Introduction :
La sarcoïdose est une maladie systémique définie par sa lésion histologique : un granulome inflammatoire sans nécrose caséeuse.
Son étiologie reste inconnue.
Les manifestations cutanées sont présentes dans environ 25 % des cas.
Elles ont historiquement permis l’identification de cette maladie, à partir des travaux de Hutchinson (1869), de Besnier (1889) et de Boeck (1897), puis de Schaumann (1914).
Ce dernier a rattaché les atteintes cutanées aux autres atteintes viscérales : pulmonaires, ganglionnaires, hépatiques, spléniques, oculaires et parotidiennes de la maladie.
Les manifestations cutanées de la sarcoïdose sont très polymorphes et classiquement séparées en lésions cutanées spécifiques, histologiquement granulomateuses, et en lésions cutanées non spécifiques (érythème noueux principalement).
Elles sont importantes à reconnaître.
Elles peuvent permettre le diagnostic de sarcoïdose et inciter à faire réaliser un bilan initial à la recherche de localisations viscérales.
Certaines apportent un élément de pronostic, favorable pour l’érythème noueux, péjoratif pour le lupus pernio.
Enfin, elles nécessitent parfois un traitement en raison de leur gêne esthétique ou fonctionnelle.
Physiopathologie et épidémiologie :
L’étiologie de la sarcoïdose demeure inconnue.
L’hétérogénéité des formes cliniques, l’absence de critères diagnostiques précis, l’absence de spécificité de certaines manifestations et le défaut de sensibilité et de spécificité des tests diagnostiques employés gênent une approche physiopathologique rigoureuse.
Aussi certaines affections granulomateuses étiquetées à tort comme des sarcoïdoses s’avèrent en fait relever d’autres causes : bérylliose, pneumopathies d’hypersensibilité, infections mycobactériennes ou fongiques, maladie de Whipple ou maladie de Crohn.
Il existe probablement des formes frontières avec certaines pathologies granulomateuses.
La responsabilité d’un agent infectieux à l’origine de la sarcoïdose est évoquée depuis de nombreuses années.
Des observations de sarcoïdose chez le personnel soignant, en particulier chez les infirmières, ont fait suspecter la responsabilité d’un agent transmissible.
La possibilité d’induire l’affection chez l’animal à partir du réactif de Kveim ou des observations de transmission de la maladie après greffe de moelle ou transplantation d’organe ont conforté cette hypothèse.
Les similitudes avec la tuberculose et l’existence de quelques observations de tuberculose associée à une sarcoïdose ont fait évoquer le rôle possible d’une mycobactérie.
Toutefois, les techniques récentes de biologie moléculaire ont apporté des résultats contradictoires qui ne permettent pas de conclure en faveur de cette hypothèse.
Récemment, des séquences génomiques de l’Human herpes virus 8, agent infectieux associé à la maladie de Kaposi, ou de variants de ce virus ont été détectées dans plusieurs tissus sarcoïdosiques (ganglions, peau, muqueuse).
D’autres auteurs en réponse à ce travail ont cependant apporté des résultats contradictoires.
Un facteur d’environnement tel que d’autres composés organiques (champignons, protéines animales…) responsables de pneumopathies d’hypersensibilité ou des poussières métalliques (bérylliose) a été évoqué en raison de la similitude des tableaux cliniques et histologiques.
Sur le plan épidémiologique, la sarcoïdose s’observe plus volontiers chez les sujets de moins de 40 ans, chez les femmes, et dans certains groupes ethniques.
L’incidence chez les sujets américains noirs d’origine africaine est trois fois supérieure à celle des sujets blancs caucasiens.
Ainsi, l’incidence aux États-Unis est estimée à 10,9 pour 100 000 habitants chez les sujets blancs, et de 35,5 pour 100 000 chez les sujets noirs.
Les femmes ont un risque deux fois supérieur aux hommes.
De plus la gravité de la sarcoïdose est plus importante chez les sujets noirs, avec des formes cliniques à la fois plus aiguës et plus sévères.
Les atteintes extrathoraciques semblent plus fréquentes chez les sujets noirs américains, d’origine portoricaine et chez les sujets scandinaves.
Les facteurs génétiques sont probables, mettant en jeu plusieurs gènes vraisemblablement impliqués dans la réponse immunitaire cellulaire.
Aucun gène spécifique de prédisposition à la sarcoïdose n’est connu.
Des études génétiques ont montré pour les groupes HLA une association aux HLAA1B8, HLA DR3 chez les sujets blancs avec un relatif bon pronostic et BW15 chez les Noirs américains. Le rôle de facteurs socioéconomiques n’est pas connu.
