Introduction :
La peau isole et protège l’organisme contre le milieu extérieur.
Lorsqu’elle subit une brèche (plaie aiguë) ou une altération (plaie chronique), le processus de cicatrisation met en jeu un grand nombre de variétés cellulaires dont les interactions sont régulées par les cytokines.
Les progrès de nos connaissances nous permettent aujourd’hui de mieux comprendre le rôle des différents types cellulaires pendant les phases de prolifération, de migration cellulaire, de synthèse matricielle et de contraction ainsi que le rôle essentiel des différentes cytokines.
Après une blessure, la cicatrisation cutanée permet la reconstruction d’un épithélium stratifié (l’épiderme), de la jonction dermoépidermique, du derme et de sa vascularisation.
La survenue d’un dysfonctionnement au cours de ce processus aboutit, soit à un retard de cicatrisation et à l’évolution vers une plaie chronique, soit à une cicatrice pathologique comme les chéloïdes.
Cicatrisation cutanée normale :
A – PLAIES AIGUËS :
L’analyse morphologique des sites donneurs de greffe pour l’homme et l’utilisation de modèles animaux pour les plaies aiguës ont permis de séparer trois grandes étapes dans la cicatrisation cutanée.
Au cours de la première phase, vasculaire et inflammatoire, se crée un caillot de fibrine dans la plaie tandis que sont recrutées des cellules inflammatoires qui assureront par la suite la détersion de la plaie.
La deuxième phase est celle de la réparation tissulaire dermique et épidermique aboutissant à l’épithélialisation de la plaie.
La dernière phase, moins connue, est celle du remodelage de la matrice extracellulaire et de la maturation de la cicatrice.
Ces phases complexes se chevauchent dans le temps.
1- Phase initiale vasculaire et inflammatoire :
Le clou plaquettaire arrête le saignement, rapidement consolidé par la formation du caillot dit « thrombus blanc ».
La migration des cellules participant à la réaction inflammatoire va ensuite s’effectuer.
* Étape vasculaire :
Dans le cas d’une plaie aiguë, la lésion met à nu le sous-endothélium vasculaire et provoque l’adhésion plaquettaire.
C’est essentiellement par l’intermédiaire du facteur Willebrand, glycoprotéine de haut poids moléculaire appartenant à la famille des intégrines, que se fait cette fixation.
La thrombine et le collagène extravasculaire contribuent également à l’agrégation et à l’activation des plaquettes incluses dans le caillot.
Les plaquettes activées libèrent, à partir des granules, des lysosomes et des corps denses des protéines comme la thrombospondine, la fibronectine, le platelet factor-4 (PF-4), des protéases et des métabolites de l’acide arachidonique.
L’extravasation sanguine apporte en outre de nombreuses protéines : fibrinogène, fibronectine, thrombospondine, vitronectine, thrombine, facteur Willebrand aboutissant à la formation du caillot de fibrine, produit final des voies intrinsèque et extrinsèque de la coagulation.
En plus de l’hémostase qu’il assure, le caillot initial sert de matrice provisoire permettant, grâce à la présence de fibronectine, de thrombine et de thrombospondine, la migration des cellules pro-inflammatoires, dermiques et épidermiques sur le site de la plaie.
En outre, le réseau de fibrine-fibronectine offre un réservoir aux nombreux facteurs de croissance libérés dans la plaie.
Parmi ces cytokines, le plateletderived growth factor (PDGF), le basic fibroblast growth factor (bFGF) et le transforming growth factor alpha et bêta (TGFalpha, bêta) sont responsables de la migration et de l’activation des polynucléaires neutrophiles et des macrophages.
Ce sont ces cellules qui vont lutter contre l’infection, déterger la plaie et jouer un rôle nutritionnel local.
Les plaquettes et les macrophages, à ce stade, sont les principales sources de cytokines et de facteurs chimiotactiques.
* Étape inflammatoire :
À une phase de vasoconstriction rapide, indispensable à l’hémostase immédiate, succède une vasodilatation permettant aux cellules circulantes d’affluer sur le site de la plaie.
Cette vasodilatation est médiée par plusieurs facteurs dont l’histamine, certains dérivés du complément (C3a et C5a) et les prostaglandines.
Les neutrophiles et les monocytes sont attirés dans la plaie, non seulement par les facteurs libérés par les plaquettes, mais également par des peptides bactériens, des facteurs du complément et des produits de dégradation de la fibrine.
Grâce aux médiateurs proinflammatoires comme les cytokines, les sélectines, molécules d’adhésion, sont exprimées à la surface des cellules endothéliales pour permettre de ralentir et de capter les neutrophiles.
L’expression des bêta2 intégrines par les leucocytes permet ensuite un renforcement de leurs interactions avec les cellules endothéliales et leur diapédèse dans la plaie.
Les neutrophiles sont les premiers leucocytes présents dans la plaie.
Libérant des enzymes protéolytiques comme l’élastase et des collagénases, ils favorisent la pénétration des cellules dans la plaie.
Ils assurent également la détersion des lésions et une action anti-infectieuse locale, avant d’être phagocytés par les macrophages présents dans la plaie.
