Cancer du côlon

Les cancers du côlon sont essentiellement des adénocarcinomes qui dérivent dans 80 % de l’évolution d’un polype adénomateux.

Dans 10 % des cas environ, ils s’observent dans le cadre d’une formule familiale.

De très nombreux progrès ont été fait en ce qui concerne nos connaissances génétiques de biologie moléculaire, de facteurs prédisposants, de l’efficacité de la chimiothérapie.

Épidémiologie :

A – Fréquence :

L’incidence des cancers du côlon et du rectum (l’incidence est le nombre de nouveaux cas par an pour 100 000 habitants) est élevée dans les pays occidentaux.

En France, elle est de 38,8 pour les hommes et 24,2 pour les femmes ; ainsi 33 500 nouveaux cas de cancers du côlon et du rectum sont détectés chaque année dont 21 500 cancers du côlon (65 %).

L’âge moyen est d’environ 70 ans.

Rare avant 50 ans (< 6 %), l’incidence augmente rapidement à partir de cet âge, plus vite chez l’homme que chez la femme.

Le taux d’incidence a augmenté régulièrement de 1970 à 1990, il est actuellement stabilisé.

Cette incidence varie beaucoup selon les régions du monde, elle est très faible en Asie et en Afrique.

Le nombre des décès par cancer colorectal est compris entre 15 000 et 16 000 par an dont environ 10 000 sont liés à l’évolution d’un cancer du côlon.

Le pronostic s’est amélioré (baisse de la mortalité opératoire notamment pour les sujets âgés, diagnostic plus précoce) ; le taux de survie brute à 5 ans est estimé en France à 41 %, le taux de survie relative (qui soustrait les décès non liés au cancer) à 53 %.

On sépare les cancers du côlon proximal (côlon droit), du côlon distal (côlon gauche) et du rectum.

Actuellement, l’incidence des cancers du rectum diminue alors que celle des cancers du côlon augmente.

B – Formes familiales :

Une transmission d’un gène autosomique dominant, prédisposant au développement d’un cancer du côlon existe dans 5 à 10 % des cas définissant les formes familiales et expliquant les stratégies de dépistage adaptées aux risques des populations concernées.

Les formes familiales sont regroupées dans 3 cadres :

• les formes compliquant les polyposes adénomateuses familiales qui sont dues à une altération génétique autosomique dominante (mutation du gène APC

– pour adenomatous polyposis coli

– situé sur le chromosome 5) et qui dégénèrent dans 100 % des cas (responsables de 1 % des cancers) ;

• les formes familiales sans polypose (syndromes de Lynch ou HNPCC pour hereditary non polyposis colorectal cancer) qui sont dues à une mutation d’un des gènes de prédisposition impliqué dans la réparation des erreurs de réplication (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, etc.) et de transmission autosomique dominante et responsables d’agrégations familiales (2 à 5 % des cancers) ; phénotype RER+. Elles sont reconnues par la découverte dans les antécédents familiaux des critères d’Amsterdam : 3 parents au 1er degré dont l’un avait moins de 50 ans et appartenant à 2 générations différentes, atteints par un cancer du côlon (Lynch 1) ou un cancer utérin ou urinaire ou gastrique (Lynch 2) ;
• les formes où l’interrogatoire retrouve des antécédents familiaux sans que les critères des 2 formes citées plus haut ne soient retrouvés : risque 2 à 3 fois plus important chez les sujets apparentés au 1er degré à un patient ayant été traité pour un cancer du côlon ou du rectum.

Ce risque est d’autant plus net que le parent atteint était plus jeune (moins de 60 ans).

C – Risques et stratégies de dépistage :

On identifie 3 niveaux de risque qui conditionnent le dépistage et la surveillance.

1- Risque moyen :

C’est celui de la population générale qui a un risque moyen net d’être atteint d’un cancer du côlon et du rectum avant 74 ans de 3,5 % justifiant un dépistage de masse.

