fibrinogène sont rarement élevés.
Les IgG3 sont moins élevées, les IgG2 normales ou basses avec un index G1/G2 évocateur s’il dépasse 6.
Des IgG normales ou une IgG2 seule augmentée sont de bon pronostic exocrine.
Des bandes oligoclonales, parfois monoclonales, apparaissent en immunofixation dans le sang et même les urines.
Une cryoglobuline est détectée dans 5 % des cas, mais rarement ses complications.
Les atteintes des éléments figurés sont comparables à celle du lupus, mais seules l’anémie « inflammatoire » ou la leucopénie avec lymphopénie sont couramment décrites (un cas sur trois).
Elles peuvent précéder la sécheresse de plusieurs années.
L’augmentation de l’amylase prédomine sur la fraction salivaire.
D – HLA (« HUMAN LEUCOCYTE ANTIGEN ») :
Dans le SGSp, on a décrit une augmentation de la fréquence des groupes DR3 (DRB1*03) et, en Europe, au moins de DR2 (dont le sous-type DRB1*15) alors que la fréquence de DR4 (DRB1*04) est diminuée.
Dans une étude française récente, ces variations n’atteignent pas le seuil de significativité après correction pour le nombre d’antigènes testés, sauf si on se limite aux spécificités larges (DR2).
En revanche, la fréquence de l’hétérozygotie DRB1*15- DRB1*03 est significativement accrue (19 % contre 3 %), de même que celle de l’hétérozygotie DQB1*02-DQB1*06.
Cette augmentation de fréquence dans le SGSp est entièrement expliquée par un sousgroupe de malades avec Raynaud et/ou signes leucolymphocytaires, et/ou anti-SSA.
Il est donc possible que ces groupes HLA favorisent la production d’anticorps plus que l’apparition de la maladie.
En Grèce et en Israël, DR5 ou son sous-groupe DR11, seraient augmentés, alors que l’augmentation porte sur DR4 et DR8 au Japon.
Les associations HLA des SGSs sont celles de la maladie causale.
Formes cliniques et nosologiques :
A – SYNDROME DE GOUGEROT-SJÖGREN SECONDAIRE :
Détectable dans un cas sur trois, le SGSs de la sclérodermie attire l’attention dans sa forme CREST dont il peut amener la découverte.
Un gonflement et des anticorps anti-SSA font discuter une association SGSp/sclérodermie mais, à la biopsie labiale, la fibrose qui ne détruit pas et souligne les structures, ou les capillaires en « bulbe d’oignons », évoqueront une localisation sclérodermique.
La prévalence du SGSs dans la PR serait de 7 % (critères de Vitali) sans différence selon le sexe.
Une atteinte exocrine modérée et dissociée est encore plus fréquente.
La PR est ancienne, évoluée, sévère.
Le gonflement des glandes est rare, la sécheresse est atténuée, peu rapportée spontanément sauf pour l’oeil.
Le rose Bengale est très performant dans cette indication.
Il y a peu d’atteintes viscérales, sinon pulmonaire.
Un SGSs explique parfois la présence d’antinucléaires dans une PR typique.
La contribution du SGS aux intolérances des traitements de fond a été discutée.
L’allergie médicamenteuse est pourtant plus fréquente dans le SGSp.
Dans le lupus, il y aurait 8 % de SGSs, plus dans les débuts tardifs.
L’atteinte exocrine est modérée, l’atteinte articulaire plus marquée, parfois érosive, et les anti-SSA quasi constants.
La découverte d’anti- SSB n’élimine pas le diagnostic de SGSs.
Ce dernier peut compliquer aussi un lupus induit, mais rarement les autres connectivites.
La connectivite mixte comporte fréquemment des signes de sécheresse.
La nosologie de ces cas est incertaine.
Dans la cirrhose biliaire primitive (CBP), la prévalence du SGSs atteint 70 %, parfois avec sclérodermie (CREST) associée.
Les trois atteintes réalisent le syndrome de Reynolds.
Il peut se compliquer d’une fibrose pulmonaire.
L’histologie salivaire est également mixte.
Un SGS s’observe dans 40 % des hépatites auto-immunes.