Récemment, il a été montré qu’ils produisaient également des cytokines pro-inflammatoires participant au recrutement et à la prolifération des fibroblastes et des kératinocytes.
Les monocytes se fixent sur les cellules endothéliales et migrent dans la plaie d’une façon similaire à celle des neutrophiles.
Une fois dans le milieu tissulaire, ils se différencient en macrophages et adhèrent aux protéines de la matrice extracellulaire, par les intégrines.
Les macrophages jouent un rôle anti-infectieux et de détersion locale grâce à leur capacité de phagocytose ; ils participent également au remodelage matriciel.
Mais ils sont surtout, comme les plaquettes, une source essentielle de cytokines dont l’insulin growth factor 1 (IGF1), le TGFbêta, le tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) et le PDGF.
Ces substances amplifient la réponse inflammatoire et stimulent la prolifération des fibroblastes, la production de collagène et plus généralement la formation du tissu de granulation.
Entre 48 et 72 heures après l’apparition de la plaie, les macrophages y prédominent, présents en nombre supérieur à celui des neutrophiles.
Vers le 5e-7e jour, peu de cellules inflammatoires persistent, les fibroblastes deviennent le type cellulaire prédominant.
2- Phase de réparation tissulaire :
* Formation du tissu de granulation :
Elle dure 10 à 15 jours et correspond à la prolifération des fibroblastes, à l’angiogenèse et à la synthèse de la matrice extracellulaire.
Cette phase est largement dépendante des cytokines.
La migration des fibroblastes dans la plaie est précoce (48e heure), favorisée par l’expression sur la membrane des fibroblastes de récepteurs de la famille des intégrines pour les composants de la matrice extracellulaire (fibronectine, vitronectine, collagène etc).
La migration et la prolifération des fibroblastes sont sous la dépendance des cytokines produites par les plaquettes et les macrophages, notamment l’IGF1, l’EGF, le TNFalpha, le TGFbêta et le PDGF-BB mais également par les fibroblastes eux-mêmes (stimulation autocrine).
Les fibroblastes synthétisent une nouvelle matrice extracellulaire composée au début principalement de collagène III puis de collagène I, de fibronectine, de protéoglycanes (acide hyaluronique, chondroïtine sulfate, dermatane sulfate, héparane sulfate). Ils participent également au remodelage matriciel en produisant des enzymes protéolytiques dont les métalloprotéinases (collagénase ou MMP-1, gélatinase ou MMP-2, stromélysine ou MMP-3), favorisant aussi la migration cellulaire dans la matrice.
Les différents composants de la matrice extracellulaire favorisent la migration des cellules nécessaires à la réparation tissulaire puis leur attachement sur la plaie et même leur prolifération.
La matrice sert également de réservoir de facteurs de croissance qui s’adsorbent sur les héparane sulfates.
Il existe des signaux négatifs limitant la prolifération fibroblastique et la synthèse de collagène comme l’interféron ç et la matrice de collagène elle-même.
Une interaction dynamique et réciproque se manifeste entre la matrice extracellulaire et les fibroblastes : ces derniers participent à la synthèse et au remodelage matriciel tandis que la matrice extracellulaire agit en modulant les différentes fonctions des fibroblastes.
La matrice et les cellules s’orientent selon les forces de traction auxquelles sont soumises la plaie et la cicatrice.
La migration des cellules endothéliales s’effectue à partir des vaisseaux sains les plus proches, sous la dépendance du bFGF synthétisé par les fibroblastes, les macrophages et les cellules endothéliales, du TGFbêta et de composants de la matrice extracellulaire comme la fibronectine et les protéoglycanes.
Elle est également stimulée par l’hypoxie tissulaire de la plaie et facilitée par les protéases dégradant la matrice extracellulaire.
L’angiogenèse aboutit à la formation d’un réseau vasculaire indifférencié (bourgeon charnu), visible in vivo vers le 5e jour.
La contraction de la plaie contribue à rapprocher les berges et est étroitement liée à la formation du tissu de granulation.
Cette contraction est due à la transformation de certains fibroblastes en myofibroblastes capables de se contracter et de transmettre leur activité contractile au tissu environnant par interaction entre les protéines du cytosquelette et de la matrice extracellulaire.
* Épithélialisation :
La réépithélialisation se déroule en plusieurs phases : la migration des cellules épithéliales à partir des berges ou des annexes, leur multiplication puis la différenciation de l’épiderme ainsi reformé.
La synthèse de la jonction dermoépidermique est concomitante grâce aux interactions derme-épiderme.
L’épithélialisation est déterminante dans les plaies peu profondes comme les brûlures superficielles ou les dermabrasions.
Les kératinocytes migrent sur les composants matriciels (fibronectine, collagène I et IV, thrombospondine) en s’orientant eux-mêmes sur les fibres de collagène selon un phénomène appelé contact guidance.
Leur phénotype est celui de cellules basaloïdes, émettant des pseudopodes.
