Introduction :
L’homme a toujours été en contact avec les métaux présents dans son environnement naturel, avant d’en faire la matière première de ses outils.
Le plomb était, dans la période préhistorique, aussi bien qu’au Moyen Âge, l’une des sources principales de contamination.
Puis la concentration du plomb dans les os a augmenté progressivement jusqu’à la fin du XIXe siècle.
Au XXe siècle sont apparues des pollutions d’origines industrielle, domestique, pharmaceutique et agroalimentaire, liées à l’augmentation massive de la production de métaux.
La contamination de l’eau et des sols a multiplié les risques potentiels d’intoxication.
Plusieurs isotopes radioactifs de métaux (239Pu, 226Ra, 233U, 90Sr, etc), libérés lors d’explosions nucléaires ou provenant d’autres retombées radioactives, sont à l’origine d’une autre forme de contamination.
Ils se fixent sur le tissu osseux et leurs radiations peuvent à long terme induire des altérations néoplasiques des cellules osseuses ou médullaires.
Ces effets ne sont pas discutés ici.
La plupart des métaux qui entrent dans l’organisme par voies digestive, parentérale ou par inhalation, s’accumulent dans le squelette, ce qui permet de protéger les organes beaucoup plus sensibles à leurs effets que le tissu osseux.
Les modifications squelettiques sont, dans la plupart des cas, relativement modestes et ne surviennent que lors de surcharges sévères et prolongées, contrairement aux atteintes hépatiques, rénales, pluriglandulaires ou neurologiques.
Les dépôts osseux de certains métaux constituent des réserves précieuses d’éléments qui, à concentrations extrêmement faibles (éléments « traces »), sont essentielles à la survie des cellules.
Ils interviennent dans plusieurs réactions enzymatiques, tant dans la chaîne respiratoire que dans la synthèse des protéines, et agissent sur la perméabilité des membranes et sur la production de radicaux libres.
D’autres métaux peuvent avoir des effets bénéfiques sur le squelette, mais deviennent toxiques à concentrations élevées.
Les métaux agissent tant sur la composante minérale de l’os, une apatite non stoechiométrique, que sur le métabolisme des cellules osseuses.
Les ions constituant l’apatite peuvent être remplacés par différents anions ou cations.
Les métaux s’incorporent alors aux cristaux et modifient leurs caractères physiques, ce qui les rend plus ou moins sensibles à la dissolution, ou s’adsorbent à la surface des cristaux et modifient leur croissance.
Plusieurs protéines osseuses (collagène, glycoprotéines, ostéocalcine, ostéonectine, sialoprotéines, protéoglycanes, etc) ont également des sites qui pourraient complexer les métaux.
Toutefois, leur rôle est négligeable par rapport à celui de l’apatite.
En revanche, l’action des métaux sur le métabolisme des cellules osseuses a des conséquences essentielles, qui sont souvent à l’origine de leur toxicité.
Sous l’action de plusieurs hormones et facteurs de croissance, ces cellules assurent le métabolisme et le remaniement du tissu.
Ainsi, les ostéoblastes synthétisent la matrice organique (ostéoïde) et contrôlent la nucléation des cristaux d’apatite.
La nucléation débute le long du « front de minéralisation », situé entre ostéoïde et tissu minéralisé.
Cette zone de calcification active contient des cristaux petits et immatures sur lesquels se fixent certains métaux. Les ostéocytes assurent la nutrition du tissu, alors que les ostéoclastes résorbent la matrice calcifiée.
Ils permettent le renouvellement continu de l’os (remodelage osseux) et jouent de ce fait un rôle essentiel dans la libération des métaux fixés dans le squelette.
Ainsi, les métaux peuvent agir sur la prolifération, l’activité et la survie des ostéoblastes et des ostéoclastes.
Cependant, les mécanismes moléculaires spécifiques qui influencent la sensibilité aux métaux de ces cellules ne sont que partiellement connus.
Intoxication par le fluor :
À très faibles doses, le fluor est nécessaire à l’organisme humain et il joue un rôle dans le contrôle de certaines réactions enzymatiques au sein d’organes variés. Bien que rapidement excrété, le fluor se fixe en partie dans les tissus calcifiés, principalement le tissu osseux.
À faibles doses, le fluor a une action prophylactique contre le développement des caries dentaires (1 mg/j chez des enfants).
À une dose journalière moyenne de 15 à 30 mg de fluor-ion pendant au moins 2 ans, et en association avec du calcium et de la vitamine D, le fluor a été utilisé en Europe comme agent thérapeutique dans le traitement de l’ostéoporose de type I avec fractures ou tassements vertébraux.
À fortes doses, le fluor apparaît toxique et perturbe la calcification osseuse : la plus connue des expressions de cette toxicité chronique est le développement de la fluorose squelettique.
Le métabolisme et la toxicité du fluor ont été abordés en détail par Jenkins et Whitford.
Chez l’homme, l’apport journalier normal dans la nourriture est compris entre 1 et 3 mg de fluor.
Les principales sources de fluor sont la nourriture et l’eau de boisson, l’air mélangé avec des gaz, des fumées et/ou des poussières riches en fluor.