Atteintes cutanées au cours de la sarcoïdose :
Elles sont très variées. Différentes présentations coexistent parfois chez le même patient.
Elles sont classiquement séparées en lésions histologiquement spécifiques et non spécifiques.
A – ATTEINTES CUTANÉES SPÉCIFIQUES :
Ces lésions sont généralement infiltrées, indolores, avec rarement une participation épidermique.
Elles ont à la vitropression une coloration particulière jaunâtre « gelée de coing », dite lupoïde, avec la présence de grains « sucre d’orge ».
1- Lésions maculopapuleuses :
* Sarcoïdes à petits nodules :
Ce sont des petites papules fermes, indolores, hémisphériques, de coloration rose, orangée, érythémateuse ou violacée, en nombre variable, et d’une taille allant de celle d’une tête d’épingle à celle d’un pois. Leur surface est lisse ou légèrement squameuse.
Elles siègent le plus souvent sur le visage (paupières, sillon nasogénien, nuque), les épaules, les faces d’extension des membres.
Leur apparition peut se faire par éruptions successives.
Les lésions cutanées persistent ou s’affaissent, laissant place à des macules hypochromes ou télangiectasiques.
Parfois, la régression débute par leur centre, donnant un aspect annulaire.
* Sarcoïdes à gros nodules :
À part leur taille plus importante et leur siège, plus volontiers sur le visage, elles partagent les mêmes caractéristiques que les précédentes.
La forme angiolupoïde réalise une plaque à contours nets, de coloration rouge, brun jaunâtre ou violacée, de consistance molle, souvent recouverte de télangiectasies.
Elle est surtout observée chez la femme et est localisée le plus souvent à l’angle interne de l’oeil ou sur les faces latérales du nez.
2- Nodules dermohypodermiques :
Ces nodules dermohypodermiques (sarcoïdes de Darier-Roussy) sont surmontés d’un épiderme de coloration normale. Ils sont indolores, non adhérents aux plans superficiel et profond.
Ils sont localisés le plus souvent sur le tronc et les extrémités. Ils se différencient facilement de l’érythème noueux.
3- Lésions survenant sur des cicatrices :
La localisation des nodules de sarcoïdose sur une cicatrice ancienne est classique.
Il est donc important d’examiner des cicatrices anciennes en cas de suspicion de sarcoïdose : leur modification avec l’apparition d’une infiltration et la prise d’une teinte violacée est caractéristique.
4- Plaques :
Ces plaques sont érythématoviolacées.
Elles ont volontiers une bordure serpigineuse.
Elles siègent sur le visage, sur le dos des mains ou des doigts, et sur les hanches.
Le lupus pernio est un placard violacé de consistance pâteuse ou dure, localisé sur le nez et les extrémités simulant des engelures.
Sur le visage, il peut s’étendre sur les deux joues en « ailes de papillon » ou sur les lobes des oreilles.
Il s’associe fréquemment à une atteinte muqueuse sousjacente infiltrant le nez, le pharynx, voire le larynx.
La localisation au niveau des doigts peut s’associer à une atteinte osseuse sousjacente responsable d’une déformation des doigts qui deviennent renflés et boudinés.
Ces modifications s’accompagnent d’anomalies osseuses (kystes).
Les formes en plaques s’associent fréquemment à d’autres atteintes systémiques.
5- Autres lésions spécifiques :
La sarcoïdose est très polymorphe dans ses manifestations dermatologiques.
Elle a remplacé pour le dermatologue la syphilis jadis considérée comme la « grande simulatrice » par la grande variété de ses présentations cliniques.
Ainsi de nombreuses autres formes cliniques ont été décrites : formes érythrodermique, ichtyosiforme, alopécique, psoriasiforme, micropapuleuse lichénoïde, pseudonécrobiose lipoïdique, chalazodermique, dyschromique, hypo- ou hyperpigmentée, érosive ou ulcérée, papulonécrotique.
Les formes muqueuses sont rares réalisant des nodules ou des plaques jaunâtres sur les muqueuses buccales, nasales, le larynx. Une forme particulière à connaître est la macrocheilie.
L’atteinte unguéale à type de dystrophie unguéale est rare et le plus souvent associée à une atteinte osseuse sous-jacente.
D’autres formes cliniques peuvent indirectement intéresser la peau.
L’atteinte parotidienne peut s’associer à une atteinte des glandes lacrymales, une uvéite et une fièvre réalisant le syndrome d’Heerfordt.
L’atteinte parotidienne, dont l’hypertrophie parotidienne est parfois facilement reconnaissable cliniquement, peut entraîner une sécheresse buccale.