Ils n’expriment plus, lors de la phase de migration, certaines intégrines comme alpha6bêta4 permettant leur attachement à la laminine de la membrane basale, mais des intégrines récepteurs des composants de la matrice provisoire comme l’alpha2bêta1, l’alpha5bêta1, récepteurs du collagène et de la fibronectine.
Ces complexes d’adhésion sont connectés au cytosquelette d’actine des kératinocytes permettant la migration des cellules.
Lorsque la plaie est fermée par une monocouche de kératinocytes, ceux-ci arrêtent leur migration, se multiplient et se différencient.
Ils acquièrent alors leur phénotype de différenciation habituelle, synthétisent les kératines, la fillagrine, l’involucrine, etc.
Les facteurs de croissance de la famille de l’EGF, le keratinocyte growth factor (KGF) et les TGFalpha et bêta sont les principaux stimuli de la phase d’épithélialisation.
Leurs actions sur la prolifération et/ou la locomotion des kératinocytes, sur la régulation de l’expression des molécules d’adhésion ont été observées in vitro.
Ces facteurs, produits par les fibroblastes ou les kératinocytes de façon auto- ou paracrine, sont largement présents dans la plaie à ce stade de la cicatrisation.
Ce n’est qu’ensuite que se produit la colonisation de l’épiderme par les cellules de Langerhans et les mélanocytes.
3- Phase de maturation :
Le remodelage de la matrice extracellulaire passe par une phase inflammatoire et proliférative durant jusqu’à 2 mois après la fermeture de la plaie, suivie par une phase de régression qui peut persister jusqu’à 2 ans.
Peu à peu, le tissu de granulation se raréfie en fibroblastes par des phénomènes d’apoptose, une structure collagénique plus dense apparaît tandis que le réseau vasculaire s’organise.
La contraction de la plaie est achevée vers le 21e jour. Le contenu en collagène est maximal à cette date, mais la résistance de la cicatrice à l’étirement n’atteint qu’environ 15 % de celle de la peau normale.
Le remodelage matriciel va accroître la résistance de la cicatrice de façon considérable, jusqu’à 80 à 90 % de sa force finale vers la 6e semaine.
Initialement nécessaires à la migration et à la prolifération cellulaire, la fibronectine et l’acide hyaluronique sont progressivement lysés et remplacés par les collagènes, les fibres élastiques et les glycosaminoglycanes (dermatane sulfate, chondroïtine 4 sulfate), constituant une matrice plus résistante aux forces de traction.
Les collagénases (métalloprotéinases) et leurs inhibiteurs (tissue inhibitors of metalloproteinases ou TIMP), les protéases synthétisées par les fibroblastes, les polynucléaires et les macrophages principalement, interviennent de façon importante dans les phénomènes de remodelage matriciel, en favorisant la lyse et la synthèse de nouvelles molécules de la matrice, mieux orientées.
L’âge, les forces de tension, la pression influencent la synthèse et l’organisation des molécules de collagène.
Les cicatrices sont néanmoins dans tous les cas, moins résistantes et moins élastiques que la peau normale, en partie à cause d’un certain déficit en élastine et aussi en raison de la reconstitution d’une matrice extracellulaire relativement désorganisée.
B – CICATRISATION CHEZ LE FOETUS :
Chez le foetus, pendant les deux premiers tiers de la gestation, la cicatrisation cutanée est rapide, sans tissu de granulation ni signe inflammatoire restituant une peau « sans cicatrice ».
Les mécanismes responsables de cette cicatrisation « idéale », étudiés sur des modèles animaux, sont encore mal connus.
L’environnement intra-utérin ne semble pas influencer les capacités de cicatrisation comme l’ont montré des expériences de transplantation de peau adulte sur le foetus.
Une des différences essentielles observées lors de la cicatrisation foetale par rapport à celle de l’adulte est l’absence de phase aiguë inflammatoire.
Les différences de composition de la matrice extracellulaire entre l’adulte et le foetus sont certainement très importantes, pouvant agir sur la migration, la prolifération et la différenciation des cellules.
En effet, l’acide hyaluronique, abondant dans le derme foetal, inhibe l’agrégation plaquettaire à la phase initiale de la cicatrisation, diminuant ainsi la libération de facteurs de croissance dans la plaie et la phase inflammatoire.
Sa dégradation dans certains modèles expérimentaux est également associée à l’évolution sur un mode fibreux de la cicatrisation chez le foetus.
Par ailleurs, la matrice de collagène est synthétisée plus rapidement que chez l’adulte, sans dépôts excessifs ni désorganisation des fibres avec un ratio collagène III sur collagène I qui diminue tout au long de la gestation.
Les cellules foetales sont capables de répondre normalement au TGFbêta et au PDGF ayant des actions profibrotiques, mais ces facteurs de croissance, libérés à la phase vasculaire et inflammatoire de la cicatrisation, sont relativement diminués in vivo chez le foetus dans le sérum et dans la plaie.
C – CICATRISATION CHEZ LE SUJET ÂGÉ :
Les études effectuées chez l’animal et chez l’homme suggèrent que l’âge entraîne des troubles de la cicatrisation.