Chez l’homme, l’apport journalier de fluor par l’eau de boisson varie de 0,3 à 3 mg.
L’apport en fluor par la nourriture est relativement faible (0,2 à 0,7 mg/j), mais certaines substances, comme le thé et le poisson, sont plus riches que d’autres en fluor.
Le fluor est principalement absorbé dans le tractus gastro-intestinal.
Cependant, l’absorption du fluor est relativement faible dans l’estomac, très élevée dans le duodénum, et relativement plus basse dans le jéjunum.
L’absorption à travers le tractus respiratoire est plus rare.
Chez l’homme, le fluor absorbé pénètre dans le flux sanguin, puis est distribué dans le squelette essentiellement.
Mesuré chez 17 sujets témoins dans notre laboratoire, le contenu en fluor dans le sang normal est de 0,032 ± 0,012 mg/L.
L’incorporation du fluor dans l’os se produit essentiellement dans la substance minérale osseuse et provoque des modifications des caractéristiques du cristal d’apatite ainsi que, à fortes concentrations, des perturbations locales et/ou diffuses de la calcification osseuse.
Le fluor déposé dans le squelette est progressivement libéré lors de la résorption ostéoclastique, pendant l’activité de remodelage du tissu osseux.
Une partie du fluor recyclé se fixe à nouveau dans les sites osseux en cours de formation, tandis qu’une autre partie est excrétée dans les urines.
Ainsi, lorsque l’exposition au fluor a cessé, le contenu en fluor de l’os diminue progressivement mais lentement ; la clairance osseuse du fluor est environ quatre fois plus longue que son incorporation.
Le taux de fluor osseux moyen normal est inférieur ou égal à 0,10 % de fluor dans les cendres d’os.
A – TOXICITÉ AIGUË DU FLUOR :
On a pu observer des cas d’empoisonnement aigu dus à l’ingestion accidentelle de tablettes de fluor.
L’intoxication se manifeste par des nausées, des vomissements, des crampes abdominales avec diarrhée, des ulcérations et des hémorragies gastriques, des troubles musculaires (hyperexcitabilité, spasmes douloureux, contractures), cardiovasculaires (arythmie, troubles de la conduction) et respiratoires.
La dose toxique de fluor est, chez l’adulte, de 5 à 10 mg/kg de poids, et la dose létale de 30-65 mg/kg de poids.
Chez l’enfant, ces doses sont plus faibles.
B – TOXICITÉ OSSEUSE CHRONIQUE DU FLUOR :
La fluorose squelettique résulte d’une intoxication prolongée par de fortes quantités de fluor.
Cette toxicité affecte principalement le squelette, avec le développement d’une pathologie osseuse caractérisée par une densification osseuse.
Il n’y a pas de preuve d’une action carcinogène ou mutagène du fluor.
On distingue différents types de fluorose squelettique, en fonction de l’origine de l’exposition fluorée :
– la fluorose hydrique endémique, due à l’ingestion prolongée d’une eau riche en fluor dans des pays où le sol est riche en fluor ;
– la fluorose hydrique sporadique, qui résulte de la consommation prolongée d’une eau minérale riche en fluor (principalement la Saint-Yorre Royale, contenant 8,5 mg/L de fluor) ;
– la fluorose tellurique, due à l’inhalation de poussières contenant de grandes quantités de fluor ;
– la fluorose industrielle, qui résulte principalement de l’inhalation de gaz fluorés (usines utilisant ou manufacturant des produits riches en fluor) ;
– la fluorose iatrogène, due à l’administration prolongée de médicaments riches en fluor.
1- Aspects cliniques et radiologiques :
Assez souvent, la fluorose osseuse peut être cliniquement latente et être une découverte radiographique ou ostéodensitométrique.
Affection assez bénigne, sauf en cas de carences associées, les principaux signes cliniques observés dans la fluorose squelettique de l’adulte sont les suivants : des douleurs osseuses, une raideur et une réduction des mouvements de la colonne vertébrale et des articulations, des déformations de la colonne vertébrale et des membres, certains patients pouvant être grabataires.
Ces aspects cliniques sont en corrélation avec la sévérité de la fluorose squelettique.
La fluorose squelettique est très souvent associée avec une ostéosclérose, principalement de la colonne vertébrale, de la ceinture pelvienne et du thorax, c’est-à-dire du squelette axial, riche en os spongieux.
Plusieurs caractéristiques radiologiques ont aussi été décrites : formation osseuse périostée irrégulière, calcifications ectopiques (ligament, capsule, membrane interosseuse, tendon), ostéophytose irrégulière et exostoses.
Des fractures osseuses ont été rapportées dans des cas sévères de fluorose squelettique.
2- Aspects biologiques :
Dans la fluorose squelettique, il n’y a en général pas de modifications systémiques.
Les contenus en fluor urinaire sanguin et osseux sont toujours très augmentés.
