Chirurgie et radiothérapie.
1942 utilisation de moutardes à l’azote leucopéniantes.
Dérivés de l’ypérite : gaz moutarde de la guerre de 14/18.
1948 : METHOTREXATE.
Guérison spectaculaire de certaines leucémies.
35 dernières années :
• Cytotoxiques : ne sont qu’une classe d’anticancéreux
• Hormones
• Antihormones
Mécanisme d’action des anticancéreux cytotoxiques :
A – MECANISMES D’ACTION AU NIVEAU DE LA CELLULE :
Les médicaments vont intervenir sur la division cellulaire, à différents niveaux de celle-ci.
- Antimétabolites
- Agents alkylants : nucléotides
- Antibiotiques anticancéreux : ARN du chromosome è ARN
- Inhibiteurs de la synthèse protéique : ARN è protéines
B – CHIMIOTHÉRAPIE ET CYCLE CELLULAIRE :
Les anticancéreux agissent différemment selon l’étape de la division cellulaire.
On a intérêt à ce que les cellules soient dans l’état où elles réagissent le plus au médicament au moment où on l’administre.
a) Certains sont “cycle indépendants” :
Il agissent en dehors du cycle cellulaire :
- Corticoïdes
b) D’autres sont “cycle dépendants” :
Ils agissent sur les cellules qui se divisent :
- Agents alkylants
- FLUORO URACIL : 5-FU (antimétabolique)
c) D’autres enfin sont “phase dépendants” :
- Mitose/repos
C – PHENOMENES DE RESISTANCE AUX AGENTS ANTICANCEREUX :
Problème délicat. Au début d’un traitement, toutes les cellules sont sensibles.
Mais certaines survivent et deviennent résistantes.
On n’a pas d’autre alternative que d’augmenter les doses.
Il s’agit de mutations : les anticancéreux sont très mutagènes.
Certains induisent même d’autres cancers : effet secondaire.
Développement de phénotypes MDR : multi-drug-resistant
Effets secondaires des composes cytotoxiques :
Les médicaments n’agissent pas seulement sur les cellules cancéreuse.
Problème de manque de spécificité.
- Toxicité générale et toxicité propre
- Toxicité immédiate
- Toxicité précoce
- Toxicité retardée et tardive
- Toxicité à la manipulation
Principales moléculaires :
A – LES AGENTS ALKYLANTS :
Moutardes à l’azote.
1) MECANISME D’ACTION :
L’ADN étant constituée de bases azotées, on substitue par alkylation des bases et/ou des groupements phosphates de l’ADN
- Liaisons anormales intra ou intercaténaires
- Rupture de l’ADN Ils ont une action « cycle indépendant ».
2) LES MOUTARDES A L’AZOTE :
a) Cyclophosphamide : ENDOXAN ®
Voie orale ou IV Principal représentant des moutardes à l’azote Posologie pouvant aller jusqu’à 1,5 g/m²/j
Toxicité :
- Myélosuppression
- Alopécie
- Nausées, vomissements
- Cystite hémorragique : MESNA ®
Indications :
- Tumeur de Hodgkin
- Tumeurs solides
b) Chlorambucil : CHLORAMINOPHÈNE ®
Toxicité myéloïde et digestive modérée.
Indications :
- Leucémie lymphoïde chronique
- Mélanome malin
- Sarcome de Kaposi Ne pas écraser ou broyer les comprimés : poudre irritante.
3) LES NITROSO-UREES :
Utilisées surtout dans le traitement des tumeurs cérébrales.
Peuvent provoquer une aplasie médullaire assez peu réversible.
a) Carmustine : BICNU ®
Myélosuppression retardée et peu réversible.
Bon passage dans le LCR : utilisée dans les tumeurs cérébrales.
Ne pas utiliser dans des poches PVC.
Dégradation très rapide. Protéger de la lumière.
Ne pas utiliser si le produit a un aspect huileux.
Perfusion IV en 1 à 2 heures.
4) LES SELS DE PLATINE :
a) Cisplatine ou DDP : CISPLATYL ®
Principales indications :
- Cancer de l’ovaire
- Digestif
- Poumon
- Testicule Administration en IV brève.
Dilution dans du NaCl.
Le patient doit être hyperhydraté pour diminuer la toxicité rénale : MANNITOL ®
En général administré à 18 heures : meilleure tolérance et plus grande efficacité.
Les sels de platine sont très émétisants.
Peu d’hémotoxicité mais diminution de la synthèse d’érythropoïétine.
Administration d’EPREX ® ou de RECORMON ® : EPO humaines recombinantes.
b) Le Carboplatine : RAMAPLATINE ®
Présente moins de toxicité rénale.
Mais toxicité hématologique supérieure.
B – LES ANTIMETABOLITES :
1) MÉTHOTREXATE ® :
Premier médicament à avoir donné des résultats dans les leucémies.