Il n’existe aucun modèle animal standardisé pour l’étude de la cicatrisation chez le sujet âgé.
Les études entreprises chez l’homme doivent tenir compte des facteurs associés à l’âge, pathologies multiples et prises médicamenteuses en particulier qui peuvent également influencer la cicatrisation.
Les capacités et la qualité de cicatrisation sont souvent dépendantes de ces comorbidités.
Plusieurs études chez des volontaires ont montré une diminution de la vitesse d’épithélialisation chez les sujets âgés sains par rapport aux sujets jeunes, dans le cas de plaies superficielles ou de bulles de succion.
De façon plus générale, la cicatrisation chez les sujets âgés semble caractérisée par une diminution de la réponse inflammatoire et de la prolifération des fibroblastes.
Le ralentissement de la synthèse du collagène, de l’angiogenèse et de l’épithélialisation peut être dû à une diminution des capacités cellulaires à produire et à répondre aux facteurs de croissance.
En effet, chez l’animal, les fonctions des macrophages, la prolifération des cellules endothéliales et les capacités prolifératives et de synthèse des fibroblastes semblent diminuées avec l’âge.
La synthèse et la dégradation du collagène est moindre chez le sujet âgé que chez le sujet jeune, mais le collagène semble mieux organisé, restituant une cicatrice souvent moins visible que chez le sujet jeune et exceptionnellement chéloïde.
La phase inflammatoire est retardée ainsi que l’épithélialisation.
Chez l’homme, des études rétrospectives et prospectives sur les cicatrices postopératoires de chirurgie digestive semblent indiquer une moins bonne résistance mécanique des cicatrices incisionnelles chez le sujet âgé.
Cicatrisation pathologique :
Les cicatrices pathologiques peuvent être un retard du processus (plaies chroniques), une altération (cicatrices rétractiles) ou un excès de celui-ci : botryomycome, chéloïdes.
A – CICATRISATION EXCESSIVE :
Les chéloïdes sont des pseudotumeurs cutanées intradermiques fibreuses, exubérantes avec des extensions en « pattes de crabe ».
Elles récidivent malheureusement en cas d’ablation chirurgicale.
Elles s’opposent aux cicatrices hypertrophiques qui sont limitées à la zone traumatisée, ne présentent pas d’extension et ont tendance à la régression spontanée.
Les chéloïdes présentent d’abord l’aspect de cicatrices hypertrophiques (cicatrice épaissie, érythémateuse) mais elles continuent d’évoluer après le 6e mois.
Elles surviennent après des plaies chirurgicales, des traumatismes, des brûlures ou de simples réactions inflammatoires (folliculite d’acné). Leur apparition spontanée est discutée.
Lors de leur formation, les chéloïdes présentent une activité fibroblastique excessive responsable d’une production importante de fibres collagènes épaissies et hyalinisées.
La matrice extracellulaire est abondante et à terme, la cellularité est faible.
Les nodules de collagènes ainsi formés peuvent refouler les structures avoisinantes.
Leur pathogénie est encore mal élucidée, impliquant des anomalies du métabolisme du TGFbêta et de l’équilibre des collagénases, de leurs inhibiteurs et de production du collagène.
Les chéloïdes sont plus fréquentes dans la population à peau noire et sont plus volontiers associées à certaines pathologies comme l’acné conglobata ou les réactions à corps étrangers.
Le botryomycome est une petite tumeur vasculaire inflammatoire pédiculée non épidermisée, correspondant histologiquement à une prolifération endothéliocapillaire excessive et inflammatoire empêchant l’épithélialisation.
Son exérèse permet l’épidermisation et la fin de la cicatrisation.
Ce fait illustre un aspect du contrôle de la prolifération des fibroblastes et sans doute des cellules endothéliales par les kératinocytes.
B – CICATRICES RÉTRACTILES :
Les rétractions excessives sont souvent le résultat d’une plaie mal orientée par rapport aux lignes de tractions physiologiques de la région.
Elles surviennent fréquemment après des brûlures profondes.
Elles peuvent avoir des répercussions fonctionnelles importantes, notamment sur la mobilité des membres.
La physiopathologie précise est mal connue.
La présence dans le tissu de granulation de fibroblastes provenant du fascia et les tractions mécaniques exercées sur les fibroblastes stimulent fortement la synthèse de collagène et augmentent le rapport inhibiteurs des collagénases/collagénases.
C – RETARDS À LA CICATRISATION :
Les étiologies des retards à la cicatrisation sont nombreuses.
Plusieurs facteurs locaux ou généraux peuvent entraver le déroulement normal des différentes phases de la cicatrisation.
1- Micro-organismes :
La présence de micro-organismes dans les plaies chroniques est très fréquente et peut aider au recrutement cellulaire (phagocytes) lors de la phase inflammatoire.
Cependant, une prolifération bactérienne excessive absorbe de l’oxygène, abaisse le pH de la plaie, entraîne la production de toxines et consomme du complément.
Tous ces facteurs peuvent amener une lyse cellulaire, dégrader la matrice extracellulaire, favoriser les microthromboses et ainsi retarder ou compromettre la cicatrisation.
