Introduction :
Les mastocytoses constituent un groupe d’affections caractérisé par une accumulation anormale de mastocytes.
On oppose les mastocytoses cutanées, où seule la peau est atteinte, affections bénignes observées essentiellement chez l’enfant et souvent spontanément résolutives, aux mastocytoses systémiques définies par l’atteinte d’un ou plusieurs tissus autres que la peau.
Les mastocytoses systémiques sont des affections rares (10 % de l’ensemble des mastocytoses), de cause inconnue, touchant habituellement l’adulte (âge moyen 60 ans), dont l’expression clinique peut être très polymorphe.
Les organes le plus fréquemment atteints sont la peau (60 à 95 % des cas), la moelle hématopoïétique (70 à 90 %), le foie (60 %), la rate (50 %) et le tube digestif.
Le diagnostic est toujours histologique et la principale difficulté est d’en évoquer l’éventualité.
Le pronostic de ces formes systémiques est le plus souvent bon, en dehors des formes associées à une hémopathie myéloïde qui conditionne alors le pronostic, et des rares formes agressives au cours desquelles la survie ne dépasse pas 2 à 3 ans.
L’atteinte ostéomédullaire des mastocytoses s’intègre donc le plus souvent à une forme systémique.
Les manifestations osseuses et médullaires méritent d’être connues des rhumatologues pour au moins trois raisons :
– elles sont fréquentes et c’est la biopsie médullaire qui, souvent, affirmera le diagnostic de la mastocytose et son caractère systémique ;
– l’atteinte osseuse est parfois au premier plan et peut même, dans certaines formes ostéoporotiques, constituer une manifestation révélatrice en apparence isolée de la maladie, qu’il faudra alors savoir évoquer ;
– enfin, comme au cours de toute mastocytose systémique, il peut exister des manifestations paroxystiques pouvant mettre en jeu le pronostic vital qu’il importe de savoir prévenir.
Rappel sur les manifestations extraosseuses des mastocytoses systémiques :
Elles sont secondaires à la libération de médiateurs mastocytaires et/ou à l’infiltration des différents organes.
Elles permettent parfois de rattacher des anomalies osseuses ou médullaires à une mastocytose.
A – Lésions cutanées :
L’urticaire pigmentaire est la lésion cutanée caractéristique des mastocytoses : macules ou maculopapules allant de 1 mm à plus de 1 cm, de nombre variable, de couleur allant du rouge violacé au brun ; les lésions prédominent sur le tronc, peuvent s’étendre vers les membres, mais touchent rarement le visage et les muqueuses ; le frottement entraîne habituellement une turgescence de ces éléments réalisant le signe de Darier ; il existe une forme télangiectasique appelée « telangiectasia macularis eruptiva perstans » qui ne s’accompagne pas de signe de Darier, touche la partie haute du tronc, dont le diagnostic n’est souvent qu’histologique.
Enfin, les mastocytoses cutanées diffuses sont beaucoup plus rares : la peau est jaunâtre, épaissie, avec accentuation des plis de flexion justifiant l’appellation de « pseudoxanthomateuse ».
Toutes les lésions cutanées sont caractérisées par un infiltrat mastocytaire du derme superficiel.
L’atteinte cutanée peut manquer au cours des mastocytoses systémiques : cette absence semble plus volontiers associée à des formes graves.
B – Accès paroxystique :
La libération massive d’histamine et d’agents vasodilatateurs (prostaglandine D2) est à l’origine d’accès paroxystiques.
La survenue de tels accès suffit à évoquer le caractère systémique de la prolifération mastocytaire.
Il s’agit typiquement d’un flush rouge touchant la partie supérieure du corps, voire diffus, associé de manière variable à des céphalées, des palpitations, une hypotension pouvant aller jusqu’à la syncope et au décès, une dyspnée, de la diarrhée, un prurit ; il dure quelques minutes à plusieurs heures ; il est spontané ou déclenché par divers facteurs dont le patient devra être averti.
C – Autres localisations :
L’existence d’une altération de l’état général, d’une organomégalie par infiltration mastocytaire (hépatomégalie 40 %, splénomégalie 30 à 50 %), la présence d’adénopathies périphériques ou profondes, témoignent d’une forme agressive ou associée à une hémopathie.