Après les greffes de moelle, la réaction chronique du greffon contre l’hôte produit aussi un infiltrat glandulaire et une sécheresse, mais pas d’anti-SSA/SSB.
Les rares observations où le SGS paraît compliquer une autre maladie rhumatismale, y compris rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ou artérite de Horton, justifient des enquêtes prospectives stratifiées selon l’âge et le sexe.
La pathogénie actuelle du SGS n’exclut pas qu’elles puissent être positives.
B – FORMES ASSOCIÉES :
Plusieurs atteintes d’organes sont davantage des associations de pathologies auto-immunes diverses au SGS que ses complications, surtout quand elles comportent ses autoanticorps.
Un SGS n’est noté que dans 3 % des maladies thyroïdiennes mais une dysthyroïdie dans 15 % des SGSp, généralement une thyroïdite de Hashimoto ou son hypothyroïdie séquellaire, plus rarement une hyperthyroïdie.
Elle précède communément le syndrome sec de plusieurs années.
Ce déséquilibre hormonal peut contribuer à l’asthénie et aux troubles musculaires du SGS.
Des anticorps antithyroglobuline sans dysthyroïdie sont encore plus fréquents dans le SGSp, mais de spécificité différente.
Des hépatopathies auto-immunes, CBP ou hépatite chronique active, sont généralement considérées comme des maladies causales. Le diabète n’entraîne qu’une sécheresse passagère concomitante de ses décompensations, sans la chronicité du SGS.
L’association vraie SGSp-sarcoïdose parfois signalée est curieuse.
Elle supposerait la coexistence de deux atteintes glandulaires distinctes, mais l’histologie est celle du SGS qui précède, et peutêtre favorise, la sarcoïdose.
C – SELON L’ÂGE ET LE SEXE :
Le SGSp de l’enfant est très rare et sans biais sexuel.
Le gonflement des glandes est prédominant, la sécheresse modérée ou absente, les signes systémiques fréquents, le tableau histologique et biologique souvent complet, avec des facteurs rhumatoïdes.
Un lupus peut se démasquer à la puberté.
Un bloc auriculoventriculaire congénital est détecté une fois sur 20 chez des enfants de mère atteinte de SGSp avec anti-SSA/SSB.
Entre la puberté et 35 ans, le SGS a un risque accru de lymphoprolifération et davantage d’autoanticorps.
La fréquence des avortements est discutée.
Dans le sexe masculin, le SGSp comporte plus d’atteintes extraglandulaires, notamment articulaires, mais deux fois moins souvent des autoanticorps typables.
La fréquence des antinucléaires non typés reste la même.
D – FORMES VIRALES :
Hépatite C : la présence d’un infiltrat salivaire chez des patientes atteintes de cirrhose due au virus de l’hépatite C (VHC), avec 25 % de xérostomies sévères mais aucune xérophtalmie, a été confirmée.
Toutefois, la fréquence de stade 3 ou 4 de Chisholm est faible.
La recherche d’un contage dans des séries de SGSp a donné des résultats négatifs ou peu probants. Ailleurs, le recrutement du service a pu privilégier des cas avec signes extraglandulaires, cryoglobuline ou facteur rhumatoïde, donc des porteurs de VHC.
Dans le syndrome sec dû au VHC, les anti-SSA/SSB sont négatifs.
Enfin, une sécheresse simple est courante dans l’hépatite C, davantage quand elle entraîne une cryoglobulinémie ou des lésions hépatiques sévères.
Le syndrome sec du VHC serait donc nosologiquement distinct du SGSp et caractérisé par une atteinte exocrine légère ou dissociée, une histologie modérément perturbée, l’absence d’autoanticorps, à l’exception du facteur rhumatoïde, et la présence plus fréquente d’une cryoglobuline, donc de ses troubles systémiques.
Le bilan hépatique révèle toujours des anomalies au moment où la sécheresse est signalée.
Le syndrome sec ne contreindique pas l’interféron qui, anecdotiquement, a été efficace sur lui.
Le virus de l’hépatite G (VHG) n’est pas impliqué dans le SGS.