L’atteinte lacrymale, associée à l’atteinte des glandes salivaires, réalise le syndrome de Mikulicz.
Elle peut être cliniquement évoquée sur une tuméfaction en regard des glandes lacrymales.
B – ATTEINTES CUTANÉES NON SPÉCIFIQUES :
1- Érythème noueux :
Associé aux adénopathies hilaires médiastinales bilatérales et aux polyarthralgies, il définit le syndrome de Löfgren.
C’est la forme la plus caractéristique de sarcoïdose aiguë.
La sarcoïdose et l’infection streptococcique sont aujourd’hui les deux premières causes d’érythème noueux.
Au cours de la sarcoïdose, l’érythème noueux n’a aucune spécificité particulière.
2- Autres atteintes non spécifiques :
Les manifestations cutanées secondaires à l’hypercalcémie sont exceptionnelles au cours de la sarcoïdose.
Les anomalies unguéales à type d’hippocratisme digital traduisent l’atteinte pulmonaire.
Cette manifestation est toutefois rare en regard de la fréquence de l’atteinte pulmonaire.
Évolution :
L’évolution des lésions cutanées, à l’exception de l’érythème noueux, est volontiers chronique.
Elles peuvent persister inchangées pendant des années.
Elles s’affaissent souvent en leur centre, prenant un aspect annulaire.
L’évolution se fait rarement vers l’ulcération.
Les lésions papuleuses sont en général associées à un bon pronostic avec une régression spontanée dans les 2 années suivantes : seulement 28 % des patients de la série de Mana gardaient des signes cliniques d’activité après 2 ans.
Les lésions en plaques sont volontiers chroniques.
Le lupus pernio a une évolution généralement prolongée (2-25 ans).
Les 22 observations rapportées par Veien gardaient des signes d’activité après 2 ans de suivi.
En cas de guérison, il laisse de toute façon place à une cicatrice.
L’érythème noueux du syndrome de Löfgren a une évolution comparable à celle de tout érythème noueux.
Diagnostic différentiel :
Les manifestations cutanées de la sarcoïdose, par leur polymorphisme, prêtent à discussion avec de nombreuses autres dermatoses.
D’ailleurs, certaines descriptions de sarcoïdoses « historiques », en l’absence de critères diagnostiques formels de sarcoïdose et de recul suffisant dans les observations rapportées ont plus probablement leur place dans le diagnostic différentiel.
De nombreux micro-organismes, des substances organiques et inorganiques sont capables d’induire la formation de granulomes chez l’animal ou chez l’homme.
La formation de granulomes peut également s’observer au cours de néoplasies (lymphomes, tumeurs solides), d’affections auto-immunes (granulomatose de Wegener, cirrhose biliaire primitive, syndrome de Churg et Strauss).
Les lésions papuleuses ne doivent pas être confondues avec certaines acnés, le lichen plan (surtout dans les formes lichénoïdes), les syringomes, les trichoépithéliomes, la sclérose tubéreuse de Bourneville, les syphilides et la rosacée.
La présentation annulaire peut évoquer un granulome annulaire.
Les formes nodulaires peuvent faire discuter une leishmaniose, un lupus érythémateux tumidus, un lymphome ou un pseudolymphome.
Le lupus pernio localisé aux extrémités doit être différencié de simples engelures.
Un lupus érythémateux, un lymphome ou une lèpre lépromateuse peuvent être évoqués cliniquement.
Histopathologie cutanée :
L’image histologique est identique quel que soit l’aspect clinique des lésions spécifiques de la sarcoïdose.
Au niveau du derme, surtout profond, sont présents des nodules bien limités, formés de cellules épithélioïdes parfois entourées de lymphocytes.
Il n’existe pas de nécrose caséeuse, en revanche une nécrose fibrinoïde est possible. Les cellules épithélioïdes peuvent contenir des inclusions.
Ces lésions histologiques ne sont toutefois pas spécifiques, mais certains éléments histologiques peuvent aider à les distinguer des autres causes d’infiltrat tuberculoïde.
Au cours des atteintes cutanées de la tuberculose, l’infiltrat est souvent moins bien limité avec une nécrose caséeuse centrale et parfois la mise en évidence du bacille de Koch.
La mise en évidence de corps réfringents peut permettre le diagnostic de granulomes à corps étranger.
Les infiltrats tuberculoïdes de la lèpre sont volontiers centrés par les annexes (follicule pileux, nerfs).
Les lymphocytes sont présents en grand nombre dans les lésions lupiques.