Les manifestations digestives habituellement rencontrées comportent des douleurs abdominales parfois associées à la présence d’ulcères duodénaux.
La diarrhée est plus souvent intermittente, associée aux flush, que chronique et alors liée plus souvent à une hypersécrétion acide gastrique qu’à une atrophie villositaire.
D – Classification :
L’extrême hétérogénéité clinique et pronostique des mastocytoses rend une classification indispensable.
Depuis la réunion interdisciplinaire de consensus de juin 1990 qui s’inspirait de la classification de Travis de 1988, on distingue quatre groupes de mastocytoses.
La plupart des mastocytoses systémiques sont des affections bénignes qui n’affectent pas le pronostic vital, même si elles peuvent parfois entraîner des symptômes sévères, en particulier paroxystiques (groupe I : 60 à 80 % des cas).
Elles peuvent s’associer, avec une fréquence variable selon le type de recrutement (20 à 30 % pour certaines équipes spécialisées), à une hémopathie en particulier myéloïde (groupe II) qui domine le pronostic.
Enfin, il existe de rares formes agressives avec adénopathies et hyperéosinophilie (groupe III) où aucune hémopathie ne peut être identifiée, mais où le décès survient dans un délai moyen de 2 à 4 ans, du fait d’une infiltration tissulaire massive avec altération de l’état général, malabsorption sévère, fractures osseuse et cytopénies multiples.
Le groupe IV correspond aux exceptionnelles leucémies mastocytaires, avec plus de 10 % de mastocytes circulants, et constamment mortelles dans un délai de 6 mois.
Devant des lésions cutanées évocatrices, le caractère systémique d’une mastocytose est suggéré par :
– survenue à l’âge adulte, atteinte cutanée diffuse, prurit et hépatosplénomégalie ;
– anémie, hyperlymphocytose, lacticodéshydrogénases (LDH) élevées.
Un âge de début tardif et des LDH élevées sont des facteurs de mauvais pronostic vital.
Manifestations radiologiques des mastocytoses osseuses :
Ce n’est qu’en 1952 que Sagher rapporte des anomalies radiologiques osseuses à l’infiltration mastocytaire de la moelle.
Ces anomalies, retrouvées chez deux tiers des patients, sont plus fréquemment diffuses (85 %) que focales (5 %) ou mixtes (10 %).
A – Types de lésions :
Deux types de lésions diffuses sont décrites :
– une ostéocondensation parfois marmoréenne prédominant sur le squelette axial (rachis, bassin, crâne), pouvant quelquefois atteindre les os longs proximaux et s’accompagner d’un épaississement plus ou moins marqué des corticales ;
– à l’inverse, une déminéralisation diffuse peut être observée.
L’aspect réalisé est soit une ostéopénie kystique ou granuleuse prédominant sur le squelette axial assez évocatrice, soit un aspect plus banal parfois associé à des tassements vertébraux et ressemblant en tout point à l’ostéoporose postménopausique.
Ces formes déminéralisantes seraient en fait plus fréquentes que les formes condensantes.
B – Aspect radiologique :
Les lésions ostéolytiques localisées réalisent des lacunes rondes ou ovalaires de petite taille, parfois cernées par un liséré condensé, touchant en particulier le crâne et la métaphyse des os longs.
Les lésions condensantes circonscrites se présentent sous la forme d’opacités denses, arrondies, plus ou moins homogènes, siégeant sur les métaphyses ou les diaphyses des os longs, plus rarement au crâne, sur le rachis et au bassin.
Il peut s’y associer un épaississement des corticales.
La juxtaposition, soit sur un même os, soit sur des structures différentes, de lésions diffuses et focales, en l’occurrence d’une déminéralisation diffuse et de condensations localisées, est évocatrice d’une mastocytose.
C – Diagnostic différentiel radiologique :
L’aspect radiologique peut, dans les formes condensantes diffuses, faire discuter des métastases osseuses, une hémopathie (splénomégalie myéloïde, Hodgkin…) ou une ostéopétrose plus qu’une maladie de Paget ou une fluorose ; dans les formes déminéralisantes diffuses, une ostéoporose postménopausique ou un myélome.