Il est essentiel de bien distinguer la colonisation d’une plaie par des micro-organismes et son infection.
La colonisation de la plaie existe dès qu’il y a effraction épidermique.
Au taux inférieur à 105 germes par gramme de tissu, il est exceptionnel que cette flore de surface entraîne des dégâts infectieux au niveau de la plaie.
Néanmoins, cette contamination n’est pas tout à fait sans conséquence car les microorganismes sont en compétition avec les cellules pour les nutriments et l’oxygène.
Elle prédispose au retard de cicatrisation et au risque d’infection.
L’infection proprement dite correspond à une véritable invasion des tissus par les micro-organismes.
Le diagnostic est en règle facile cliniquement lorsqu’il y a des phénomènes inflammatoires et présence de pus.
Un retard de cicatrisation peut révéler cette infection cutanée.
La confirmation du diagnostic et l’identification du germe responsable de l’infection sont apportées par la culture d’une biopsie de la plaie qui montre la présence de plus de 105 germes par gramme de tissu.
Une exception doit être faite pour le streptocoque bêta-hémolytique où le nombre de germes requis pour poser le diagnostic d’infection est moindre (103).
Une plaie contaminée avec 102 germes par gramme de tissu au moins subit une activation des leucocytes et de la phase initiale de la cicatrisation.
Un certain nombre de facteurs contribuent à favoriser la prolifération bactérienne dans une plaie : la présence de tissu dévitalisé (nécrose et fibrine), la présence de sang (hématome), l’existence d’un abcès, une plaie de grande taille.
L’incontinence fécale est aussi associée à un retard de cicatrisation dans le cas de plaies du siège, chez les patients incontinents, par le biais de son large inoculum bactérien.
2- Déficit en oxygène et défaut de perfusion :
Le déficit en oxygénation ou en perfusion des tissus est un des principaux facteurs responsables d’un retard de cicatrisation.
L’oxygène est effectivement nécessaire à la synthèse d’un collagène stable et de bonne qualité.
Dans un environnement hypoxique, le dépôt de collagène au niveau de la matrice est d’abord ralenti puis arrêté si l’hypoxie se poursuit.
En revanche, la destruction du collagène se poursuit malgré l’hypoxie et la plaie peut ainsi s’agrandir ou se rouvrir.
L’hypoxie inhibe également la phagocytose et le nombre de germes dans la plaie augmente.
D’un autre côté, l’hypoxie stimule la prolifération fibroblastique, les sécrétions macrophagiques de substances angiogénétiques ainsi que la libération de TGFbêta, d’endothéline-1 et de facteurs de croissance endothéliaux.
Il paraît important de noter qu’une oxygénation adéquate n’inhibe pas ces processus et que l’oxygène est en fait nécessaire pour avoir une cicatrisation fonctionnelle.
On doit distinguer l’hypoxémie qui peut retentir ou non sur la cicatrisation et l’hypoxie dont l’effet délétère est constant sur celle-ci.
Pour évaluer la quantité d’oxygène dans les vaisseaux, on mesure l’oxygène lié à l’hémoglobine (saturation d’hémoglobine) et l’oxygène dissous dans le sang (la mesure des gaz du sang).
Dans les tissus, seul l’oxygène libre est actif. La mesure de l’oxygène libre tissulaire peut se faire, soit directement grâce à une électrode souscutanée, soit indirectement par la mesure au niveau capillaire de la pression en oxygène transcutané (TcPO2) par un capteur transcutané.
Comme la majorité de l’oxygène du sang est transportée par l’hémoglobine, il serait logique de penser que l’anémie entraîne un retard de cicatrisation.
Paradoxalement, les résultats de plusieurs études ne semblent pas corroborer cette hypothèse, l’anémie paraît sans conséquence sur la cicatrisation, tant que la volémie est conservée.
Dans ces études, le taux d’hydroxyproline, composant majeur du collagène, n’est pas diminué en cas d’anémie.
Le tabagisme, qui entraîne à la fois une hypoxémie et une hypoxie, est rendu responsable également de retard de cicatrisation.
La nicotine produit une vasoconstriction, augmente l’adhésivité des plaquettes et le risque de microthromboses et d’ischémie.
Le monoxyde de carbone aggrave la situation, en liant l’hémoglobine, en réduisant le nombre de sites de liaison pour l’oxygène et en diminuant la saturation en oxygène.
Enfin, le cyanide d’hydrogène inhibe le système enzymatique nécessaire au métabolisme oxydatif et au transport de l’oxygène.
Les chirurgiens se posent la question de la légitimité des interventions de type esthétique chez les fumeurs et fumeuses et de la durée de la période durant laquelle le tabac doit être arrêté avant et après l’intervention.
L’hypovolémie est responsable de retard de cicatrisation.
En l’absence d’un traitement précoce, sa persistance entraîne une diminution de la production de collagène et de l’activité leucocytaire.
L’utilisation de sondes sous-cutanées d’oxygène permet de déceler des hypovolémies infracliniques.
