Introduction :
L’hypercalciurie est une anomalie métabolique fréquente.
Lorsqu’elle est découverte chez un patient porteur d’une affection rhumatologique, elle s’accompagne fréquemment d’hypercalcémie et de désordres osseux.
En milieu néphrologique, l’hypercalciurie est principalement observée chez les patients lithiasiques.
Les variations de la calciurie sont dépendantes des paramètres généraux (sexe, âge, poids corporel).
En revanche, de nombreux facteurs nutritionnels influencent l’excrétion calcique, indépendamment de toute pathologie et peuvent conduire à de véritables hypercalciuries.
L’hypercalciurie peut être primitive, mais elle peut être également secondaire à une autre pathologie.
Le terme d’« hypercalciurie idiopathique » a été introduit par Albrigth et al pour décrire une situation dans laquelle l’hypercalciurie ne s’accompagne pas d’hypercalcémie chez des patients souffrant de calculs rénaux récidivants.
Hypercalciuries « diététiques » :
Certains facteurs nutritionnels augmentent la calciurie. Ils peuvent aggraver des hypercalciuries primitives ou secondaires et favoriser la survenue de lithiases urinaires.
A – CALCIUM :
Lorsque les apports alimentaires en calcium sont augmentés chez le sujet sain, l’augmentation de la calciurie représente 6 à 7% de la variation des apports.
Chez les patients lithiasiques, la proportion est doublée en raison d’une absorption digestive également multipliée par deux.
B – PHOSPHATES :
Une carence profonde en phosphates alimentaires induit une augmentation de la calciurie, probablement en activant la vitamine D qui augmenterait, soit l’absorption intestinale du calcium lorsque l’alimentation en apporte des quantités suffisantes, soit en résorbant de l’os en cas de régime carencé en calcium.
C – CHLORURE DE SODIUM :
Une augmentation de l’administration orale ou parentérale de NaCl inhibe la réabsorption tubulaire rénale de calcium et augmente l’excrétion calcique.
En moyenne, chez l’adulte sain, la calciurie augmente d’environ 0,6 mmol pour 100 mmol d’augmentation de la natriurie.
La liaison entre calciurie et natriurie est plus forte chez les sujets lithiasiques que chez les témoins.
De plus, pour des niveaux équivalents d’excrétion sodée, l’excrétion de calcium demeure plus élevée chez le sujet lihiasique que chez le sujet sain.
Plusieurs études ont souligné l’effet calciurique de mécanisme inconnu d’une diminution des apports alimentaires en calcium avec apports suffisants en sodium, s’accompagnant alors d’une rétention sodée et d’un gain de poids.
Bien qu’une prise élevée de sel ne puisse pas à elle seule être responsable d’une hypercalciurie, mais seulement l’aggraver, la détermination de l’excrétion sodée est néanmoins une étape importante pour interpréter l’excrétion calcique d’un sujet donné.
D – PROTIDES :
L’augmentation de la calciurie lors d’un régime richement protidique est également plus marqué chez le lithiasique calcique que chez le sujet sain.
Ce phénomène est sous la dépendance d’au moins quatre mécanismes :
– un régime riche en viande augmente la charge en protons qui sera tamponnée par le carbonate de calcium, conduisant à une excrétion significative de calcium ;
– cette charge en protons diminue la réabsorption du calcium au niveau du tubule rénal ;
– indirectement, en augmentant la charge filtrée d’ions sulfates provenant de l’oxydation des protéines riches en méthionine.
Ces sulfates sont peu réabsorbés et se complexent alors avec le calcium urinaire, limitant ainsi sa réabsorption ;
– de façon plus controversée, une absorption alimentaire excessive en protéines provoquerait une augmentation de la masse rénale et stimulerait la production de calcitriol, augmentant ainsi l’absorption digestive de calcium.
Cependant, bien que le taux de filtration glomérulaire et l’excrétion calcique de calcium soient corrélés positivement à la concentration sérique de calcitriol, il n’y a pas de corrélation entre l’excrétion d’urée et le niveau plasmatique de calcitriol.
De plus, cette explication est en contradiction avec le fait, bien connu, voulant qu’un régime riche en protéines induise une balance calcique négative conduisant à une perte osseuse, et avec la corrélation négative retrouvée entre valeurs de calcitriol et densité minérale osseuse.
E – POTASSIUM :
La carence en potassium réduit la réabsorption tubulaire des phosphates et diminue la phosphatémie, elle augmente probablement la synthèse de calcitriol et donc l’absorption de calcium.
L’observation inverse est faite avec une supplémentation en potassium.