Les infarctus osseux et les îlots condensants bénins peuvent prêter à confusion avec les formes condensantes localisées.
Manifestations cliniques des localisations osseuses des mastocytoses :
L’atteinte osseuse est le plus souvent asymptomatique.
Des douleurs osseuses sont rapportées dans 30 % des cas, parfois en rapport avec une ostéomalacie au cours des formes sévères. Des fractures (10 %), mais également des tassements vertébraux (3 à 10 %), compliquent les formes déminéralisantes diffuses.
L’existence d’ostéoporoses isolées révélatrices de mastocytoses systémiques est connue de longue date.
Comme l’ont rapporté plusieurs publications récentes, il s’agit d’ostéoporoses cliniquement et radiologiquement banales, d’autant qu’elles peuvent survenir après 60 ans et que les manifestations viscérales, et en particulier l’atteinte cutanée, peuvent faire défaut.
Chez ces patients, le diagnostic d’ostéoporose mastocytaire ne peut donc être porté que grâce à la biopsie ostéomédullaire.
Ces ostéoporoses d’apparence banale restent rares : 4/136 biopsies d’ostéoporose idiopathique de l’homme et 1/320 biopsies d’ostéoporose postménopausique à l’hôpital Lariboisière en 1990 ; 3,2 % des biopsies pour ostéoporose dans un centre spécialisé aux États-Unis.
Une étude, faite en 1995 auprès de 500 rhumatologues français exerçant en libéral, retrouve 10/288 cas d’ostéopénie, soit 3,47 %, en rapport avec une mastocytose.
La prévalence exacte de l’ostéoporose au cours des mastocytes systémiques reste cependant à déterminer.
Comment affirmer une mastocytose ?
Le diagnostic des mastocytoses évoqué sur la clinique (urticaire pigmentaire, accès paroxystiques…) ou devant des anomalies radiologiques osseuses, ne peut être affirmé que par l’histologie.
A – Biopsie médullaire :
Au vu de la fréquence de l’atteinte médullaire (90 %), la biopsie ostéomédullaire en crête iliaque est un geste essentiel.
On évitera de biopsier les lésions condensantes focales car, du fait de l’ostéosclérose, l’infiltration mastocytaire y est difficile à mettre en évidence.
Les mastocytes sont identifiés en microscopie optique par leurs granulations cytoplasmiques caractéristiques avec métachromasie au bleu de toluidine ou à la coloration de Giemsa (les colorations enzymatiques, comme la chloroacétate estérase et l’aminocaproate estérase, sont moins utilisées).
Ces granulations qui permettent l’identification des mastocytes peuvent disparaître (par dégranulation) lors de la fixation de la biopsie (solution de Bouin) ou lors du processus de décalcification de la biopsie.
Aussi, quand le diagnostic de mastocytose est évoqué, il faut fixer la biopsie ostéomédullaire dans l’alcool, ne pas la décalcifier, l’inclure en résine plastique (méthylmétacrylate) et la colorer par le bleu de toluidine.
Deux critères permettent d’affirmer une mastocytose systémique à localisation médullaire :
– une augmentation nette du nombre des mastocytes qui sont cytologiquement normaux.
On trouve, chez le sujet normal, de un à trois mastocytes par millimètre de biopsie médullaire colorée au bleu de toluidine.
Un travail rétrospectif, portant sur neuf observations comportant des formes condensantes et diffuses, retrouvait une moyenne de 90 mastocytes/mm2 ;
– le deuxième critère extrêmement important est l’existence de nodules mastocytaires associant mastocytes fusiformes, lymphocytes, fibroblastes, histiocytes (lésions MEL [mastocytes-éosinophileslymphocytes]) pouvant occuper jusqu’à 30 % de la surface médullaire.
Ces nodules de topographie périvasculaire, péritrabéculaire ou intertrabéculaire ne sont pas retrouvés au cours des hyperplasies mastocytaires réactionnelles signalées dans l’hyperparathyroïdie secondaire, l’ostéoporose postménopausique, et certaines hémopathies lymphoïdes et myéloïdes.
L’importance, pour le diagnostic de mastocytose systémique, de l’identification de ces nodules contre-indique le recours au myélogramme et justifie la réalisation systématique d’une biopsie.