Diagnostic et bilan d’une sarcoïdose cutanée :
Le diagnostic de sarcoïdose repose sur trois éléments : un tableau clinique (± examens complémentaires) compatible, l’examen histologique mettant en évidence le granulome tuberculoïde sans nécrose caséeuse, l’élimination d’autres affections responsables de lésions histologiques granulomateuses (en particulier lors de l’examen histologique par la réalisation de colorations et d’une mise en culture des prélèvements biopsiques sur différents milieux).
Certains examens complémentaires (enzyme de conversion, intradermoréaction à la tuberculine) peuvent apporter une aide sans être déterminants.
Le bilan initial à proposer comporte :
– le recueil d’informations sur l’histoire de la maladie, les antécédents en insistant sur la recherche de facteurs d’exposition professionnelle ou d’environnement ;
– l’examen clinique (pulmonaire, cutané, oculaire, hépatique, cardiaque) ;
– l’intradermoréaction à la tuberculine ;
– la radiographie pulmonaire ;
– les épreuves fonctionnelles respiratoires avec mesure de la diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) et des gaz du sang artériel ;
– l’électrocardiogramme ;
– l’examen ophtalmologique avec examen à la lampe à fente ;
– une biologie hépatique, rénale, une calcémie.
Les autres explorations seront orientées par les données cliniques.
Malgré l’intense recherche sur un test permettant de guider et prédire une éventuelle rechute de la maladie qui s’observe à l’arrêt du traitement chez jusqu’à 25 % des patients des stades II (adénopathies hilaires et infiltrat pulmonaire) et III (atteinte parenchymateuse sans adénopathies hilaires), aucun examen n’apporte une réelle aide.
Le taux de l’enzyme de conversion de l’angiotensine reflète l’existence et l’activité des granulomes.
Il présente une certaine spécificité pour le diagnostic de sarcoïdose, mais manque de sensibilité (50 %) et il n’est pas prédictif de l’évolution.
Génétiquement, les malades ont des taux variables d’enzyme de conversion ; ainsi des variations sont-elles plus importantes qu’un taux isolé qui n’a de valeur que s’il est très élevé.
Sa baisse sous corticothérapie peut permettre une surveillance de la réponse thérapeutique au niveau individuel. Seul son dosage dans le liquide de lavage bronchioloalvéolaire serait corrélé à la sévérité de l’atteinte pulmonaire.
Une hypercalcémie peut constituer un marqueur d’activité de la sarcoïdose.
Une hypergammaglobulinémie et une lymphopénie peuvent être observées, certes non spécifiques.
C’est l’examen clinique régulier qui offre le meilleur résultat.
Pronostic et relation entre les manifestations spécifiques et l’atteinte systémique :
Les atteintes cutanées sont observées en moyenne chez 25 % (9 à 37 %) des patients au cours de la sarcoïdose.
Elles peuvent être présentes à tous les stades évolutifs de la maladie, mais elles sont souvent inaugurales ou présentes au moment du diagnostic.
Ceci illustre l’importance de l’examen dermatologique et la bonne connaissance de ces lésions cutanées par le dermatologue.
Toutefois ces données sont difficilement quantifiables : il existe des biais évidents par le recrutement différent des patients selon les spécialités médicales intéressées (pneumologie, dermatologie).
Dans une étude espagnole récente, réalisée dans des services de médecine interne et de dermatologie, les lésions cutanées spécifiques étaient présentes chez 37 % des patients au début de la maladie avec pour 70 % d’entre eux la présence d’autres manifestations systémiques de sarcoïdose.
Pour les autres patients, les manifestations cutanées ont précédé les manifestations systémiques de 6 mois à 3 ans.
La recherche d’atteinte systémique doit donc être réalisée de façon régulière en cas d’atteinte cutanée isolée.
À l’inverse, l’atteinte cutanée peut apparaître de façon retardée : dans cette série espagnole, chez 27 % des patients, les lésions cutanées sont apparues 6 mois à 9 ans après le diagnostic initial.
Le bon pronostic de l’érythème noueux a déjà été évoqué.
Il est à signaler que dans les facteurs cliniques reconnus comme de mauvais pronostic au cours de la sarcoïdose figure l’absence d’érythème noueux ; les autres facteurs sont la race noire, le début de la maladie après 40 ans, la persistance des symptômes pendant plus de 6 mois, la splénomégalie, l’atteinte de plus de trois organes, le stade III.
Les atteintes dermohypodermiques sont le souvent observées tardivement au cours de l’évolution de la sarcoïdose et le plus souvent associées à des atteintes systémiques.
Toutefois elles ne sont pas considérées comme un marqueur de mauvais pronostic.