À l’aide de cette électrode (optode), Chang et al ont noté, chez un certain nombre de patients, une hypoxie tissulaire malgré l’augmentation progressive de l’oxygène ambiant.
Chez ces malades, l’oxygénation normale a pu être restituée par la simple administration d’un bolus de liquide, prouvant l’influence de l’hypovolémie.
D’autres travaux sont venus confirmer que l’hypoxie tissulaire en postopératoire immédiat est restituée par une perfusion supplémentaire.
Ces études n’ont cependant pas été réalisées en cas de plaies chroniques (escarres, ulcères de jambe,…).
Certains auteurs ont mis en garde contre les effets néfastes d’un excès de perfusion sur les tissus. Leur expérience chez le rat montre une diminution de l’oxygénation lorsqu’il y a inflation hydrosodée dans les tissus.
Cette notion doit être prise en compte en cas d’ulcère de jambe où des oedèmes des membres inférieurs sont fréquents et semblent aggraver les dégâts tissulaires.
Le traitement par la contention et la surélévation des membres inférieurs s’efforce de réduire cet oedème afin de favoriser la cicatrisation des ulcères ou prévenir leur apparition.
Peu de travaux ont été effectués pour confirmer ces notions.
Dans une étude limitée à huit sujets, Nemeth n’a pu réussir à montrer que la compression pneumatique faite sur des oedèmes augmentait l’oxygénation tissulaire.
3- Malnutrition :
Un certain nombre d’études, essentiellement réalisées chez l’animal ou in vitro, mettent en évidence que la malnutrition protéinoénergétique et la carence en certains nutriments spécifiques peuvent affecter la cicatrisation.
Les carences protéinocaloriques sont celles qui auraient le plus de conséquences.
Elles altèrent toutes les phases de la cicatrisation : prolifération des fibroblastes, synthèse de protéoglycanes et de collagène, angiogenèse, remodelage du collagène.
La malnutrition protéinoénergétique altère également la phagocytose, augmentant ainsi le risque d’infection. L’administration chez l’animal ou chez l’homme de certains acides aminés (arginine, glutamine) a entraîné des modifications dans la cicatrisation.
Certaines études ont été réalisées chez l’homme mais le plus souvent avec de petits effectifs et de façon non randomisée.
En cas de carence en hydrates de carbone, le catabolisme azoté est majoré.
Les protéines ne servent plus à la synthèse de collagène, mais sont déviées vers le métabolisme énergétique et la production de glucose, indispensable au bon fonctionnement des leucocytes pour la phagocytose.
Pour qu’une carence lipidique ait un effet, il faut qu’elle soit telle qu’elle entraîne une carence en vitamines liposolubles ou en acides gras essentiels.
Le déficit en vitamine A peut avoir pour conséquence une réponse inflammatoire inadaptée ; l’excès de vitamine A peut entraîner une réponse inflammatoire excessive et dans les deux cas retarder la cicatrisation.
La carence en vitamine A est aussi responsable d’un retard d’épithélialisation, d’un retard à la fermeture des plaies, elle diminue la synthèse de collagène et la maturation de celui-ci.
Elle est responsable d’une altération de la production de macrophages qui diminue la résistance à l’infection.
L’effet de la vitamine E sur la cicatrisation est controversé.
Le déficit en vitamine C a pour conséquence une diminution de la production de collagène par les fibroblastes, une augmentation de la fragilité capillaire, et une augmentation du risque infectieux.
Chez l’animal, de fortes doses de vitamine C ont un impact positif sur la cicatrisation mais chez l’homme aucune conclusion définitive ne peut être faite actuellement en dehors des grands états carentiels.
La carence en vitamine K entraîne des saignements et des hématomes chez l’animal au niveau des plaies.
Il est habituel de la rechercher et de la compenser avant tout geste chirurgical.
Certains oligoéléments tels que le zinc, le cuivre et le manganèse sont nécessaires en petite quantité pour la synthèse de collagène.
Bien que les différents travaux publiés jusqu’ici ne permettent pas de conclure de façon définitive, il semble que la carence en zinc puisse entraîner un retard de cicatrisation et que la correction de ce déficit soit susceptible de restaurer une cicatrisation normale.
L’étude attentive des essais réalisés chez l’homme ayant des plaies ne permet pas d’affirmer que les carences nutritionnelles ont des conséquences sur la cicatrisation et que leur supplémentation les corrige.
La majorité des études sur la nutrition et les plaies chroniques chez l’homme ont été effectuées chez des patients souvent âgés, porteurs d’escarres.
Même si dans la littérature il existe beaucoup de publications évoquant une corrélation entre des déficits nutritionnels plus ou moins complexes et l’existence ou le développement d’escarres, ces travaux n’ont pas pour autant démontré de façon claire une relation de cause à effet entre le statut nutritionnel et/ou les ingesta et le développement ou la cicatrisation des escarres.
Quelques études montrent l’efficacité d’une supplémentation nutritionnelle protéinocalorique dans le cas de plaies aiguës, chirurgicales.
Il n’existe pas de données semblables en matière de plaies chroniques.