3- Aspects histologiques :
Les modifications histologiques osseuses le plus fréquemment associées à la fluorose squelettique sont principalement une augmentation de la porosité des corticales, une hypervascularisation du tissu osseux, une activité de remodelage accentuée avec un déséquilibre du couplage en faveur de la formation osseuse, l’existence de défauts (linéaires ou non) de formation, la présence de nombreuses lacunes périostéocytaires tachetées, et, parfois, la présence d’os périostique nouvellement formé et hyperminéralisé.
L’ostéosclérose radiologiquement évidente est confirmée par une augmentation significative du volume trabéculaire osseux.
Les paramètres reflétant la formation osseuse (volume ostéoïde, surfaces ostéoïdes et épaisseur des liserés ostéoïdes) sont tous trois très significativement augmentés chez les patients fluorotiques.
De plus, l’augmentation des surfaces ostéoïdes est presque trois fois supérieure à celle notée pour les surfaces de résorption trabéculaires.
Toutes les modifications histomorphométriques ont été décrites et discutées en détail.
La fluorose squelettique est caractérisée par un déséquilibre du couplage en faveur de la formation osseuse, et par des troubles de la calcification osseuse.
Le nombre des ostéoblastes est très augmenté, avec une forte proportion d’ostéoblastes aplatis.
Ces observations sont en accord avec l’idée que le fluor peut avoir un double effet sur les ostéoblastes : une augmentation de la natalité au niveau tissulaire due à l’effet mitogénique du fluor sur les précurseurs ostéoblastiques, et un effet toxique à l’échelle cellulaire individuelle sur les ostéoblastes matures.
Cependant, l’addition de ces deux effets se traduit par une augmentation marquée de la formation osseuse au niveau de l’organe.
Les mécanismes cellulaires et moléculaires de l’action du fluor ne sont que partiellement connus. Le fluor intervient dans les voies de signalisations intracellulaires.
Il forme un complexe avec des traces d’aluminium, le fluoraluminate.
Ce complexe active des protéines G, qui à leur tour activent des protéines kinases impliquées dans la prolifération cellulaire, et des tyrosines kinases impliquées dans l’adhésion cellulaire.
4- Traitement :
Après arrêt de l’exposition, l’ostéosclérose diminue progressivement.
Toutefois, la clairance osseuse du fluor est environ quatre fois plus longue que son incorporation.
Intoxication par l’aluminium :
L’aluminium représente environ 8 % de tous les minéraux de la croûte terrestre ; il est contenu dans les poussières, se concentre dans l’eau après avoir été dissous par des pluies acides, et peut s’accumuler dans les végétaux.
De plus, l’aluminium est couramment utilisé dans l’industrie agroalimentaire et pharmaceutique et, sous forme de sulfate, comme agent purificateur de l’eau.
En cas de surcharge, le métal s’accumule dans le squelette, le foie, la rate et le cerveau.
La concentration totale de l’aluminium dans l’organisme est d’environ 25 mg. Dans le plasma, elle est inférieure à 2 µg/L.
Il est absorbé très faiblement par l’intestin et est éliminé par voie urinaire.
Pour cette raison, l’action toxique de l’aluminium a tout d’abord été observée chez des malades insuffisants rénaux traités par hémodialyse.
Plusieurs études épidémiologiques et cliniques ont en effet montré une relation entre la concentration en aluminium des bains de dialyse et la fréquence d’une forme particulière de maladie osseuse, souvent associée à un ensemble de symptômes neurologiques réunis sous le nom d’encéphalopathie des dialysés, et à une anémie microcytaire.
L’utilisation de bains de dialyse préparés avec de l’eau pauvre en aluminium a permis de réduire les symptômes d’intoxication.
À l’heure actuelle, la purification systématique de l’eau, par déionisation et par osmose inverse, a éliminé la source majeure de contamination.
Cependant, la surcharge aluminique peut provenir d’autres sources, tant des bains de dialyse péritonéale et des solutions utilisées pour la nutrition parentérale que de l’ingestion prolongée de dérivés de l’aluminium utilisés pour contrôler l’hyperphosphatémie des malades urémiques.
En effet, bien que le tube intestinal représente une barrière pour l’absorption de l’aluminium, cette barrière n’est plus aussi efficace en présence de citrates ou d’autres molécules qui peuvent complexer le métal, comme le lactate et l’ascorbate.
A – ASPECTS CLINIQUES ET RADIOLOGIQUES :
L’ostéopathie due à l’intoxication aluminique se caractérise par des fractures spontanées, des douleurs ostéoarticulaires diffuses et une faiblesse musculaire proximale.
L’examen radiologique peut montrer l’existence de stries de Looser-Milkman, de fractures ou de pseudofractures, ou une déminéralisation diffuse du squelette.
Les signes d’hyperparathyroïdie, fréquents chez les malades insuffisants rénaux, sont absents ou peu évidents.
D’autres symptômes d’intoxication, anémie microcytaire et encéphalopathie, peuvent être associés à la maladie osseuse.
B – ASPECTS BIOLOGIQUES :
Chez presque tous les malades en insuffisance rénale terminale, la concentration plasmatique de l’aluminium est supérieure à la normale.
Une aluminémie au-dessus de 40 µg/L suggère la présence d’une intoxication.