Le lupus pernio est lui considéré comme un marqueur de mauvais pronostic témoignant souvent d’une atteinte plus profonde avec, outre l’atteinte des muqueuses nasales, des localisations aux voies respiratoires supérieures (54 %) avec atteinte pharyngée, laryngée et une évolution vers la fibrose.
La présence de kystes osseux est elle aussi fréquente (43 %).
Traitements :
A – TRAITEMENTS DISPONIBLES :
L’absence d’étiologie connue ne permet aucune thérapeutique spécifique.
Plusieurs facteurs concourent à rendre la décision thérapeutique difficile au cours de la sarcoïdose : l’hétérogénéité des manifestations cliniques, le caractère imprévisible de son évolution, la possibilité de régressions ou d’améliorations spontanées, la toxicité potentielle de certaines thérapeutiques.
Il n’existe pas d’attitude consensuelle sur les indications précises du traitement et le moment idéal pour débuter celui-ci.
Ainsi, la multiplicité des thérapeutiques employées au cours de la sarcoïdose égale la multiplicité de ses présentations cliniques.
Elle illustre en partie la piètre efficacité de la plupart des thérapeutiques proposées.
Le nombre de publications thérapeutiques dans la sarcoïdose est important, mais relativement ancien et l’immense majorité des données disponibles est issue d’études non contrôlées ou de cas cliniques ponctuels, mode de publications faisant par essence abstraction des échecs thérapeutiques ou des résultats décevants, dans lesquels les données évolutives (suivi insuffisant) ou certains facteurs pronostiques désormais connus (origine ethnique par exemple) ne sont pas toujours mentionnés.
Les critères de réponse au traitement ne concernent souvent qu’un symptôme ou une atteinte particulière, le plus souvent l’atteinte pulmonaire, et ne précisent pas l’effet du traitement sur d’autres atteintes viscérales éventuelles.
1- Corticothérapie :
* Corticothérapie générale :
Si l’indication de la corticothérapie générale n’est pas discutable en première intention dans les formes oculaires sévères (risque de cécité), les atteintes neurologiques ou cardiaques, les hypercalcémies malignes, les atteintes pulmonaires de stade II symptomatiques ou évolutives et de stade III, des alternatives thérapeutiques moins lourdes sont possibles au cours de certaines atteintes comme les formes cutanées.
Les formes cutanées pures ne constituent pas des indications à une corticothérapie générale de première intention.
L’échec des traitements locaux et des antipaludéens de synthèse (APS) peut cependant faire discuter l’opportunité d’instaurer une corticothérapie générale dans certaines atteintes cutanées particulières sur la base de critères décisionnels subjectifs ne faisant l’objet d’aucun consensus dans la littérature.
Bien que l’on ne dispose pas de résultats d’études contrôlées démontrant l’effet bénéfique à long terme de la corticothérapie générale, celle-ci reste la pierre angulaire du traitement de la sarcoïdose.
Son effet immunosuppresseur et anti-inflammatoire génère un bénéfice à court terme chez les patients ayant une atteinte pulmonaire évolutive ou une atteinte extrapulmonaire grave.
En l’absence d’évolutivité majeure ou de risque vital motivant une thérapeutique immédiate chez 20 % des patients, Gibson et al, dans une étude multicentrique récente, ont observé une amélioration spontanée des manifestations chez 40 % des patients, tandis que 40 % des patients non améliorés spontanément ont répondu ultérieurement au traitement institué.
En l’absence d’atteinte viscérale évolutive ou de signes de gravité, l’abstention thérapeutique sur une période de 6 à 12 mois, avec nouveau bilan à l’issue de cette période d’observation, peut donc constituer un bon moyen d’évaluer les potentialités évolutives au cas par cas.
Il n’existe pas de consensus sur la dose employée qui varie selon les auteurs et diffère en fonction du type d’atteinte viscérale prédominante.
L’intérêt de l’administration en doses alternées, prônée par certains, n’est pas établi.
La posologie habituelle varie de 0,5 mg/kg/j à des doses bien supérieures pendant 8 à 12 semaines de traitement d’attaque, suivie d’une décroissance progressive sur une période de 6 à 12 mois jusqu’à établissement de la dose minimale efficace.
La durée moyenne de la corticothérapie générale est comprise entre 12 et 24 mois.
Le pourcentage important d’effets secondaires du traitement, la proportion élevée d’arrêts de traitements dus à ces effets secondaires (plus de 20 % des patients traités pour certains auteurs) sont des arguments supplémentaires en faveur d’une évaluation précise des besoins thérapeutiques pour chaque patient.