Dans le cas des escarres, plusieurs études sont disponibles, mais les résultats sont souvent contradictoires.
Les ulcères de jambe, les plaies d’amputation, les plaies des diabétiques ont été beaucoup moins étudiés et il est encore moins possible de conclure dans ces cas.
En l’état actuel des connaissances, en dehors d’états carentiels avérés, il semble qu’il n’y a pas lieu d’administrer des vitamines ou des oligoéléments en cas de plaie pour prévenir ou corriger un éventuel retard de cicatrisation.
La correction d’une dénutrition protéinocalorique ne doit pas pour autant être négligée chez les personnes âgées porteuses de plaies chroniques.
Indépendamment de l’existence ou non d’une plaie, elle permet de réduire la mortalité et la morbidité dans cette population.
4- Stress :
Le stress a été identifié comme un cofacteur potentiel susceptible d’entraver la cicatrisation.
Le mécanisme d’action proposé est celui d’une stimulation sympathique avec libération de substances vasoconstrictives.
Bien qu’il s’agisse d’une étude portant sur un nombre réduit de patients, Braden, explorant le stress causé à des personnes âgées transférées d’une unité aiguë vers une unité de soins de longue durée, a observé que ceux qui n’augmentent pas leur cortisolémie ne développent pas d’escarre, alors que ceux qui ont un taux élevé de cortisol en développent.
De même, Holden-Lund a montré que différentes techniques de relaxation influent sur la sécrétion de cortisol de patients porteurs de plaies chroniques.
Il n’existe pas, en revanche, d’éléments objectifs pour dire que la douleur est un cofacteur retardant la cicatrisation.
Des essais de stimulation électrique (transcutaneous electrical nerve stimulation [TENS]) et de musicothérapie ont montré que ces techniques pouvaient diminuer la douleur chez les malades porteurs de plaies aiguës postopératoires sans pour autant accélérer la cicatrisation de leurs plaies.
5- Pathologies associées :
* Pathologies vasculaires :
Les patients souffrant d’une maladie affectant les vaisseaux diminuent leurs aptitudes à cicatriser. Dans l’artériopathie chronique oblitérante des membres inférieurs, c’est l’hypoxie due à l’artériosclérose qui est responsable de ce retard de cicatrisation.
Les mécanismes sont plus complexes dans l’insuffisance veineuse, où s’associent plusieurs éléments : ralentissement circulatoire avec hypoxie de consommation, formation de manchons fibrineux péricapillaires pouvant altérer la diffusion de l’oxygène, anomalies rhéologiques telles qu’une hyperagrégabilité plaquettaire, diminution de la fibrinolyse locale, piégeage leucocytaire.
Ce dernier processus peut être à l’origine du relargage d’enzymes protéolytiques, de cytokines (TNFalpha) et de radicaux superoxydes responsables d’altérations endothéliales et de destruction tissulaire.
L’importance relative de ces différents facteurs reste néanmoins discutée.
* Diabète :
Il est classique de dire que les diabétiques présentent fréquemment des retards de cicatrisation.
Le contrôle de la glycémie semble essentiel pour une cicatrisation normale.
L’hyperglycémie altère les fonctions leucocytaires, diminue la phagocytose et le chimiotactisme, et accroît le risque infectieux.
Certains déficits associés en facteurs de croissance peuvent retarder la cicatrisation.
L’altération des fibres du système neurovégétatif chez le diabétique entraîne des shunts artérioloveinulaires responsables d’une hypoxie cutanée par exclusion des capillaires cutanés.
Les lésions du système sympathique provoquent aussi des altérations trophiques des parois vasculaires.
L’atteinte sensitive modifie les zones d’appui et entraîne un remaniement de l’architecture du pied et la survenue de traumatismes.
L’ensemble de ces facteurs expose le pied des patients diabétiques à des plaies chroniques, souvent difficiles à cicatriser, se compliquant fréquemment et pouvant conduire à l’amputation.
* Insuffisance rénale chronique :
L’urémie a, depuis toujours, été considérée comme un cofacteur pouvant entraîner un retard de cicatrisation, dont le mécanisme exact n’est pas connu.
Néanmoins, certains travaux ont mis en évidence une altération du collagène et une diminution du tissu de granulation chez les insuffisants rénaux.
* Déficits immunitaires :
Les patients atteints de déficits immunitaires, qu’il s’agisse de sujets infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), de patients cancéreux ou recevant des traitements immunosuppresseurs, présentent presque toujours des défauts de cicatrisation.
On note chez ces sujets une altération de la qualité de la phase inflammatoire, ainsi que des anomalies des possibilités de détersion des débris nécrotiques et/ou de la résistance aux infections.
* Anomalies génétiques :
Le syndrome d’Ehlers-Danlos et les déficits congénitaux en prolidase affectent la synthèse du collagène.
* Troubles de la coagulation et pathologies hématologiques :
Les déficits en facteurs de la coagulation et les thrombopénies compromettent la formation du caillot initial et de la matrice provisoire de fibrine.
Les états d’hypercoagulabilité et d’hyperviscosité qui existent dans les syndromes myéloprolifératifs entraînent également des retards à la cicatrisation.