Cependant, la concentration de base ne reflète pas toujours fidèlement la quantité d’aluminium qui a été accumulée dans l’organisme.
En effet, après une intoxication prolongée et après élimination de la source de contamination, la teneur en aluminium du squelette peut rester élevée pendant longtemps et des lésions osseuses persister alors que la concentration plasmatique d’aluminium est relativement faible.
L’utilisation du test à la desferrioxamine (DFO) permet de mieux évaluer l’importance de l’intoxication.
La DFO est un puissant chélateur des ions trivalents Al3+ et Fe3+, et est couramment utilisée dans le traitement des surcharges martiales.
Après une injection de ce chélateur, l’augmentation de l’aluminémie reflète, mieux que l’aluminémie de base, la concentration de l’organisme en aluminium.
La calcémie est le plus souvent normale, mais une hypercalcémie peut apparaître rapidement lors d’une surcharge alimentaire en calcium ou en vitamine D.
L’activité des phosphatases alcalines plasmatiques est normale ou modérément élevée.
La concentration plasmatique de l’hormone parathyroïdienne immunoréactive (iPTH) est souvent normale, ou à peine augmentée, fait inhabituel au cours de l’insuffisance rénale.
Les glandes parathyroïdiennes ne répondent que faiblement à une stimulation par hypocalcémie provoquée.
C – ASPECTS HISTOLOGIQUES :
L’ostéodystrophie aluminique s’observe sous deux formes : l’ostéomalacie et la forme « aplastique ».
Dans les deux cas, on observe de dépôts d’aluminium sur plus de 25 % de la surface totale des travées, et une diminution de la vitesse de formation et de la minéralisation osseuses.
L’ostéite fibreuse est absente ou très modérée.
L’augmentation de l’épaisseur des bordures ostéoïdes caractérise l’ostéomalacie aluminique et traduit une intoxication sévère et prolongée.
Elle est devenue rare dans les pays où le traitement de l’eau de dialyse a éliminé la principale cause de contamination.
En revanche, les lésions de type « aplastique », caractérisées par la diminution sévère de la vitesse de la formation osseuse, peuvent survenir chez des malades urémiques à la suite d’ingestion prolongée de capteurs de phosphore.
En 1999, ce type de lésion a été observé chez 26 % de malades traités par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Dans certains cas, les lésions d’ostéomalacie peuvent être associées à une ostéite fibreuse (ostéodystrophie « mixte »).
Ce type de lésion est dû à une surcharge aluminique sur des lésions préexistantes et sévères d’hyperparathyroïdie.
Chez ces sujets, l’aluminium se concentre dans les ostéoblastes et dans les glandes parathyroïdes.
D – PHYSIOPATHOLOGIE :
L’aluminium ne s’incorpore pas, comme d’autres métaux, aux cristaux d’hydroxyapatite, mais il s’adsorbe à leur surface et inhibe leur croissance.
La protéine plasmatique qui transporte le fer, la transferrine, joue un rôle essentiel dans le métabolisme de l’aluminium.
En effet, 90 % de l’aluminium plasmatique sont liés à la transferrine et il peut modifier la fixation du fer sur cette molécule.
Par ailleurs, l’aluminium peut intervenir dans les réactions biochimiques et influencer la fonction d’un certain nombre d’enzymes et de protéines.
Des études in vitro ont montré que l’aluminium inhibe la prolifération des ostéoblastes, la synthèse de phosphatases alcalines par ces cellules et leur sensibilité à l’hormone parathyroïdienne et à la 1,25(OH)2D3.
L’aluminium peut agir sur la formation de radicaux libres et la peroxydation de lipides membranaires.
Il influence la synthèse d’acide adénosine monophosphorique (AMP) cyclique, l’activité de la phospholipase C, la formation de microtubules.
L’aluminium agit également sur la fonction parathyroïdienne.
Chez de nombreux malades intoxiqués, la concentration plasmatique de l’hormone parathyroïdienne immunoréactive est normale ou peu élevée et les glandes parathyroïdes ne répondent que faiblement à une stimulation hypocalcémique.
Des études in vitro ont mis en évidence l’action directe du métal sur les cellules parathyroïdiennes et son accumulation dans les lysosomes.
E – TRAITEMENT ET PRÉVENTION :
L’ostéomalacie aluminique est résistante à toute forme de traitement par la vitamine D ou par un de ses dérivés.
L’administration de ces substances peut induire des hypercalcémies sévères, dues à l’incapacité du squelette à fixer le calcium.
L’hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne permettent pas l’élimination du métal parce que dans le plasma la fraction ultrafiltrable de l’aluminium est négligeable par rapport à celle qui est liée à la transferrine.
En revanche, après administration de DFO, la fraction de l’aluminium liée à la ferritine diminue et il se forme un complexe « aluminoxamine » hydrosoluble, de faible poids moléculaire, qui peut traverser les membranes de dialyse.
La DFO, associée à l’arrêt de toute contamination par l’eau et par les chélateurs du phosphore, est nécessaire en cas d’intoxication sévère et s’est avérée efficace dans le traitement de l’ostéopathie aluminique, aussi bien que dans les autres formes de l’intoxication, encéphalopathie et anémie.