Ce dépistage de masse ne se conçoit que dans le cadre d’une campagne organisée sur une large échelle et nécessite la collaboration de tous et en particulier des médecins généralistes et des médecins du travail.

Il s’adresse à des sujets de plus de 50 ans et il faut obtenir la participation au minimum de 50 à 60 % de cette population pour avoir un espoir d’efficacité.

Actuellement, seule la recherche de sang microscopique dans les selles utilisant le test Hémoccult II a été étudiée sur une large échelle.

Quatre études de population (Nottingham, Funen, Suède et Bourgogne) sont en cours et 2 ont déjà publié des premiers résultats qui sont en faveur d’une diminution de mortalité par cancer du côlon de 15 % environ dans les populations testées par rapport à une population témoin.

La mise en place d’un dépistage systématique en France pose des problèmes complexes et devrait se faire dans le cadre de campagnes de dépistage de masse bien organisées, soumises à des conditions strictes de réalisation.

En effet, le test Hémoccult II ne peut être considéré comme un test diagnostique et l’intérêt de le faire à un individu en dehors d’une campagne de dépistage n’a pas été prouvé, en particulier, en cas de test négatif, il ne permet pas de rassurer le patient.

2- Risque élevé :

Il est lié aux antécédents familiaux et personnels.

• Antécédents familiaux de polype ou de cancer du côlon et du rectum avant 60 ans chez un apparenté du 1er degré augmentant le risque de cancer d’un facteur 2 à 3.

On recommande de faire pratiquer une coloscopie à partir de l’âge de 45 ans ou 5 ans avant le cas index ; après une coloscopie normale, un examen tous les 5 ans est suffisant.

• Antécédents personnels de polype supérieur à 1 cm ou de cancer du côlon et du rectum : on recommande une coloscopie à 3 ans et, si elle est normale, 5 ans après.
• Antécédent de colite inflammatoire : le risque moyen net est de 6 à 10 % à l’âge de 74 ans, justifiant une surveillance endoscopique (tous les 2 ans à partir de 15 ans d’évolution).

3- Risque très élevé :

C’est celui des formes familiales à transmission autosomique dominante qui justifient une enquête génétique (consultation de génétique oncologique) et des endoscopies régulières.

• Polyposes adénomateuses familiales : on recommande une rectosigmoïdoscopie souple annuelle à partir de la puberté jusqu’à l’âge de 40 ans ;
• HNPCC : on recommande une coloscopie totale tous les 2 ans dès l’âge de 25 ans ou 5 ans avant l’âge au moment du diagnostic du cas le plus précoce dans la famille, et, pour les femmes, un examen gynécologique annuel après l’âge de 30 ans.

Ce dépistage doit permettre un traitement précoce des cas détectés.

Anatomie pathologique :

La très grande majorité sont des adénocarcinomes « lieberkühniens ». Ils sont classés selon leur différenciation en bien, moyennement ou peu différenciés. Ils sont classés par stades, selon leur extension en profondeur et l’existence de métastases ganglionnaires, ces stades ont une grande importance pronostique.

La classification TNM (Tumor-node-metastasis) 1997 de l’UICC (Union internationale contre le cancer) est recommandée mais la classification de Dukes modifiée par Astler et Coller reste très utilisée.

Pour les tumeurs sans envahissement ganglionnaire, le pronostic est fonction du nombre de ganglions analysés et un nombre inférieur à 8 est considéré comme péjoratif (il est recommandé d’analyser au moins 8 ganglions).

Les marqueurs biologiques doivent être étudiés : existence d’une mutation de l’anti-oncogène p53 ; existence d’une hyperexpression de la thymidilate-synthétase ; perte d’expression du gène DCC, souvent associée avec une perte du bras long du chromosome 18 (18q) ; la mutation de Ki-ras ; instabilité des locus microsatellites, etc..