La décision d’un traitement par corticothérapie générale est, dans la grande majorité des cas, motivée par les atteintes extracutanées (viscérales) de la sarcoïdose.
Seules certaines atteintes cutanées sévères (lupus pernio floride…) peuvent justifier une corticothérapie générale.
Dans ces cas, d’ailleurs, l’effet du traitement est volontiers décevant.
* Corticothérapie locale :
Les dermocorticoïdes sont fréquemment utilisés dans le traitement des lésions cutanées sarcoïdosiques, du fait de leur simplicité d’emploi et de leur innocuité relative.
Aucune étude conséquente n’est disponible.
Les injections intralésionnelles de triamcinolone (5 à 10 mg/mL, une fois par mois) sont rapportées comme efficaces dans des observations ponctuelles de sarcoïdoses cutanées localisées ou sarcoïdoses sur cicatrices.
Aucune publication de la littérature concernant les dermocorticoïdes de classe I sous pansement occlusif ou les dermocorticoïdes de classe II, largement employés en pratique quotidienne, ne permet de formellement conclure à l’efficacité de ce traitement, bien que celle-ci soit ponctuellement rapportée.
Le plus souvent, ils constituent un traitement d’appoint au traitement systémique par APS.
Cependant, des lésions très localisées peuvent constituer une bonne indication d’un traitement dermocorticoïde.
2- Antipaludéens de synthèse :
Il faut souligner que, malgré un usage large des APS au cours de la sarcoïdose cutanée, ceux-ci sont assez peu prescrits dans les atteintes viscérales, en dehors de certaines formes hypercalcémiques où leur efficacité est ponctuellement rapportée.
Le mécanisme d’action des APS dans la sarcoïdose est inconnu.
Leur efficacité est limitée dans les formes viscérales, pulmonaires en particulier, où le traitement cortisonique est la règle.
Seule une étude en double aveugle contre placebo mentionne un bénéfice transitoire et un effet purement suspensif sur des sarcoïdoses pulmonaires, sans bénéfice à long terme.
Ces molécules n’ont fait l’objet d’aucune étude contrôlée en double aveugle contre placebo.
Elles sont relativement anciennes.
La plupart des études concernent l’utilisation de la chloroquine (Nivaquine).
Deux études concernent l’hydroxychloroquine (Plaquénil) : les résultats de la première, rétrospective sur 15 patients, concluent à l’inefficacité du traitement, tandis que la seconde (17 patients) mentionne un effet bénéfique du traitement sur les lésions cutanées dans deux tiers des cas.
Cependant, plusieurs études ouvertes, séries rétrospectives et observations où la chloroquine est employée, suggèrent son efficacité dans la prévention et le traitement des lésions cutanées sarcoïdosiques, à l’exclusion du lupus pernio classiquement plus sévère et résistant au traitement, pour lequel une association APS-corticothérapie générale est souvent prescrite d’emblée.
Les posologies employées dans les études sus-citées, tant pour la chloroquine (> 400 mg/j dans toutes les études) que pour l’hydroxychloroquine (500 à 1 000 mg dans l’étude de Brodthagen) sont souvent supérieures à celles couramment employées en dermatologie (Nivaquine comprimés à 100 mg, 4 mg/kg/j ; Plaquénil comprimés à 200 mg, 6,5 mg/kg/j), adaptées au poids du patient qui permettent, d’éviter les sous-dosages chez les sujets de fort poids et d’éviter le risque de rétinopathie irréversible moyennant un examen ophtalmologique semestriel.
Employés seuls ou en association à une corticothérapie locale au cours des sarcoïdoses cutanées évolutives ou en cas de contreindication( s) à la corticothérapie générale, ils sont parfois associés à la corticothérapie générale dans un but d’épargne cortisonique.
Rappelons que l’effet des APS est relativement lent et ne peut être jugé qu’après 6 semaines de traitement environ.
Le bilan initial avant traitement comprend une numération de formule sanguine (NFS), un dosage de la créatininémie, un électrocardiogramme et un examen ophtalmologique complet.