Cependant, les effets secondaires de la drogue ne sont pas négligeables : hypotension, réactions allergiques, diminution de l’acuité visuelle et de la vision des couleurs, surdité, infections sévères par des germes (Yersinia) dont la virulence augmente en présence de sidérophores.
La prévention consiste à éviter toute contamination aluminique de l’eau de dialyse par déionisation ou par osmose inverse.
Les chélateurs du phosphore doivent être utilisés avec prudence, associés au contrôle régulier de l’aluminémie ; ils peuvent être remplacés par des chélateurs qui ne contiennent pas d’aluminium, tels le carbonate ou l’acétate de calcium.
Intoxication par le strontium :
Comme le calcium, le strontium appartient à la classe des alcalinoterreux.
Le strontium stable est composé de quatre isotopes 88Sr, 87Sr, 86Sr et 84Sr, le 88Sr représentant plus de 82 % de ces isotopes.
A – MÉTABOLISME DU STRONTIUM :
L’apport de strontium se fait principalement par voie alimentaire.
La prise journalière est de l’ordre de 0,8 à 3 mg/j.
Chez l’adulte et diverses espèces, l’absorption du calcium au niveau gastro-intestinal est préférentielle.
En revanche, de fortes doses de strontium diminuent l’absorption intestinale du calcium, ainsi que la concentration en protéine duodénale liée au calcium (Ca-BP) et inhibent la conversion de la 25 (OH)D en 1,25(OH)2D.
Par ailleurs, l’inhalation du strontium dans une atmosphère riche en particules est importante mais représente un risque mineur de contamination.
Le strontium absorbé pénètre dans le flux sanguin et est distribué en trois compartiments :
– le premier compartiment comprend le plasma et le liquide extracellulaire.
Le strontium n’y est présent que de façon transitoire et est éliminé rapidement par les urines et les fèces ;
– le second compartiment est constitué de tissus mous et correspond au pool rapidement échangeable ;
– le troisième compartiment correspond aux tissus calcifiés en général et au tissu osseux en particulier, et c’est dans ce compartiment que le strontium est stocké dans l’organisme.
La fixation du strontium dans la substance minérale du tissu osseux est un mécanisme lent se réalisant par substitution et/ou échange ionique.
Comme pour le fluor, l’insuffisance rénale augmente la rétention osseuse de strontium.
L’excrétion rénale est la principale voie d’élimination (environ 0,25 mg/j).
Elle est maximale le jour de l’administration et diminue ensuite progressivement. L’excrétion intestinale est faible par rapport à l’excrétion urinaire.
B – LE STRONTIUM COMME AGENT THÉRAPEUTIQUE EN PATHOLOGIE OSSEUSE :
Les études des sels de strontium, surtout développées chez l’animal, visent à mettre en évidence une thérapeutique pour stimuler la formation osseuse et limiter la résorption d’un os actif.
L’administration orale de strontium à doses faibles (0,19 à 0,40 % de chlorure de strontium) à des rats par ailleurs supplémentés en calcium (0,50 %), magnésium (0,16 %) et vitamine D (2 000 UI/kg), provoque une stimulation de la formation osseuse.
On note une hypocalcémie transitoire qui disparaît après 9 mois de traitement.
Cette hypocalcémie serait due à une diminution de l’absorption intestinale du calcium ou à une diminution de synthèse de vitamine D.
Le taux de phosphore sérique reste inchangé, tandis que l’on observe une légère augmentation de la magnésémie. Les taux de strontium sérique et osseux augmentent parallèlement à la dose ingérée, tandis que les rapports calcium/strontium sérique, urinaire et osseux chutent.
Par ailleurs, le volume trabéculaire osseux augmente lors du traitement à long terme.
Des études chez la souris révèlent une diminution de la résorption osseuse lors du traitement à court terme par les sels de strontium (chlorure de strontium).
La réduction de l’activité des ostéoclastes serait due à l’inhibition du transport cellulaire du calcium.
Une étude plus récente a confirmé l’augmentation du volume trabéculaire osseux vertébral et du volume ostéoïde chez les rats supplémentés en strontium.
Le strontium peut induire un rachitisme en bloquant la synthèse de la 1,25(OH)2D.
Cette altération de la minéralisation osseuse chez des rats supplémentés ou non en calcium et traités par des sels de strontium avait déjà été décrite.
Le ranélate de strontium (SR) s’est montré capable de prévenir la perte osseuse chez des rats oestrogénodéficients en inhibant la résorption osseuse sans réduire la formation osseuse.
Bien que les mécanismes cellulaires d’action du produit ne soient pas totalement élucidés, les données bibliographiques et les premières études réalisées chez l’animal avec le SR ont montré que le strontium se fixait au niveau osseux par interaction avec la substance minérale osseuse.
Cette captation par les cristaux d’apatite peut se réaliser par deux principaux mécanismes : échanges ioniques et adsorption de strontium à la surface des cristaux matures et/ou substitution d’ions calcium par des ions strontium dans la maille élémentaire des cristaux constituant les dépôts minéraux néoformés.