Physiopathologie :

A – Rôle de l’environnement et de l’alimentation :

Les différences d’incidence selon les régions, les études de populations migrantes, les études cas-témoins et les études de cohortes démontrent le rôle important de l’alimentation dans la genèse de ces cancers.

On souligne :

• l’effet néfaste d’un apport excessif de calories (aliments riches en farine, sucre et en graisses) ;
• l’effet protecteur des fruits crus, des légumes verts, des fibres alimentaires, et du poisson.

Ces données justifient les études d’intervention en cours ;

• le rôle protecteur de l’activité physique ;
• l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (par inhibition de COX2) auraient un rôle protecteur en cas de prise prolongée, à faible dose, mais avec des risques mal évalués et sans preuve absolue d’efficacité.

Il est recommandé d’attendre les résultats des études randomisées en cours et ne pas recommander pour l’instant la prise d’aspirine pour prévenir les cancers du côlon et du rectum.

B – Facteurs et maladies prédisposantes :

• Les polypes : dans 60 à 80 % des cas les cancers du côlon et du rectum se développent sur une lésion préexistante, le polype adénomateux (tumeur épithéliale bénigne se développant en 3 étapes : la genèse, la croissance, la transformation maligne).

Un tiers de la population est porteuse d’adénome à l’âge de 65 ans.

Sur 1 000 adénomes, 100 atteindront la taille de 1 cm et 25 deviendront des cancers dans un délai de 10 à 20 ans.

Le risque de transformation est lié à la taille (supérieure à 1 cm), et à la structure histologique des polypes : on retrouve des foyers cancéreux dans 1,3 % des adénomes tubuleux, dans 11,6 % des adénomes villeux et dans 14,4 % des adénomes tubulo-villeux.

Il arrive exceptionnellement (0,3 %) que des adénomes de petite taille subissent directement une transformation cancéreuse.

Après exérèse par polypectomie endoscopique, les adénomes peuvent récidiver.

Le taux de récidive à 3 ans des adénomes de plus de 1 cm est d’environ 3 %.

Il est démontré que la polypectomie endoscopique diminue la mortalité et l’incidence du cancer du côlon et du rectum.

• Les antécédents personnels de gros adénome ou de cancer du côlon et du rectum augmentent le risque d’un facteur 2 à 3.
• Certaines maladies peuvent favoriser l’émergence de cancer du côlon et du rectum en particulier la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn colique, surtout en cas de pancolite, évoluant depuis plus de 15 ans.

Examens utiles au diagnostic et à la décision thérapeutique :

Diagnostic :

1- Signes cliniques :

Le diagnostic doit être évoqué, en particulier après l’âge de 50 ans, devant tout saignement digestif bas (rectorragies, trace de sang dans les selles, voire méléna), une anémie hyposidérémique inexpliquée (notamment si aucune lésion oesogastroduodénale n’est retrouvée), des troubles récents ou une modification récente et inexpliquée du transit intestinal, des douleurs abdominales coliques, une occlusion même résolutive, la perception d’une masse en particulier dans la fosse iliaque droite ou le flanc gauche.

Il repose sur un interrogatoire qui, à côté des symptômes évoqués ci-dessus, doit s’intéresser aux antécédents personnels et aux antécédents familiaux du patient, et un examen clinique complet avec palpation de l’abdomen (masse, gros foie, nodule ombilical suspect ?), des aires ganglionnaires (sus-claviculaires), touchers pelviens et en particulier un toucher rectal fait dans de bonnes conditions. Un examen général doit compléter cet examen.

Au terme de ce premier bilan clinique, on demandera des examens complémentaires.

2- Examens complémentaires :

• La coloscopie est l’examen de référence, indispensable, elle doit être complète.

Elle devra être refaite en postopératoire (dans les 3 à 6 mois suivant l’intervention), en cas de sténose infranchissable lors de l’examen initial.