Voie orale ou IV. Analogue de l’acide folique.
Inhibe les bases qui fabriquent l’ADN, puriques et pyrimidiques.
Phénomènes de résistance qui obligent à augmenter les doses jusqu’à 30 g/m².
Correction des effets secondaires par administration d’acide folique qui agit comme un antidote.
Indications nombreuses :
- Leucémie aiguë
- Cancer du sein
- De l’ovaire
- Ostéosarcomes
Tumeurs solides. Utilisé dans d’autres pathologies :
- Polyarthrite rhumatoïde
- Psoriasis résistants
- Asthme Effets secondaires :
- Leucopénie
- Diarrhées : sensibilité des cellules intestinales
- Nausées, vomissements
- Mucites : inflammations au niveau buccal avec levures
- Troubles neurologiques
- Alopécie : sensibilité des cellules ; casque réfrigérant
- Hépatotoxicité
- Toxicité pulmonaire Agit en synergie avec le 5-FU Le perfuser avant le 5-FU (24 heures)
2) 5-FU : FLUORO URACILE ® :
Administré par voie IV.
Pommade.
Intracavitaire.
Il s’agit d’un analogue des pyrimidines.
Agit par blocage de la synthèse de l’ADN.
Action potentialisée par l’administration d’acide folinique.
Les indications sont nombreuses :
- Cancer colo-rectal
- Cancer de l’ovaire
- Cancer du poumon
- Cancer de l’estomac
- Cancers ORL Toxicité :
- Surtout hématologique.
- Digestive Administrer le MÉTHOTREXATE ou le CISPLATINE au moins 24 heures avant.
3) CYTARABINE : ARACYTINE ® :
Mécanisme d’action analogue au 5-FU Empêche la réplication de l’ADN.
Voies d’administration : IV, IM, SC, IR, intraventriculaire, intrathécale.
Indications :
- Leucémies
- Certains lymphomes
Effets secondaires :
- Hématologiques
- Digestifs
- Alopécie totale mais réversible
C – PRODUITS NATURELS OU SEMI-SYNTHETIQUES :
1) LES ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE :
Ils bloquent la mitose en inhibant la métabolisation des monomères de tubuline.
On les appelle en général les antimitotiques ou les poisons du fuseau.
- Vinblastine : VELBE ®
- Vincristine : ONCOVIN ®
- Vindésine : ELDISINE ®
- Navelbine : VINORELBINE ®
Indications :
- Lymphome non hodgkinien
- Sein
- Poumon
- Ovaire Administration en IV stricte.
Produits très nécrosants : attention en cas d’extravasation.
Administration de HYALURONIDASE comme antidote.
Effets secondaires :
- Leucopénie
- Troubles digestifs
- Troubles neurologiques +++ : 50% des patients mais réversibles
- Troubles neuromusculaires : polynévrites
2) LES EPIPODOPHYLOTOXINES :
Empêchent la réparation de l’ADN. •Etoposide 64 VP 16 . VEPESIDE ®
- Téniposide ou VM 26 : VEHEM ®
Indications :
- Certains lymphomes
- Leucémies Toxicité :
- Hématologique
- Digestive
- Alopécie
3) LES ANTIBIOTIQUES : ANTHRACYCLINES :
Extraction à partir de certaines bactéries.
Rubidomycine, Daunorubicine, Daunomycine, Doxorubicine
Mode d’action : intercalation de la molécule dans l’ADN.
Indications :
- Sein
- Ostéosarcome
- Poumon
- Hodgkin
- Lymphome non hodgkinien
- Vessie
- Ovaire Toxicité :
- Principalement cardiaque +++ : à retardement ; tachycardie
- Colore les urines en rouge
- Très nécrosant En cas d’extravasation :
- Pansement froid
- Corticoïde local : DMSO
On dispose d’un cardioprotecteur qui diminue la toxicité cardiaque : CARDIOXANE.
4) LES TAXANES :
Médicaments extraits au départ de l’if, très toxique par ailleurs.
Molécules récentes :
- Taxol : PACLITAXET ®
- Docétaxel : TAXOTERE ®
Mode d’action : altération de la formation du fuseau mitotique.
Indications :
- Sein
- Ovaire Prémédication nécessaire pour augmenter la tolérance :
- Corticoïdes
- Antihistaminiques
Effets secondaires :
- Allergies
- Neurologiques
- Hématologiques
- Coloration des ongles
Immunothérapie :
A – BCG :
En lavements intravésicaux, il diminue les récidives des cancers de la vessie.
Favorise la reconnaissance immunitaire par l’organisme de cellules anormales.
B – AUTRES :
- INTERFÉRON-a : utilisé dans le traitement des hépatites
- INTERLEUKINE II
Classification du bilan d’extension des tumeurs :
Exemple de classification : TNM
- T : extension locale de la tumeur
- N : node (ganglion)
- M : métastases