Des études chez le singe ont permis d’aborder :
– la faisabilité d’une évaluation quantitative par microanalyse à rayons X du contenu osseux en strontium et de sa distribution, tant corticale que trabéculaire, sur des prélèvements iliaques ;
– l’influence de la dose reçue sur la distribution osseuse du strontium ;
– la clairance osseuse du strontium, 6 semaines après l’arrêt du traitement.
Les principales interactions entre le strontium et le tissu osseux sont évaluées sur des biopsies de crêtes iliaques obtenues chez des femmes souffrant d’ostéoporose postménopausique et incluses dans une étude de phase II contre placebo (PLA) réalisée chez des femmes traitées pendant 2 ans avec trois doses différentes de SR.
L’ensemble de la population recevait aussi des suppléments en calcium et vitamine D.
Dans un travail préliminaire, 12 biopsies osseuses, quatre chez les patientes traitées PLA et huit chez les patientes traitées SR (2 g/j), ont été analysées pour définir l’effet du traitement sur la distribution osseuse du strontium et sur le degré de minéralisation du tissu osseux.
Le contenu osseux en strontium ( % pondéral) était significativement plus élevé (p < 0,007) chez les patientes traitées SR que chez les traitées PLA.
Seules des traces de strontium ont été trouvées avec une distribution homogène dans l’os du groupe PLA.
Après traitement par le SR, le strontium était uniquement quantifiable dans l’os nouvellement déposé, mais pas dans le tissu osseux plus ancien.
Le degré moyen de minéralisation du tissu osseux n’était pas significativement différent dans les groupes traités SR et PLA.
Ceci pourrait refléter une diminution de la résorption osseuse (allongement de la minéralisation secondaire) associée à une stimulation de la formation osseuse.
Ces premiers résultats soulignent l’intérêt potentiel du SR dans le traitement des ostéoporoses, sans risque d’altérations du minéral osseux.
Intoxication par le plomb :
Les contaminations proviennent de l’environnement industriel (récupération de batteries), urbain (vapeurs d’essence contenant des additifs à base de plomb, à action antidétonante), de la vaisselle contenant du plomb, mais surtout du plomb présent dans les peintures de logements anciens (peintures anticorrosives au « minium »).
Ces peintures s’écaillent facilement et peuvent être ingérées.
Cette source d’intoxication a longtemps été un problème de Santé publique chez les enfants, à cause du risque d’encéphalopathie, mais actuellement, l’imprégnation saturnine est faible en France, ainsi que dans la plupart des pays.
Elle est plus élevée chez les populations à bas niveau socioéconomique.
A – ASPECTS CLINIQUES ET RADIOLOGIQUES :
Le plomb est absorbé par l’intestin ou par les voies respiratoires et s’accumule dans le squelette. Les concentrations du plomb dans l’os et la dent permettent d’évaluer l’importance de la surcharge.
La plombémie doit rester inférieure à 700 µg/L.
Dans le cas d’intoxication prolongée, on observe un défaut de remodelage métaphysaire avec apparition d’une bande transversale dense qui borde le cartilage de conjugaison et d’une hypoplasie de l’émail.
Après arrêt de la contamination, le plomb accumulé dans le squelette est libéré progressivement et contribue au maintien d’une plombémie élevée.
Malgré l’aspect radiologique du squelette, les principaux symptômes de l’intoxication sont les atteintes neuropsychologiques, encéphalite ou retard mental, et les dysfonctions des gonades.
L’anémie est rare, sauf si elle est associée à une carence en fer.
B – PHYSIOPATHOLOGIE :
Le plomb s’incorpore aux cristaux d’apatite, mais l’influence directe du métal sur le remaniement osseux a été peu étudiée.
Le plomb inhibe la prolifération des ostéoblastes et intervient dans le système messager du calcium, dans la synthèse des phosphatases alcalines et dans la formation de l’acide ribonucléique (ARN) messager du procollagène et de l’ostéocalcine.
Le métal peut également influencer la formation d’ostéoclastes dans des cultures de cellules médullaires murines.
C – TRAITEMENT :
La surcharge est traitée par des chélateurs, acide éthylène-diaminetétra-acétique (EDTA), calcitétramate sodique ou dimercaprol.
Intoxication par le cadmium :
La principale source de contamination est d’origine industrielle (préparation d’alliages et de pigments, soudures, fonte de métaux) ou provient de l’eau de boisson contenue dans des conduites galvanisées.
L’intoxication a été décrite pour la première fois chez des malades japonais soumis à une contamination sévère et chronique par ingestion d’eau contaminée, et chez des ouvriers travaillant dans la fabrication d’accumulateurs.
L’absorption de cadmium dans la fumée de cigarettes peut être un autre facteur de contamination.
A – ASPECTS CLINIQUES ET RADIOLOGIQUES :
Après une surcharge importante et prolongée, l’intoxication induit des lésions rénales sévères, une coloration jaune des dents et une déminéralisation osseuse.
Des stries de Looser-Milkman se développent sur les omoplates, le bassin et le col du fémur.