La coloscopie permet de faire une exploration colique complète, d’affirmer la diagnostic en faisant des biopsies au niveau de toute lésion suspecte ; en cas de polype elle permet d’en faire le traitement par exérèse endoscopique.

• L’opacification radiologique (lavement opaque) doit se limiter aux occlusions aiguës ou compléter une coloscopie incomplète dont l’échec est d’origine technique.
• Le bilan préthérapeutique, en l’absence de signes cliniques évocateurs de métastases à distance, est limité à la recherche d’antécédents familiaux et à l’examen clinique (toucher rectal, palpation du foie, de l’abdomen, des aires ganglionnaires…) ; l’échographie abdominale (sensibilité 80-90 % pour la détection des métastases hépatiques de plus de 15 mm de diamètre) ; la radiographie pulmonaire ; la tomodensitométrie abdominale et l’imagerie par résonance magnétique sont plus sensibles pour la détection des petites métastases hépatiques mais ne sont pas des examens de première intention.

L’intérêt du dosage de l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) n’est pas démontré (absence de preuve qu’il puisse modifier l’attitude thérapeutique).

Traitement et évolution des cancers du côlon :

Le traitement concerne les tumeurs primitives et les métastases ou récidives éventuelles.

A – Traitement des tumeurs primitives :

1- Exérèse chirurgicale :

Elle doit être faite en respectant les règles de la chirurgie carcinologique : exérèse de la tumeur avec le minimum de manipulation ; exérèse du méso en regard et des ganglions drainant la tumeur, la section doit passer au large de la tumeur.

2- Traitements adjuvants :

Dans les cancers du côlon, après la chirurgie initiale, ils sont indiqués en cas d’envahissement ganglionnaire.

• La chimiothérapie systémique par association de lévamisole et de fluoro-uracile (5-FU) chaque semaine pendant 12 mois diminue de 33 % du risque relatif de décès de ces patients.

Une association de 5-fluoro-uracile et d’acide folinique, administrée 5 jours par mois pendant 6 mois (ou de manière hebdomadaire), diminue le risque de mortalité dans des proportions similaires, et les premiers essais comparatifs plaident pour ce dernier type de chimiothérapie.

• La chimiothérapie locale par voie intraportale pendant 7 jours en postopératoire immédiat a une efficacité non retrouvée dans toutes les études et le bénéfice en terme de diminution de mortalité est modeste (réduction de 13 % de la mortalité relative dans une méta-analyse récente).
• L’immunothérapie adjuvante, décevante, n’a pas fait la preuve de son efficacité.

B – Risque de récidive et surveillance après traitement initial :

1- Risque de reprise évolutive :

Après exérèse complète, le risque de reprise évolutive

– récidives locales et (ou) métastases

– dépend du stade de la tumeur primitive, il est selon les stades UICC et le registre de la Côte d’or : pour les stades I de 12 % ; pour les stades II de 29 % ; pour les stades III de 56 %.

Les métastases viscérales et les récidives locales sont associées dans 75 % des cas ; 80 % des récidives surviennent dans les 2 ans et 90 % dans les 3 ans.

La surveillance a pour but de détecter et traiter les polypes et cancers coliques secondaires et de permettre un traitement efficace des récidives locales et des métastases.

2- Moyens de surveillance :

• L’examen clinique régulier (toucher rectal, examen des aires ganglionnaires) est primordial.
• Le dosage de l’antigène carcino-embryonnaire a un intérêt non prouvé dans les études randomisées (élévation dans 75 à 85 % des récidives mais 15 % de « fausses élévations ».
• Le bilan biologique hépatique a un intérêt non prouvé.
• L’échographie abdominale est probablement utile pour détecter précocement les métastases hépatiques.
• Le scanner et l’imagerie par résonance magnétique ne sont jamais à demander de première intention.
• La radiographie de thorax annuelle permet de détecter les métastases pulmonaires qui sont assez rares.
• La coloscopie est indispensable mais ne doit pas être trop fréquente : après un examen complet normal, répétition à 3 ans puis tous les 3 à 5 ans (détection d’adénomes : 3-5 % par an ; de cancers métachrones : 3 % à 20 ans).