D’autres virus ont été suspectés. Dans le DILS du VIH, on observe une sécheresse, un gonflement glandulaire, des complications viscérales, mais non la prédominance féminine, les autoanticorps, ni le terrain HLA du SGSp.
L’infiltrat salivaire comme celui des autres organes est fait de TCD8. HTL-V1 (human T-cell lymphoma virus), les herpès virus, le virus d’Epstein-Barr ou leurs acides nucléiques ont été mis en évidence dans les glandes salivaires sans convaincre de leur rôle pathogénique.
E – FORMES COMPLIQUÉES : LYMPHOMES
Dans le SGSp, l’incidence annuelle du lymphome non hodgkinien est de 0,5 à 1 %, et le risque relatif de 35 à 45, plus élevé chez les malades qui ont (ou ont eu) adénopathies, splénomégalie, ulcères de jambe, IgMj monoclonale, cryoglobuline, radiothérapie ou traitement cytostatique ancien. Le risque serait moindre chez la femme et surtout dans le SGSs.
L’éclosion du lymphome peut être annoncée par une baisse des anticorps et/ou des IgG.
Il est rarement exclusivement glandulaire, et alors surtout parotidien.
Il atteint presque toujours les ganglions, fréquemment le poumon, l’estomac et d’autres organes.
L’aspect histologique est, trois fois sur quatre, peu agressif : lymphome de la zone marginale type MALT avec petits lymphocytes, plasmocytes et centrocytes ou, plus rarement, lymphome à cellules monocytoïdes qui est un équivalent ganglionnaire.
Une fois sur quatre, ce sont des lymphomes plus agressifs à grandes cellules centroblastiques.
Les lymphomes du SGSp appartiennent à la lignée B (CD20) avec, une fois sur deux, une chaîne j monoclonale intracellulaire.
Le traitement comporte soit une simple surveillance rapprochée dans les formes très limitées, soit une monochimiothérapie, ou une polychimiothérapie avec ou sans radiothérapie.
Une réponse complète est obtenue trois fois sur quatre (les deux types confondus), une réponse partielle dans les autres cas mais avec des rechutes, certaines mortelles.
La pathogénie semble être une stimulation antigénique ou autoantigénique vraie de lymphocytes B des glandes ou de leurs annexes lymphoïdes, peut-être en priorité de lymphocytes produisant du facteur rhumatoïde, puis l’expansion clonale de certains d’entre eux, avec oligoclonalité, voire prédominance d’un clone, pendant plusieurs mois ou années.
La cancérisation survient finalement dans l’un ou l’autre de ces clones.
Le stade intermédiaire oligoclonal non malin, et peut-être le lymphome de très bas grade, correspondent au pseudolymphome décrit par Talal.
La maladie de Waldenström rapportée dans une vingtaine de cas de SGSp doit être aussi réexaminée.
Dans le SGSp, la présence d’un réarrangement dominant, donc d’une monoclonalité cellulaire dans la biopsie salivaire, est de signification trop incertaine pour servir au dépistage.
D’autres lymphomes ou hémopathies malignes ont été signalés.
F – FORMES « POSSIBLES », MONOPOLAIRES, INCOMPLÈTES :
Ces SGSp « possibles » sont fréquents, bénins et peu ou pas évolutifs.
Comme indiqué pour la kératoconjonctivite sèche pure, la prudence limite leur prise en charge à la surveillance et au traitement symptomatique.
L’intérêt de discuter des SGS possibles vient des atteintes systémiques importantes, notamment neurologiques, qu’ils comportent parfois.
De plus, pour tout malade, un diagnostic de SGSp « incomplet » est mieux reçu du médecin qu’un aveu d’ignorance ou une négation de l’organicité des troubles.
Évolution :
Elle a été peu étudiée car la chronicité de la maladie exige un très long recul.
Kruise a suivi 42 patients sur 10 à 12 ans.
Il note une stabilisation des signes après une période initiale relativement évolutive.
Pour l’oeil, la tendance est à une diminution de l’inflammation, avec une légère baisse de la production de larmes.
Peu de complications sont apparues : une atteinte neuropsychiatrique et un syndrome de Raynaud.
Dans deux autres cas, une sclérodermie et une PR se sont démasquées.