La teneur en potassium de l’alimentation peut donc modifier la calciurie, principalement quand les apports en sodium sont élevés.
F – AUTRES NUTRIMENTS :
L’ingestion de glucose et d’alcool est connue pour provoquer une calciurie transitoire, probablement liée à un effet de l’insuline sur la réabsorption tubulaire de calcium.
On doit souligner cependant que la calciurie est plus élevée chez les lithiasiques calciques que chez les sujets sains à valeur égales de kaliurie, de natriurie et d’urée urinaire, et pour des prises alimentaires comparables en glucides, soulignant la prédisposition de ces patients à exprimer leur calciurie quand les rations alimentaires de sels, de calcium et de glucose sont dans les valeurs les plus élevées des recommandations journalières alimentaires (RJA) ou quand les apports alimentaires en potassium et en phosphates sont dans les valeurs les plus basses.
Causes d’hypercalciuries secondaires :
Les principales causes sont soit rénales et liées à des tubulopathies, soit la conséquence de pathologies conduisant à une hypercalcémie, bénigne ou maligne.
Nous développons simplement les tubulopathies qui font l’objet d’avancées récentes dans l’explication des mécanismes physiopathologiques.
TUBULOPATHIES ASSOCIÉES À UNE HYPERCALCIURIE :
Parmi les dernières avancées pathogéniques, il a été identifié un processus moléculaire commun à quatre syndromes familiaux d’hypercalciurie lithiasiques, regroupés maintenant sous le nom d’hypercalciurie lithiasique liée à l’X.
Ces syndromes avaient été décrits ces dernières années sous les noms de néphrolithiase récessive liée à l’X (X linked recessive nephrolithiasis [XRN]), maladie de Dent rachitisme néphrolithiasique hypophosphatémique récessif (recessive hypophosphatemic ricket nephrolitiasis [XLRN]), et la protéinurie de bas poids moléculaire avec hypercalciurie et néphrocalcinose.
Ces syndromes sont caractérisés par une hypercalciurie, une protéinurie de bas poids moléculaire et un dysfonctionnement tubulaire proximal responsable d’une fuite rénale de phosphates, d’acide urique, de glucose et d’acides aminés.
Des complications à type de lithiases urinaires, néphrocalcinose, insuffisance rénale progressive et éventuellement rachitisme ont été décrites à des degrés divers au cours de ces syndromes, qui sont maintenant reconnus comme des variants phénotypiques d’une même entité, puisqu’ils sont liés à des mutations du gène CLCN5, récemment cloné qui code pour un canal à chlore appelé maintenant CLC-5.
Trois cas de tubulopathies proximales non aciduriques avec hypercalciurie, glycosurie, aminoacidurie, protéinurie tubulaire, fuite de phosphates et ostéopénie, ont été rapportés.
L’absence de rachitisme, de néphrocalcinose et d’insuffisance rénale progressive, évoque l’absence de lien avec des mutations possibles de CLCN5.
Les mutations du récepteur sensible au calcium (CaSR) situé sur le chromosome 3q : une perte de la sensibilité est responsable de l’hypocalciurie hypercalcémique familiale.
Inversement, une augmentation de sa sensibilité pourrait être responsable d’une hypercalciurie familiale avec hypocalcémie.
Hypercalciurie idiopathique :
L’HI est le principal facteur de risque de lithiase calcique, étant présente chez plus de 50 % des patients.
Le trait peut être familial, probablement autosomique dominant, sans que le gène responsable soit encore identifié.
Près de 50 ans après sa première utilisation, le terme d’HI demeure largement utilisé sans que le mécanisme de l’hypercalciurie ne soit identifié, en dépit de réelles avancés dans les méthodes d’explorations physiopathologiques.
A – DÉFINITION :
Pak fut le premier à classer les HI selon différents mécanismes physiopathologiques.
Dans cette classification, indépendamment des facteurs diététiques à l’exception des apports calciques, l’HI est liée soit à une hyperabsorption intestinale de calcium, soit à une origine rénale.
On distingue trois sous-types d’hypercalciuries d’absorption (HA) :
– le sous-type I, dû à une hyperabsorption intestinale primitive du calcium, conduisant à une freination chronique de la PTH et donc à des valeurs basses de PTH ;
– le sous-type II, est l’hypercalciurie dépendante des apports en calcium, déjà vue ;
– le sous-type III, est lié à une hyperabsorption intestinale de calcium secondaire à des valeurs élevées des taux plasmatiques de calcitriol consécutifs à une déplétion en phosphates stimulant l’activité de la 1-alpha hydroxylase.