En l’absence de précautions lors du prélèvement ou si une coloration inadaptée est utilisée, les diagnostics de granulome ou de métastases médullaires sont parfois évoqués.
B – Biopsie osseuse avec étude histomorphométrique :
Elle est surtout utile dans le cadre d’études scientifiques et n’apporte pas d’arguments diagnostiques formels.
On peut schématiquement opposer les formes condensantes diffuses et les déminéralisations diffuses.
Les formes condensantes diffuses sont caractérisées par une infiltration mastocytaire de la moelle très intense, supérieure à 1 000/mm3 dans notre série, associée à une fibrose réticulinique avec ostéosclérose.
Le remodelage osseux est caractérisé par une augmentation très importante de la formation osseuse avec des travées épaissies, une vitesse d’apposition (mesurée par double marquage à la tétracycline) augmentée ; la rapidité de formation de l’os aboutit à un aspect d’os « tissé » ; l’existence d’un trouble de la minéralisation intratrabéculaire n’est pas exceptionnelle.
Il existe une hyperrésorption, quantitativement moins importante, expliquant l’augmentation du volume trabéculaire osseux.
Dans les formes déminéralisantes diffuses, l’infiltration mastocytaire est moins importante : nous avons retrouvé un nombre moyen de mastocytes inférieur à 200/mm2, avec des nodules couvrant moins de 20 % de la surface médullaire.
Il existe avant tout une augmentation de la résorption osseuse, avec augmentation du nombre des lacunes de résorption et, à moindre degré, du nombre d’ostéoclastes.
Le renouvellement est augmenté, comme en témoigne une vitesse de formation osseuse tissulaire augmentée.
Mais la quantité de cet os néoformé reste insuffisante, avec en particulier une épaisseur du mur ostéonique diminuée.
C – Scintigraphie osseuse au technétium :
Elle peut montrer, dans 50 % des mastocytoses indolentes et dans la plupart des formes agressives ou associées à une hémopathie, une hyperfixation diffuse à prédominance axiale, étendue aux os longs proximaux évoquant les aspects observés dans certaines hémopathies myéloïdes ; cet aspect, qui n’a aucune spécificité, traduit une extension des zones hématogènes bien montrée par les scintigraphies médullaires.
D – Biologie :
La confirmation histologique du diagnostic étant parfois difficile, les dosages sanguins ou urinaires de certains médiateurs du mastocyte ont suscité beaucoup d’espoir.
La nécessité, pour obtenir un dosage fiable, de recourir à la spectrométrie de masse, l’existence de faux positifs liés en particulier aux infections urinaires, aux apports alimentaires et à la dégranulation des basophiles, rend le dosage de l’histamine sanguine ou urinaire peu utile, ce d’autant qu’il peut être strictement normal en dehors des poussées paroxystiques des mastocytoses.
Le dosage de l’acide méthyl-4-imidazol acétique, principal métabolite urinaire de l’histamine, paraît séduisant, mais n’est pas encore réalisable en routine.
Il en est de même pour la prostaglandine D2 dont l’étude du métabolite urinaire principal, le PGD-M, n’est également pas pratiqué en routine.
Enfin l’activité sérique d’une enzyme mastocytaire, la tryptase, semblerait intéressante, mais le dosage radio-immunologique n’est pas encore employé en routine.
Au total, scintigraphie osseuse et dosages biochimiques ne permettent, à l’heure actuelle, ni d’évaluer la masse mastocytaire de l’organisme, ni d’affirmer le diagnostic de mastocytose qui demeure histologique, ni enfin d’en apprécier le pronostic.
Quelles sont les relations entre mastocyte et tissu osseux ?
Les études histologiques montrent qu’il n’y a pas d’interaction directe entre mastocyte et tissu osseux.
Les modifications osseuses observées résultent donc de l’action conjuguée des médiateurs biochimiques et des cytokines synthétisés par le mastocyte sur les cellules osseuses effectrices.