Aucun consensus n’est disponible concernant les modalités de surveillance oculaire des patients traités par APS, mais les publications disponibles permettent les commentaires suivants :
– la survenue de rétinopathies induites par les APS utilisés à doses modérées (< 4 mg/kg/j de chloroquine et < 6,5 mg/kg/j d’hydroxychloroquine) est exceptionnelle ; dans une étude prospective (1980-1988), 1 500 patients traités par hydroxychloroquine sur 5 ans, Easterbrook mentionne 3 % de rétinopathies ; dans deux tiers des observations, la dose rapportée au poids des patients, était supérieure à la dose préconisée de 4 mg/kg/j ;
– les complications rétiniennes sont donc essentiellement décrites chez des sujets ayant reçu pendant plusieurs années une posologie égale ou supérieure à celle recommandée lors du traitement d’attaque, ou chez des sujets traités antérieurement par des posologies supérieures à celles actuellement recommandées ;
– les modalités des examens ophtalmologiques de surveillance ne font l’objet d’aucun consensus ; elles comprennent une mesure de l’acuité visuelle, un fond d’oeil, un champ visuel ; l’électrorétinogramme est souvent utilisé ; il doit être interprété par un ophtalmologiste expérimenté, dans le même centre pour le même patient en cas d’examens répétés, et doit être corrélé à la clinique ;
– les rares accidents notés et confirmés par électrorétinogramme sont fréquemment précédés de troubles de la vision des couleurs ; certains auteurs soulignent l’intérêt de l’autosurveillance du malade par la grille d’Amsler et la nécessité de pratiquer un électrorétinogramme si le test d’Amsler est positif ;
– l’examen initial doit être pratiqué dans tous les cas ; la fréquence des examens ophtalmologiques de surveillance doit être adaptée à la durée du traitement antérieurement reçu ; si celle-ci est inférieure ou égale à 3 ans, une surveillance annuelle est envisagée ; si le traitement dure depuis plus de 5 ans, un examen bisannuel est raisonnable ; aucune attitude univoque n’est recommandée chez les sujets ayant reçu plus de 10 ans de traitement ;
– en pratique une posologie adaptée et une surveillance ophtalmologique semestrielle clinique, associée à une surveillance par électrorétinogramme dont la fréquence est adaptée, permettent d’éviter les complications.
3- Traitements immunosuppresseurs :
L’évaluation des effets des traitements immunosuppresseurs non cortisoniques au cours de la sarcoïdose a fait l’objet de petites études ouvertes destinées à mesurer les effets thérapeutiques sur des atteintes le plus souvent sévères, donc extracutanées.
Ainsi, il est difficile dans la plupart des cas de conclure sur les effets spécifiquement cutanés des thérapeutiques citées ci-dessous.
En général, les immunosuppresseurs non cortisoniques sont réservés à des atteintes sévères ou évolutives pour lesquelles les régressions spontanées sont malheureusement plus rares que lors des atteintes pulmonaires modérées, moyennement sévères, ou la plupart des atteintes cutanées (lupus pernio exclu).
Ceci facilite l’interprétation des résultats, non faussée par une histoire naturelle éventuellement spontanément favorable.
* Méthotrexate :
Le méthotrexate semble être l’immunosuppresseur le plus intéressant au cours de la sarcoïdose, soit dans les formes de la maladie résistant à la corticothérapie générale, soit en cas d’effets secondaires majeurs de celle-ci.
Les études disponibles semblent indiquer une bonne efficacité du méthotrexate sur les lésions cutanées sarcoïdosiques, constatation déjà faite par Veien en 1977 dans une étude ouverte portant sur 15 patients ayant des lésions cutanées sévères, traités par méthotrexate à la posologie de 25 mg/semaine.
L’efficacité du traitement était notée chez les 13 patients traités plus de 3 mois, mais une rechute lors de l’arrêt ou de la diminution de posologie s’observait dans dix cas.
Chez les 50 patients traités pendant 2 ans par Lower, une épargne cortisonique a été possible sous méthotrexate à la dose de 10 mg/semaine.
Une réponse complète des lésions cutanées (17 patients) a été observée dans la grande majorité des cas (94 %).
L’atteinte pulmonaire a, dans tous les cas, répondu à la thérapeutique (46 % de réponses complètes, 56 % de réponses partielles ou de stabilisations).
Quinze pour cent des patients ont présenté des perturbations du bilan hépatique.
Les neutropénies observées ont été contrôlées par la diminution des doses.
Les mêmes auteurs, dans une étude plus restreinte (14 patients), rapportent deux réponses complètes et deux réponses partielles chez les quatre patients de la série qui présentaient une atteinte cutanée sévère, s’intégrant dans une sarcoïdose pulmonaire chronique corticodépendante ou corticorésistante traitée par l’association de la corticothérapie générale à 10 mg de méthotrexate une fois par semaine.
Des réponses thérapeutiques au méthotrexate à des posologies de 7,5 à 15 mg/semaine ont également été décrites au cours de sarcoïdoses musculaires, souvent réfractaires au traitement corticoïde, et, sous la forme d’observations ponctuelles, de formes laryngées et cutanées.
