Anticancéreux antimitotiques

Avant 1942, pas de médicaments.
Chirurgie et radiothérapie.
1942 utilisation de moutardes à l’azote leucopéniantes.
Dérivés de l’ypérite : gaz moutarde de la guerre de 14/18.
1948 : METHOTREXATE.
Guérison spectaculaire de certaines leucémies.
35 dernières années :
• Cytotoxiques : ne sont qu’une classe d’anticancéreux
• Hormones
• Antihormones

Mécanisme d’action des anticancéreux cytotoxiques :

A – MECANISMES D’ACTION AU NIVEAU DE LA CELLULE :

Les médicaments vont intervenir sur la division cellulaire, à différents niveaux de celle-ci.

• Antimétabolites
• Agents alkylants : nucléotides
• Antibiotiques anticancéreux : ARN du chromosome è ARN
• Inhibiteurs de la synthèse protéique : ARN è protéines

B – CHIMIOTHÉRAPIE ET CYCLE CELLULAIRE :

Les anticancéreux agissent différemment selon l’étape de la division cellulaire.

On a intérêt à ce que les cellules soient dans l’état où elles réagissent le plus au médicament au moment où on l’administre.

a) Certains sont “cycle indépendants” :

Il agissent en dehors du cycle cellulaire :

• Corticoïdes

b) D’autres sont “cycle dépendants” :

Ils agissent sur les cellules qui se divisent :

• Agents alkylants
• FLUORO URACIL : 5-FU (antimétabolique)

c) D’autres enfin sont “phase dépendants” :

• Mitose/repos

C – PHENOMENES DE RESISTANCE AUX AGENTS ANTICANCEREUX :

Problème délicat. Au début d’un traitement, toutes les cellules sont sensibles.

Mais certaines survivent et deviennent résistantes.

On n’a pas d’autre alternative que d’augmenter les doses.

Il s’agit de mutations : les anticancéreux sont très mutagènes.

Certains induisent même d’autres cancers : effet secondaire.

Développement de phénotypes MDR : multi-drug-resistant  

Effets secondaires des composes cytotoxiques :

Les médicaments n’agissent pas seulement sur les cellules cancéreuse.

Problème de manque de spécificité.

• Toxicité générale et toxicité propre
• Toxicité immédiate
• Toxicité précoce
• Toxicité retardée et tardive
• Toxicité à la manipulation 

Principales moléculaires :

A – LES AGENTS ALKYLANTS :

Moutardes à l’azote.

1) MECANISME D’ACTION :

L’ADN étant constituée de bases azotées, on substitue par alkylation des bases et/ou des groupements phosphates de l’ADN

• Liaisons anormales intra ou intercaténaires
• Rupture de l’ADN Ils ont une action « cycle indépendant ».

2) LES MOUTARDES A L’AZOTE :

a) Cyclophosphamide : ENDOXAN ®

Voie orale ou IV Principal représentant des moutardes à l’azote Posologie pouvant aller jusqu’à 1,5 g/m²/j

Toxicité :

• Myélosuppression
• Alopécie
• Nausées, vomissements
• Cystite hémorragique : MESNA ®

Indications :

• Tumeur de Hodgkin
• Tumeurs solides

b) Chlorambucil : CHLORAMINOPHÈNE ®

Toxicité myéloïde et digestive modérée.

Indications :

• Leucémie lymphoïde chronique
• Mélanome malin
• Sarcome de Kaposi Ne pas écraser ou broyer les comprimés : poudre irritante.

3) LES NITROSO-UREES :

Utilisées surtout dans le traitement des tumeurs cérébrales.

Peuvent provoquer une aplasie médullaire assez peu réversible.

a) Carmustine : BICNU ®

Myélosuppression retardée et peu réversible.

Bon passage dans le LCR : utilisée dans les tumeurs cérébrales.

Ne pas utiliser dans des poches PVC.

Dégradation très rapide. Protéger de la lumière.

Ne pas utiliser si le produit a un aspect huileux.

Perfusion IV en 1 à 2 heures.

4) LES SELS DE PLATINE :

a) Cisplatine ou DDP : CISPLATYL ®

Principales indications :

• Cancer de l’ovaire
• Digestif
• Poumon
• Testicule Administration en IV brève.

Dilution dans du NaCl.

Le patient doit être hyperhydraté pour diminuer la toxicité rénale : MANNITOL ®

En général administré à 18 heures : meilleure tolérance et plus grande efficacité.

Les sels de platine sont très émétisants.

Peu d’hémotoxicité mais diminution de la synthèse d’érythropoïétine.

Administration d’EPREX ® ou de RECORMON ® : EPO humaines recombinantes.

b) Le Carboplatine : RAMAPLATINE ®

Présente moins de toxicité rénale.

Mais toxicité hématologique supérieure.