6- Traitements :
Nous ne citerons que quelques thérapeutiques pour lesquelles l’impact sur la cicatrisation est étayé par des travaux scientifiques et qui peuvent avoir des conséquences pratiques pour le médecin praticien.
* Corticoïdes et anti-inflammatoires non stéroïdiens :
Les corticostéroïdes administrés par voie systémique et à forte dose retardent la cicatrisation.
Cet effet est essentiellement lié à leur action anti-inflammatoire (diminution de la migration leucocytaire, inhibition lymphocytaire, diminution de la phagocytose macrophagique, diminution de la production d’anticorps et des phénomènes de présentation de l’antigène) et à leur action inhibitrice sur la prolifération fibroblastique, la synthèse de collagène et l’épithélialisation.
L’impact des corticoïdes est plus important s’ils sont administrés à forte dose et précocement car ils altèrent la phase inflammatoire initiale.
Les corticoïdes locaux inhibent la phase de bourgeonnement des plaies.
Cependant, il ne semble pas que tous les dermocorticoïdes aient le même effet.
Certains corticoïdes, de classe faible, administrés à petites doses chez l’animal, seraient même susceptibles d’améliorer la cicatrisation.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens entraînent une vasoconstriction et suppriment la réponse inflammatoire.
Ils diminuent la synthèse de collagène et la contraction des plaies.
Ils interfèrent enfin avec la migration leucocytaire et augmentent le risque infectieux.
Malgré l’observation isolée d’un retard de cicatrisation important chez un patient sous anti-inflammatoires non stéroïdiens, il n’est pas clairement établi qu’ils aient un impact chez l’homme aux doses où ils sont habituellement utilisés en thérapeutique.
Il est néanmoins habituel de les arrêter lors d’un geste chirurgical en raison du risque hémorragique potentiel.
* Irradiations :
Les effets des radiations sur les tissus dépendent des doses administrées et du type de radiation.
Généralement, aucune altération cutanée n’apparaît dans les 6 premiers mois suivant l’irradiation.
Au cours des 6 mois qui suivent, des altérations vasculaires infracliniques apparaissent et une fibrose se constitue.
Entre la fin de la 1re année et la 6e année, le tissu irradié est hypoperfusé, l’atrophie de la peau et la fibrose s’accentuent. Plus tardivement, les tissus continuent de se détériorer, de plus en plus en profondeur.
* Chimiothérapies anticancéreuses :
Il est généralement admis qu’elles retardent la cicatrisation, surtout si elles sont administrées au moment de la phase inflammatoire.
Néanmoins, une étude récente chez des patientes opérées de cancer du sein n’a pas montré de différences entre le taux de complications cutanées survenant chez celles qui recevaient une chimiothérapie précoce, par rapport à celles qui ne la recevaient pas.
* Anesthésiques locaux :
Les anesthésiques locaux ont été rendus responsables d’effets délétères dans la cicatrisation de certaines plaies.
On les accuse de freiner l’activité leucocytaire en diminuant l’opsonisation, d’inhiber les défenses anti-infectieuses, et de favoriser la prolifération bactérienne.
Pourtant, il n’a pas été observé de différence d’infection ou de nécrose chez des sujets ayant reçu une anesthésie locale par infiltration de lidocaïne 1 % et ceux traités avec la crème Emlat en application locale.
L’efficacité de la crème Emlat sur la douleur et l’absence d’effet délétère dans la cicatrisation des ulcères de jambe a par ailleurs été confirmée par d’autres travaux.
Conclusion :
Les progrès effectués en cytologie, en histologie et en immunologie au cours des dernières années sont considérables.
Leur abondance et leur diversité ne sauraient néanmoins faire oublier leur caractère fragmentaire.
Il semblerait présomptueux de proposer à l’heure actuelle un schéma cohérent et exhaustif du processus de cicatrisation.
Quelques notions pratiques peuvent néanmoins être retenues.
L’examen isolé de la plaie, aiguë ou chronique, ne suffit pas à définir la thérapeutique.
Il ne faut pas négliger d’évaluer, par un interrogatoire simple, un examen clinique attentif et quelques examens complémentaires, les cofacteurs pouvant intervenir dans la cicatrisation.
C’est ainsi qu’il est utile de corriger l’état nutritionnel, la volémie, l’oxygénation tissulaire pour améliorer le traitement d’une escarre ou d’un ulcère de jambe.
Les traitements associés doivent être pris en compte, diminués ou même suspendus, dans le cas des plaies chroniques mais aussi avant d’envisager une intervention chirurgicale où se posera un problème de cicatrisation cutanée.
Malgré nos efforts, les limites de nos possibilités apparaissent cependant rapidement : il est plus facile, en chirurgie esthétique, de prévenir un éventuel retard de cicatrisation en recommandant au patient de ne plus fumer ou d’interrompre certains traitements, que de traiter les redoutables et parfois imprévisibles chéloïdes…
Bien des études sont encore nécessaires pour nous permettre de maîtriser le difficile problème de la cicatrisation !