C – Traitement des métastases et des récidives locales :

Le pronostic des patients ayant des métastases de cancers colorectaux est mauvais.

En l’absence de traitement, la médiane de survie des patients est comprise entre 6 et 12 mois en fonction des principaux facteurs pronostiques qui sont l’état général, l’extension tumorale, la taille de la tumeur et le taux des antigènes carcino-embryonnaires.

Des progrès récents ont changé ce pronostic.

Il existe des possibilités d’exérèses chirurgicales en cas de métastases isolées dans 10 à 15 % des cas.

Les chimiothérapies actuelles sont plus efficaces et augmentent la survie et le confort ; en cas de réponse tumorale, elles permettent parfois de faire secondairement une exérèse des métastases.

1- Chirurgie :

• Les exérèses de métastases hépatiques permettent, lorsqu’elles sont complètes, d’observer entre 25 et 40 % de survie à 5 ans.

Elles s’adressent aux patients ayant une ou quelques métastases hépatiques isolées et complètement résécables (marge de résection saine).

Ces résultats sont d’autant meilleurs que le taux des antigènes carcino-embryonnaires est bas, que le stade de la tumeur primitive est bas, que le délai entre le traitement de cette tumeur primitive et la survenue des métastases est long, que la marge de résection est saine et qu’il n’y a pas d’envahissement ganglionnaire au niveau du pédicule hépatique.

• Les exérèses des métastases pulmonaires doivent être envisagées si celles-ci sont isolées ou peu nombreuses et s’il n’y a pas d’envahissement ganglionnaire médiastinal.

Les résultats sont du même ordre que pour les métastases hépatiques ; les principaux facteurs pronostiques sont le taux de l’antigène carcino-embryonnaire préopératoire, l’exérèse complète des lésions, et le nombre des nodules.

• Des exérèses de métastases d’autres sites (ganglions, cerveau, surrénales, péritoine…) sont plus rarement envisageables.

2- Chimiothérapie systémique :

Elle a fait la preuve de son efficacité, comme traitement palliatif des métastases non résécables.

Dans certains cas, elle permet d’envisager des résections secondaires des métastases initialement considérées comme non résécables en raison d’une réduction du volume tumoral.

• Le 5-fluoro-uracile a été le seul produit un peu efficace pendant 40 ans. Plusieurs modalités d’administration sont possibles, les plus fréquemment utilisées étant l’adjonction d’acide folinique et (ou) les perfusions continues.

L’avantage du 5-fluoro-uracile est d’être un produit peu onéreux et relativement bien supporté, en dehors des quelques patients qui ont un déficit partiel en dihydropyrimidine deshydrogénase (moins de 1 %).

• Des précurseurs du 5-fluoro-uracile ayant l’avantage d’une administration orale et peut-être d’une plus grande sélectivité sont actuellement mis au point.

Le Tomudex qui est un inhibiteur de la thymidilate-synthase (cible du 5- fluoro-uracile) a une activité équivalente en terme de réponse à certaines associations 5-fluoro-uracile-acide folinique.

• Enfin, 2 nouveaux médicaments, la camptothécine (Campto) et l’oxaliplatine (Eloxatine), ont prouvé leur efficacité en terme de réponses tumorales et d’augmentation de la survie et sont actuellement les objets de nombreuses études randomisées, seuls et (ou) en association avec le 5-fluoro-uracile.

3- Radiothérapie :

Elle est utile dans le traitement antalgique notamment des métastases osseuses, et parfois discutée dans le traitement de récidives locales ganglionnaires isolées.

4- Autres traitements :

Les autres traitements, tel le traitement de la douleur, quoique non spécifiques, gardent bien sûr toute leur importance.