L’hypercalciurie rénale est due à une diminution de la réabsorption tubulaire de calcium, conduisant à un hyperparathyroïdisme secondaire et à une augmentation de la synthèse de calcitriol et donc à une hyperabsorption intestinale de calcium.
Donc, dans les trois types d’HI, l’absorption rénale est augmentée.
La distinction entre les différents types est faite par la mesure de la calciurie et de la sécrétion de PTH à jeun et après charge calcique (test de Pak) et sur la mesure des phosphates plasmatiques et du seuil de réabsorption tubulaire maximale des phosphates (Tm PO4/taux de filtration glomérulaire).
Cependant, cette classification théorique présente quelques défaillances :
– elle ne tient pas compte de l’influence d’autres facteurs diététiques sur l’HI que les apports en calcium et en sodium ;
– il y a des chevauchements entre les différents types d’HI. L’HA de type II est probablement une variante moins sévère du type I.
L’HI de type I est, soit vitamine D dépendante (et corrigée par le kétoconazole qui supprime l’activité de la 25-OH-hydroxylase), soit indépendante de la vitamine D, quel que soit le Tm PO4/GFR ;
– la surprévalence des HA de type I dans l’expérience de Pak (60 %) est en contradiction flagrante avec la balance calcique négative observée chez deux tiers des HI.
De plus, Pak admet que dans les HA de type I, il existe un retentissement osseux avec diminution de la densité osseuse rachidienne et augmentation de l’excrétion des marqueurs osseux ;
– enfin, plusieurs séries ont montré qu’un fort pourcentage des patients (18 à 60 %) ne répondait aux critères d’aucun sousgroupe.
Chez la plupart d’entre eux, la calciurie à jeun est associée à un taux de PTH bas suggérant l’origine osseuse d’une partie du calcium.
B – DIAGNOSTIC POSITIF :
Pour diagnostiquer une HI véritable, c’est-à-dire indépendante des apports nutritionnels, il faut :
– exprimer la calciurie en fonction du poids corporel et de la créatininurie ;
– définir la limite supérieure de la normale comme le 90e percentile plutôt que par la moyenne additionnée de deux déviations standards, car la loi de distribution des valeurs de la calciurie des 24 heures n’est pas gaussienne, étant déplacée vers les valeurs les plus élevées ;
– exprimer l’excrétion urinaire de calcium dans trois conditions alimentaires : en régime habituel, sans conseil diététique, en « régime idéal », procurant 1g/j de calcium, 1 g/kg de protéine, 100 mmol de sodium, au moins 60 mmol de potassium et 0,3 mmol/kg de phosphate et après au moins 4 jours de régime pauvre en calcium (400 mg/j de calcium, c’est-à-dire sans produits laitiers) en association avec 1 g/kg de protéines, 100 mmol de sodium, 60 mmol de potassium et 0,3 mmol/kg/j de phosphate.
La limite supérieure de la normale de la calciurie est de 4 mg ou 0,1 mmol/kg/j en régime habituel ou « idéal », elle est abaissée à 3 mg ou 0,07 mmol/L en régime pauvre en calcium.
Le diagnostic d’hypercalciurie liée à des apports alimentaires excessifs en sodium, protéines ou calcium ou à des apports insuffisants en potassium ou en phosphates est évoqué, quand la calciurie est augmentée en régime habituel et normalisée en régime « idéal ».
Cet excès d’apports doit être confirmé par l’enquête alimentaire.
La vraie HI, indépendante des facteurs alimentaires est retenue quand, en régime « idéal », la calciurie est supérieure à 4 mg ou 1 mmol/kg/j et/ou quand la calciurie reste supérieure à 3 mg ou 0,07 mmol/kg/j en régime pauvre en calcium (en pratique sans produits laitiers).
De nombreuses publications ne tiennent pas compte du poids corporel et définissent l’hypercalciurie au-delà de 200 mg/j, après 7 jours de bas régime calcique (400 mg/j) et pas plus de 100 mmol/j de sodium.
C – MÉCANISMES PATHOGÉNIQUES :
1- Augmentation de l’absorption intestinale de calcium :
L’absorption calcique résulte de la somme de deux mécanismes de transport :
– une absorption transcellulaire saturable régulée par la vitamine D ;
– une absorption paracellulaire non saturable, dépendante de la concentration en calcium dans la lumière intestinale et donc de la ration calcique alimentaire.
Les études de balance calcique ont nettement montré que l’absorption intestinale nette du calcium dans l’HI est le double de celle de sujets sains s’accompagnant de niveaux élevés de calcitriol.