À des doses qui ne sont pas néphrotoxiques, le métal induit une ostéoporose.
Une étude récente a mis en évidence la relation entre la diminution de la masse osseuse et l’exposition à de très faibles doses de cadmium.
On n’a pas observé de corrélation entre la surcharge en cadmium et la fréquence de caries dentaires.
B – PHYSIOPATHOLOGIE :
L’ostéomalacie est liée essentiellement à l’action néphrotoxique du cadmium, qui modifie le métabolisme de la vitamine D et diminue l’absorption intestinale du calcium.
Toutefois, le cadmium peut aussi agir directement sur les cellules osseuses et inhiber la synthèse et la minéralisation du collagène.
Il peut s’incorporer à l’hydroxyapatite, modifier la vitesse de nucléation et la croissance des cristaux.
L’intoxication chronique par le cadmium conduirait au développement d’une ostéopénie par découplage entre la résorption et la formation osseuses durant le remodelage osseux.
C – TRAITEMENT :
Dans les cas d’intoxication sévère, on recommande l’utilisation de chélateurs tels l’EDTA et le BAL (British Anti-Lewisite).
Intoxication par le fer :
Le fer est un élément essentiel qui intervient dans le transport d’oxygène et catalyse de nombreuses réactions enzymatiques.
Dans l’organisme, le fer est lié à des protéines (la transferrine dans le plasma et le récepteur de la transferrine sur les membranes cellulaires).
Dans les monocytes et les macrophages, le fer est concentré dans la ferritine, dont le métabolisme est contrôlé par des protéines spécifiques (iron regulatory proteins [IRP]).
Le fer est absorbé dans le tube gastro-intestinal.
La surcharge s’observe lors de l’augmentation de l’absorption (hémochromatose héréditaire, anémies avec hyperplasie érythroblastique), ou à la suite d’apports importants de fer par voie parentérale (insuffisance rénale, thalassémie, aplasie érythrocytaire congénitale).
Les modifications osseuses sont modestes, contrairement aux autres symptômes de l’intoxication.
A – ASPECTS RADIOLOGIQUES :
Chez tous les malades intoxiqués, il est difficile de distinguer une éventuelle action directe du fer sur le squelette, de celle d’atteintes pluriglandulaires consécutives à l’infiltration des glandes par des dépôts de fer, particulièrement l’hypogonadisme et l’hypoparathyroïdie, qui peuvent à leur tour influencer le métabolisme osseux.
Dans l’hémochromatose, on a décrit des chondrocalcinoses, des arthropathies et une ostéoporose.
Dans la bêtathalassémie, on observe une ostéoporose, avec épaississement de la voûte crânienne, expansion des cavités médullaires, surtout celles des os courts des mains et des pieds.
La plupart de ces lésions sont dues à l’hypertrophie de la moelle osseuse.
Elles s’améliorent après transfusion, et de ce fait peuvent difficilement être attribuées à une intoxication par le fer.
L’ostéomalacie est très rare, tant chez les malades thalassémiques que chez des sujets intoxiqués par voie orale, ou dans l’hémochromatose.
B – ASPECTS BIOCHIMIQUES :
La concentration élevée de la ferritine plasmatique indique la présence d’une surcharge.
Celle du calcium, du phosphore, de l’iPTH ou de la testostérone peut être modifiée en cas d’atteinte des parathyroïdes ou des gonades.
C – ASPECTS HISTOLOGIQUES :
Dans le tissu osseux, le fer est visible le long des travées, à l’interface entre tissu minéralisé et cavités médullaires, le long du front de minéralisation et des lignes cimentantes.
Des dépôts de fer, fort probablement formés par des granules de ferritine, ont été observés dans le cytoplasme des ostéocytes et des ostéoclastes.
D – PHYSIOPATHOLOGIE :
Le fer diminue la formation osseuse chez le porc intoxiqué et inhibe la prolifération des ostéoblastes in vitro.
Le métal ne semble pas agir directement sur les cristaux osseux.
Quand l’apport de fer est excessif, l’organisme n’arrive plus à le métaboliser et à l’accumuler sous forme de ferritine.
Dans ce cas, le métal devient toxique.
Il s’incorpore dans les tissus parenchymateux (foie, glandes endocrines et myocarde) et peut, sous forme ionique, induire la synthèse de radicaux libres qui sont à l’origine de graves lésions cellulaires.
E – TRAITEMENT :
Il comprend des phlébotomies répétées dans l’hémochromatose héréditaire, alors qu’une thérapie par des chélateurs du fer (DFO par voie sous-cutanée ou intraveineuse) s’impose lors d’intoxications post-transfusionnelles.
Intoxication par le gallium :
L’intoxication par le gallium est essentiellement iatrogène.
En effet, le gallium a été utilisé dans la chimiothérapie de tumeurs cancéreuses.
Au cours de ces traitements, plusieurs malades ont développé une hypocalcémie.
Le métal est actuellement à l’étude, sous forme de nitrate, comme substance efficace dans l’hypercalcémie maligne. L’administration intraveineuse de gallium induit une augmentation rapide de la concentration de l’iPTH dans le plasma ; l’action hypocalcémiante ne s’observe que lors d’hypercalcémie.