De nombreux médiateurs mastocytaires peuvent en effet modifier in vitro le remodelage osseux :
– l’histamine a un rôle stimulant des fibroblastes et pourrait expliquer la fréquente association des lésions de mastocytoses à une fibrose réticulinique médullaire ;
– l’héparine, dont on connaît le rôle dans certaines ostéoporoses, augmente la résorption osseuse et diminue l’ostéoformation ;
– la prostaglandine E2 peut, selon sa concentration, augmenter ou diminuer la formation osseuse et pourrait expliquer la diversité des aspects radiologiques rencontrés ;
– enfin, chez l’animal, on a mis en évidence la sécrétion par le mastocyte d’un certain nombre de cytokines (IL3, L4, IL5, L6, granulocyte-macrophage colony stimulating factor [GM-CSF], tumor necrosis factor-alpha [TNFalpha], transforming growth factor-beta [TGFbêta]) dont certaines peuvent exercer une action sur la résorption osseuse et sur le couplage résorption-formation.
Traitement des manifestations osseuses des mastocytoses systémiques :
On ne peut dissocier le traitement des manifestations osseuses de celui de la mastocytose systémique.
Il n’existe pas de traitement curatif démontré des mastocytoses systémiques et leur traitement reste essentiellement symptomatique.
Les médicaments inhibant la dégranulation des mastocytes (chromoglycate de sodium) et les médicaments inhibant les effets de leurs principaux médiateurs (anti-H2, anti-H1, aspirine) n’ont pas fait preuve de leur efficacité sur les manifestations osseuses.
La corticothérapie expose au risque d’aggravation d’une ostéoporose et est réservée aux formes agressives ou avec infiltration tissulaire importante.
Une observation récente rapporte l’efficacité de l’interféron-alpha (5 MU/3 fois/semaine) associé à une corticothérapie au cours d’une mastocytose agressive : disparition de l’urticaire pigmentaire, régression de l’hépatosplénomégalie, de l’ascite et de l’infiltration mastocytaire de la moelle.
L’efficacité de cette thérapeutique sur l’ostéoporose est mal évaluée et reste encore incertaine.
Ce traitement doit être initié en milieu hospitalier en commençant par des doses faibles, car une réaction anaphylactique a été rapportée sur ce terrain après l’injection de 3 MU ; son emploi est à réserver aux formes agressives ou associées à un syndrome myéloprolifératif.
Les antimitotiques doivent être utilisés en dernier recours.
La greffe de moelle ne guérit pas toujours les mastocytoses.
La question du traitement se pose en fait essentiellement pour les ostéoporoses mastocytaires. L’augmentation du renouvellement osseux plaide plus en faveur de l’utilisation d’un biphosphonate que du fluor.
Au cours de certaines formes avec infiltration viscérale, en particulier digestive associée, il peut exister une ostéomalacie biologique et histologique justifiant un traitement par la vitamine D et le calcium.
Au total : l’atteinte ostéomédullaire est la deuxième localisation viscérale, après la peau, au cours des mastocytoses systémiques.
L’atteinte osseuse de cette maladie rare est le plus souvent asymptomatique.
Les manifestations radiologiques sont polymorphes, avec prédominance des formes condensantes et déminéralisantes diffuses.
On envisagera en particulier le diagnostic de mastocytose devant une ostéoporose a priori idiopathique de l’homme.
Le diagnostic ne peut être affirmé que sur la biopsie médullaire qui nécessite certaines précautions : fixation à l’alcool, pas de décalcification et colorations adaptées, sous peine de méconnaître les granulations caractéristiques des mastocytes.
L’étape la plus importante du diagnostic est donc de l’évoquer !
Le recours aux inhibiteurs de la résorption osseuse comme les biphosphonates peut se justifier dans les formes ostéoporotiques.
L’intérêt de l’interféron reste à démontrer.
Les produits iodés et les anesthésiants peuvent être à l’origine d’accidents de dégranulation mortels : on préférera donc l’exploration par imagerie par résonance magnétique (IRM) à la tomodensitométrie.
Les patients doivent donc porter sur eux, d’autant qu’ils ont eu des antécédents d’anaphylaxie, une carte mentionnant leur diagnostic, éventuellement une seringue d’adrénaline pour auto-injection en cas de malaise avec hypotension, et une liste des produits et substances susceptibles d’être à l’origine d’un accident de dégranulation.