Chez les sujets sains, la 1á-25 (OH)2 vitamine D3 est principalement produite par une enzyme mitochondriale tubulaire proximale. cette enzyme est stimulée par la PTH, l’hypophosphatémie et l’hypocalcémie directement ou indirectement par la PTH.
L’excès de synthèse de calcitriol peut s’expliquer par une fuite des phosphates au niveau tubulaire ou bien une hypersensibilité de la 25 (OH) vitamine D3-1-á-hydroxylase aux taux des phosphates plasmatiques.
La PTH et l’hypocalcémie, dont les concentrations sont normales, ne semblent pas impliquées dans l’HI. D’autres facteurs joueraient un rôle dans l’hyperabsorption intestinale de calcium chez l’HI, comme une hyperexpression du récepteur à la vitamine D.
Enfin, la 25-(OH)-vitamine D, dont l’affinité avec le récepteur de la vitamine D (RVD) serait classiquement 2 000 fois inférieure à celle du calcitriol (ou peut-être simplement 500 fois selon des données récentes, mais dont les taux sériques sont 1 000 fois plus élevés), jouerait un rôle dans l’hyperabsorption digestive de calcium.
2- Défaut de réabsorption tubulaire de calcium :
La réabsorption tubulaire de calcium est nettement diminuée chez les sujets avec HI par rapport à des sujets sains.
Plusieurs facteurs sont susceptibles de réduire la réabsorption tubulaire du calcium : diminution des taux de PTH, expansion volumique induite par le chlorure de sodium, apports en protéines et en glucose, réduction des apports en potassium et en phosphates.
Une fuite de calcium avec hyperparathyroïdisme secondaire est très rare au cours de l’HI (inférieure à 5 % des cas).
Les concentrations de PTH sont à la limite inférieure de la normale dans la plupart des études.
Quelle qu’en soit la cause, cette émoussement de la sécrétion de PTH expliquerait en partie la diminution de la réabsorption tubulaire de calcium, mais n’explique pas les diverses anomalies tubulaires décrites au cours de l’HI comme l’hypersensibilité des patients à certains facteurs diététiques : augmentation de l’excrétion urinaire de calcium et de magnésium induite par une charge acide aiguë.
D – CONSÉQUENCES OSSEUSES :
Une seule étude de cohorte a montré, chez les sujets lithiasiques, un risque multiplié par quatre de tassements vertébraux sans surrisque aux autres sites (col du fémur, bassin, avant-bras).
La modeste diminution de la masse osseuse chez les lithiasiques calciques contraste avec l’importance de la perte urinaire cumulée de calcium.
L’hyperabsorption intestinale de calcium joue probablement un rôle protecteur, comme en témoigne la corrélation entre les taux plasmatiques de calcitriol et la densité minérale osseuse d’une part, et l’augmentation postprandiale de la calciurie d’autre part.
1- Données densitométriques :
Chez les patients souffrant d’HA, on observe une diminution de la densité minérale osseuse, qui reste modeste, malgré des apports accrus en calcium.
Chez les patients atteints d’une vraie HI, la baisse de la densité minérale osseuse est observée, quel que soit le site de mesure, ce qui est en partie expliqué par la diminution habituelle des apports calciques alimentaires de ces patients.
2- Données histomorphométriques :
Chez les sujets hypercalciuriques lithiasiques, on n’observe pas de diminution du volume trabéculaire osseux, mais des anomalies de la minéralisation, de la formation et de la résorption osseuse, variables avec le type d’HI.
3- Marqueurs du remodelage osseux :
L’hydroxyprolinurie semble le marqueur le plus sensible dans l’HI, car elle est retrouvée élevée et corrélée à l’hypercalciurie dans la plupart des études, alors qu’une seule étude montre une augmentation de la pyridinolinurie.
4- Facteurs éthiopathogéniques de l’ostéopénie :
Un régime pauvre en calcium chez des patients hypercalciuriques ou riche en protéines aboutit à une diminution de la densité minérale osseuse. Les marqueurs du remodelage osseux sont positivement corrélés à la calciurie à jeun, suggérant que la perte osseuse liée à la prise de protides est due à une résorption osseuse.
Il existerait chez ces sujets, une hypersensibilité aux effets calciuriants des protéines.
Anomalies des hormones calciotropes : chez les sujets HI, il existe des taux élevés de calcitriol.
Ce dernier favorise la résorption osseuse et pourrait avoir un effet dépresseur sur la formation osseuse.
Quand les apports calciques sont suffisants, ils compensent partiellement la perte osseuse, grâce à l’effet d’hyperabsorption calcique du calcitriol sur l’intestin.