À la concentration de 100-200 mg/m2/j, les perfusions de gallium sont généralement bien tolérées.
Une action toxique sur le rein a été observée pour des doses plus importantes et il faut éviter ce traitement chez des malades dont la créatininémie est supérieure à la normale.
On a également observé des anémies qui pourraient être liées à une inhibition par le gallium de l’incorporation du fer dans les cellules.
Le métal s’accumule dans le squelette, inhibe la résorption et influence la formation osseuse, mais le mécanisme de ces actions n’est pas complètement élucidé.
Le métal agit également sur les mouvements du calcium intracellulaire.
Intoxication par le silicium :
D’après des études expérimentales pilotes, les composés organosilicés (particulièrement le salicylate de monométhylsilanetriol ou conjonctyl) paraissent avoir, chez des rats femelles ovariectomisées, un double effet sur la perte osseuse, avec diminution de la résorption osseuse et augmentation de la formation osseuse.
Ces composés organosilicés pourraient donc être candidats à une utilisation thérapeutique préventive ou curative de l’ostéoporose postménopausique.
En l’absence de données sur la fixation du silicium dans la substance minérale osseuse et sur les mécanismes d’action du silicium sur le tissu osseux, nous avons évalué, chez des rats adultes ayant des contenus osseux en silicium très différents, la distribution osseuse du silicium tant corticale que trabéculaire (Boivin, résultats non publiés).
La méthode utilisée est l’évaluation par microanalyse à rayons X.
Cette méthode a déjà permis d’étudier les distributions du fluor dans les microcals sur microfractures trabéculaires, et du strontium dans l’os iliaque de singes.
Le silicium était détecté en faible quantité dans le tissu osseux.
Cet élément est par ailleurs distribué de façon homogène, tant dans l’os compact et dans l’os spongieux que dans l’os nouveau et dans l’os ancien.
Ce faible contenu en silicium ne perturbe pas la substance minérale osseuse, comme l’atteste l’absence de modifications des rapports Ca/P et Si/Ca entre les rats traités ou non.
Intoxication par le cuivre :
L’organisme adulte contient environ 110 mg de cuivre, accumulés principalement dans le foie et le cerveau.
Le métal est absorbé par l’intestin, transporté dans le plasma lié à une protéine, la céruloplasmine, et éliminé dans la bile.
L’intoxication par le cuivre peut être acquise ou héréditaire.
La forme héréditaire (maladie de Wilson) est une maladie rare, autosomique, due à la mutation du gène (ATP7B ou WND) qui code pour l’ATPase indispensable au transport intracellulaire du cuivre.
L’intoxication acquise, aiguë ou chronique, provient principalement de l’ingestion d’eau contaminée.
Les manifestations cliniques de l’intoxication sont liées à la cirrhose hépatique induite par le métal et aux lésions neurologiques.
Des arthropathies ont été décrites.
L’ostéoporose peut se développer comme conséquence de la cirrhose, ou, dans la maladie de Wilson, après transplantation du foie.
Le cuivre est un élément impliqué dans des réactions enzymatiques essentielles (Cu/Zn dismutase, cytochrome-oxydase, etc), mais peut également se lier à des protéines (métalloprotéines) en les désactivant.
Il génère également des superoxydes qui peuvent léser des composants cellulaires.
Des chélateurs du cuivre (pénicillamine), ou le zinc qui diminue l’absorption intestinale du cuivre, sont actuellement utilisés pour éliminer la surcharge. Dans les cas d’intoxication sévère, la transplantation du foie reste la seule thérapeutique efficace.
Le diagnostic précoce est indispensable afin d’éviter des lésions hépatiques irréversibles.
Intoxication par le lithium :
Le lithium est utilisé dans le traitement d’affections psychiatriques et les intoxications sont essentiellement iatrogènes.
Certaines études ont mis en évidence une hyperparathyroïdie chez les malades traités, parce que le lithium modifie la réponse des parathyroïdes à l’hypocalcémie.
Pour cette raison, le traitement par le lithium pourrait augmenter les risques d’ostéoporose.
Intoxication par d’autres métaux :
Le zinc, le nickel, le vanadium, le sélénium, le manganèse et le molybdène sont des éléments essentiels dans la structure de certaines protéines, et dans la fonction d’un très grand nombre d’enzymes.
Les intoxications par ces métaux sont souvent des pathologies professionnelles (construction d’automobiles, industrie électrique et électronique, préparation d’alliages, etc).
Elles peuvent induire des symptômes intestinaux, neurologiques ou hématologiques sévères.
Cependant, on ne connaît pas de manifestations osseuses liées à leur surcharge.
Par ailleurs, il faut rappeler que certains métaux peuvent interférer avec l’absorption ou le métabolisme d’autres métaux.
Ainsi, l’intoxication par le zinc (traitement des surfaces métalliques, galvanisation) interfère avec l’absorption intestinale du cuivre, et induit une ostéoporose par carence en cuivre.