La transformation du SGSp en lupus a été observée, avec un risque accru par un début précoce et des antécédents de synovites.
Elle est annoncée par une (poly)sérite, une atteinte neurologique centrale, une glomérulonéphrite et surtout une séroconversion.
Traitements de fond :
Il paraît logique de les réserver à des cas où l’inflammation clinique ou histologique des glandes prédomine encore sur la destruction du parenchyme, ce dont n’ont pas tenu compte les essais thérapeutiques.
Généralement peu probants, ils ont été aussi jusque-là trop courts.
L’hydroxychloroquine améliore les signes biologiques sans grand effet sur la sécheresse, sauf dans quelques cas où l’inflammation des glandes est très importante.
Chez certains malades au moins, elle diminue les arthralgies, les arthrites et les douleurs musculaires.
Les corticoïdes, utilisés contre le gonflement où ils posent des problèmes de sevrage, sont en principe inefficaces contre la sécheresse. Beaucoup les emploient cependant, à la dose de 0,5 mg/kg/j, réduite progressivement à 10 mg/j.
Les corticoïdes diminuent aussi les douleurs articulaires et musculaires, le purpura et les signes généraux.
Ils sont indispensables dans les complications systémiques menaçantes, souvent en association avec des cytostatiques.
La ciclosporine per os, d’abord écartée sur une accentuation de la fibrose salivaire, serait à réévaluer à petite dose. L’azathioprine paraît inefficace, la Salazopyrinet, mal tolérée.
Le méthotrexate pourrait être utile.
Pathogénie :
La découverte d’un mécanisme pathogénique incontestable aurait l’avantage de clarifier la nosologie et d’améliorer les traitements de fond.
Il n’est probablement pas identique dans le SGSp et les SGSs, ni même parmi ceux-ci.
L’intervention du système immunitaire est évidente, mais peut être seconde.
Cependant les anticorps déclenchent les lésions exocrines dans un modèle animal et semblent directement impliqués dans des complications extraglandulaires humaines.
Les lymphocytes de l’infiltrat sont surtout des T cytotoxiques (CD4 et CD8) qui paraissent détruire le parenchyme, mais celui-ci est anormal en lui-même. Ses zones restées intactes sont hypofonctionnelles.
Une freination de base des récepteurs muscariniques est suspectée, d’autant qu’on détecte chez les malades des anticorps, mais contre les récepteurs de souris uniquement.
Surtout, dans un autre modèle animal, la sécheresse est due à l’apoptose des cellules épithéliales en l’absence de tout lymphocyte opérationnel.
Le nouveau paradigme est donc une « épithélite », soit génétique, soit acquise et déclenchée par un virus sialotrope, par des cytokines venues d’autres sites (SGSs), par le déficit oestrogénique ou par une autre cause.
Ces étiologies favoriseraient l’apoptose épithéliale tout en diminuant celle des lymphocytes des glandes. La présentation d’autoantigènes par les cellules apoptotiques, ou par d’autres cellules à partir de leurs débris, est renforcée.
Cette facilitation concerne des particules SSA/SSB-RNA (dont la synthèse est elle-même accrue) et des fragments cytosquelettiques (alphafodrine).
Elle expliquerait l’efflorescence des manifestations auto-immunes cellulaires et humorales.
L’infiltrat lymphocytaire est peu productif en cytokines, interféron c excepté.
En revanche, l’épithélium canalaire et même la muqueuse buccale synthétisent des cytokines pro- et antiinflammatoires.
Un déséquilibre cytokinique local pourrait susciter ou amplifier les lésions, voire rendre compte de leur aspect et de leur localisation. Les cellules épithéliales, productrices d’IL-1, et d’IL-1 RA, exprimant aussi HLA de classe II et molécules d’adhésion, peuvent en effet présenter des autoantigènes et suppléer au manque de monocytes-macrophages dans l’infiltrat.
Une réduction directe de la production de larmes ou de salive par des cytokines lymphocytaires est plausible, avec ou sans autoimmunisation contre les récepteurs muscariniques.
Des protéinases matrix metalloproteinase (MMP) dégradent la matrice intercellulaire dont la bonne trophicité est nécessaire à la santé épithéliale des canaux et des acini.