Les monocytes activés du sang périphérique des patients avec HI et ostéopénie synthétisent en excès des cytokines impliquées dans le remodelage osseux : de l’IL1 qui est corrélée négativement à la densité minérale osseuse, de l’IL6 qui stimule la résorption et inhibe la formation osseuse.
Inversement le granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), également sécrété en excès, est positivement corrélé à la densité minérale osseuse et aurait un effet protecteur de l’os.
5- Différentes théories unifiant les données dans l’HI humaine :
Il existe en fait un continuum entre les différentes formes d’HI suggérant l’existence d’un désordre global. Trois hypothèses peuvent rendre compte de l’HI.
– Anomalie héréditaire du contenu des membranes cellulaires en acides gras : la concentration en acide arachidonique est plus élevée dans le plasma et les phospholipides de la membrane de l’érythrocyte chez le lithiasique calcique.
Cela conduirait à une augmentation de la production de PGE2, augmentant l’hypercalciurie en facilitant l’absorption intestinale de calcium par la stimulation de la 1-alpha-hydroxylase et donc la fabrication de calcitriol.
– Surexpression du gène du RVD : certains rats génétiquement sélectionnés ont une hypercalciurie avec lithiases.
Ils présentent en revanche une hyperabsorption du calcium intestinal, malgré des taux inférieurs à ceux de témoins appariés.
Cela s’explique par une plus grande affinité des RVD de l’entérocyte pour le calcitriol.
Ces rats ont également une résorption accrue de l’os sous l’effet de la 1,25(OH)2 vitamine D et un défaut de réabsorption rénale du calcium.
L’HI de l’homme présente des similarités avec celle de ce type de rat, mais également des différences : l’HI humaine est plus fréquente chez l’homme, les taux de calcitriol plus élevés que chez les témoins, aucune élévation des concentration des RVD n’a pu être montrée au sein des lymphocytes ni des fibroblastes de la peau, enfin aucune variation allélique du gène codant pour le RVD n’a pu être observée non plus.
– L’HI pourrait résulter d’une pathologie du monocyte selon les événements suivants : stimulation anormale des lymphocytes induisant une résorption osseuse et une inhibition de la formation ; augmentation de la production de PGE2 par l’IL1 ; PGE2 augmentant la résorption osseuse, stimulant la 25 (OH) vitamine D1 alphahydroxylase et inhibant le NaK2Cl cotransporteur ; augmentation de la synthèse de calcitriol expliquant la diminution des taux de PTH et augmentant l’excrétion urinaire de calcium ; la perte osseuse serait la conséquence d’un dérèglement de la production de cytokines et d’une balance calcique négative, surtout en cas de régime pauvre en calcium ; l’hyperabsorption intestinale de calcium est provoquée par les taux élevés de calcitriol.
Elle aurait un effet protecteur sur l’os quand l’alimentation apporte suffisamment de calcium, expliquant la perte le plus souvent modeste en masse osseuse chez les patients HI.
Traitement des hypercalciuries :
Le traitement des hypercalciuries secondaires repose sur celui de la cause primordiale.
L’HI doit également être traitée, car elle favorise la perte osseuse et est un facteur de risque de la lithiase urinaire.
A – MESURES DIÉTÉTIQUES :
La ration calcique doit être suffisante sans être excessive (environ 800 mg/j) de même que les apports en protéines (1 g/kg), chlorure de sodium (6 g/j), phosphates et potassium, réduction des apports en glucides et des boissons alcoolisées en cas de surcharge pondérale.
La correction de troubles éventuels s’aide de l’analyse diététique et du contrôle de l’excrétion urinaire en régime libre et contrôlé.
B – DIURÉTIQUES :
Quand la calciurie demeure supérieure à 4 mg/kg/j, il est licite de prescrire un diurétique thiazidique.
Il réduit le risque de lithiase calcique.
Il augmente la réabsorption tubulaire de calcium en agissant sur le tubule, soit indirectement en induisant une déplétion volumique, soit directement en augmentant la réabsorption du calcium et du sodium au tubule proximal.
La restriction sodée favorise donc la réabsorption de calcium.
De plus, les thiazidiques réduiraient l’absorption de calcium sans entraîner pour autant une balance calcique négative.
En pratique, il est nécessaire de commencer à faible doses (par exemple à 25 mg/j d’hydrochlorothiazide) pour éviter les effets secondaires comme l’asthénie et les hypotensions, puis passer à 50 mg/j.
En administrant simultanément de l’amiloride (5 mg/j), l’effet hypocalciurique est augmenté et la carence en potassium et magnésium prévenue.