Il faut souligner qu’à cette posologie le méthotrexate agit plus vraisemblablement par ses effets anti-inflammatoires (inhibition de l’action de certaines cytokines comme l’interleukine 1) que par ses effets antimétaboliques sur le métabolisme de l’acide folinique (inhibition de la tétrahydrofolate réductase).
Ainsi, la coprescription d’acide folique n’interfère pas avec les effets thérapeutiques.
En revanche, elle permet de limiter certains effets secondaires du traitement, les troubles digestifs en particulier.
* Autres traitements immunosuppresseurs :
Le chloraminophène a été employé dans une étude ouverte chez 31 patients atteints de sarcoïdose pulmonaire corticorésistante ou corticodépendante.
Une amélioration importante des critères cliniques, radiologiques et des épreuves fonctionnelles respiratoires est mentionnée dans la moitié des cas, une absence de réponse chez 10 % des patients.
L’effet du traitement sur des lésions cutanées éventuellement associées n’est pas mentionné.
Le cyclophosphamide, l’azathioprine et le chloraminophène ont également été utilisés, essentiellement dans des observations ponctuelles, mais également dans la littérature neurologique, dans des cas de neurosarcoïdose résistant à la corticothérapie générale sans qu’il soit possible de déterminer la ou les associations thérapeutiques les plus pertinentes.
Malgré de puissants effets immunosuppresseurs sur les lymphocytes T, les résultats des traitements de la sarcoïdose par ciclosporine sont décevants ou contradictoires.
Le rapport bénéfice/risque doit être clairement évalué. Des observations ponctuelles de réponse thérapeutique au cours de formes cutanées réfractaires sont citées, mais des échecs de la ciclosporine à posologie élevée (6 mg/kg/j) sont également rapportés.
Dans une petite série neurologique (six cas), Stern mentionne quelques réponses transitoires. Des réponses sont également mentionnées ponctuellement au cours d’atteintes neuroophtalmologiques.
Au cours de ces formes, la ciclosporine avait permis un effet d’épargne cortisonique.
Une amélioration clinique et paraclinique franche a été observée chez des patients transplantés hépatiques pour leur sarcoïdose n’ayant pas présenté de récidive sous ciclosporine, tandis que des rechutes ou des cas de sarcoïdose apparues après transplantation cardiaque ou greffe de moelle sont signalés.
Les thérapeutiques utilisées de façon anecdotique au cours de la sarcoïdose sont multiples.
Dans aucun cas, elles ne font l’objet d’études contrôlées.
Elles ne permettent aucune conclusion concernant leur intérêt éventuel.
B – MANIFESTATIONS CUTANÉES – INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES :
Les interférences entre l’imprévisibilité de l’évolution de la sarcoïdose et les effets éventuellement liés à l’action des traitements rendent toute tentative de standardisation thérapeutique impossible.
Il faut aussi souligner le caractère suspensif des thérapeutiques disponibles, grevées dans la plupart des cas de rechutes précoces ou tardives à l’arrêt du traitement.
La décision thérapeutique repose sur la prise en charge globale et pluridisciplinaire de chaque patient.
Le traitement étant prolongé, l’évaluation initiale du terrain et la prise en compte des effets secondaires potentiels de chacune des drogues utilisées sont fondamentales.
Malgré la multiplicité des traitements employés, seuls les APS, la corticothérapie générale et le méthotrexate ont démontré un réel intérêt au cours de la sarcoïdose.
Les APS paraissent constituer le traitement de première intention des formes cutanées isolées ou associées à des atteintes viscérales modérées peu ou pas évolutives.
Leur association éventuelle à une corticothérapie locale, bien que non systématique, est envisageable du fait de la toxicité nulle ou minime de ce traitement adjuvant.
Les atteintes cutanées associées à des formes viscérales évolutives ou sévères, ou des localisations engageant le pronostic fonctionnel (atteintes oculaires segmentaires antérieures résistant au traitement local, atteintes segmentaires postérieures, atteintes neurologiques, atteintes cardiaques…) nécessitent de recourir à une corticothérapie générale.
Les atteintes cutanées associées à des formes viscérales, pulmonaires en particulier, sans évolutivité majeure peuvent justifier le recours à une surveillance pendant 6 à 12 mois, avec réévaluation semestrielle avant d’instaurer la corticothérapie générale.
L’attitude thérapeutique dans les formes cutanées sévères ou résistant aux APS n’est pas codifiée.
En particulier la place du méthotrexate, qui semble donner de bons résultats sur les atteintes cutanées, mériterait d’être évaluée plus largement dans cette indication.