B – LES ANTIMETABOLITES :

1) MÉTHOTREXATE ® :

Premier médicament à avoir donné des résultats dans les leucémies.

Voie orale ou IV. Analogue de l’acide folique.

Inhibe les bases qui fabriquent l’ADN, puriques et pyrimidiques.

Phénomènes de résistance qui obligent à augmenter les doses jusqu’à 30 g/m².

Correction des effets secondaires par administration d’acide folique qui agit comme un antidote.

Indications nombreuses :

• Leucémie aiguë
• Cancer du sein
• De l’ovaire
• Ostéosarcomes

Tumeurs solides. Utilisé dans d’autres pathologies :

• Polyarthrite rhumatoïde
• Psoriasis résistants
• Asthme Effets secondaires :
• Leucopénie
• Diarrhées : sensibilité des cellules intestinales
• Nausées, vomissements
• Mucites : inflammations au niveau buccal avec levures
• Troubles neurologiques
• Alopécie : sensibilité des cellules ; casque réfrigérant
• Hépatotoxicité
• Toxicité pulmonaire Agit en synergie avec le 5-FU Le perfuser avant le 5-FU (24 heures)

2) 5-FU : FLUORO URACILE ® :

Administré par voie IV.

Pommade.

Intracavitaire.

Il s’agit d’un analogue des pyrimidines.

Agit par blocage de la synthèse de l’ADN.

Action potentialisée par l’administration d’acide folinique.

Les indications sont nombreuses :

• Cancer colo-rectal
• Cancer de l’ovaire
• Cancer du poumon
• Cancer de l’estomac
• Cancers ORL Toxicité :
• Surtout hématologique.
• Digestive Administrer le MÉTHOTREXATE ou le CISPLATINE au moins 24 heures avant.

3) CYTARABINE : ARACYTINE ® :

Mécanisme d’action analogue au 5-FU Empêche la réplication de l’ADN.

Voies d’administration : IV, IM, SC, IR, intraventriculaire, intrathécale.

Indications :

• Leucémies
• Certains lymphomes

Effets secondaires :

• Hématologiques
• Digestifs
• Alopécie totale mais réversible

C – PRODUITS NATURELS OU SEMI-SYNTHETIQUES :

1) LES ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE :

Ils bloquent la mitose en inhibant la métabolisation des monomères de tubuline.

On les appelle en général les antimitotiques ou les poisons du fuseau.

• Vinblastine : VELBE ®
• Vincristine : ONCOVIN ®
• Vindésine : ELDISINE ®
• Navelbine : VINORELBINE ®

Indications :

• Lymphome non hodgkinien
• Sein
• Poumon
• Ovaire Administration en IV stricte.

Produits très nécrosants : attention en cas d’extravasation.

Administration de HYALURONIDASE comme antidote.

Effets secondaires :

• Leucopénie
• Troubles digestifs
• Troubles neurologiques +++ : 50% des patients mais réversibles
• Troubles neuromusculaires : polynévrites

2) LES EPIPODOPHYLOTOXINES :

Empêchent la réparation de l’ADN. •Etoposide 64 VP 16 . VEPESIDE ®

• Téniposide ou VM 26 : VEHEM ®

Indications :

• Certains lymphomes
• Leucémies Toxicité :
• Hématologique
• Digestive
• Alopécie

3) LES ANTIBIOTIQUES : ANTHRACYCLINES :

Extraction à partir de certaines bactéries.

Rubidomycine, Daunorubicine, Daunomycine, Doxorubicine

Mode d’action : intercalation de la molécule dans l’ADN.

Indications :

• Sein
• Ostéosarcome
• Poumon
• Hodgkin
• Lymphome non hodgkinien
• Vessie
• Ovaire Toxicité :
• Principalement cardiaque +++ : à retardement ; tachycardie
• Colore les urines en rouge
• Très nécrosant En cas d’extravasation :
• Pansement froid
• Corticoïde local : DMSO

On dispose d’un cardioprotecteur qui diminue la toxicité cardiaque : CARDIOXANE.

4) LES TAXANES :

Médicaments extraits au départ de l’if, très toxique par ailleurs.

Molécules récentes :

• Taxol : PACLITAXET ®
• Docétaxel : TAXOTERE ®

Mode d’action : altération de la formation du fuseau mitotique.

Indications :

• Sein
• Ovaire Prémédication nécessaire pour augmenter la tolérance :
• Corticoïdes
• Antihistaminiques

Effets secondaires :

• Allergies
• Neurologiques
• Hématologiques
• Coloration des ongles

Immunothérapie :

A – BCG :

En lavements intravésicaux, il diminue les récidives des cancers de la vessie.

Favorise la reconnaissance immunitaire par l’organisme de cellules anormales.

B – AUTRES :

• INTERFÉRON-a : utilisé dans le traitement des hépatites
• INTERLEUKINE II

Classification du bilan d’extension des tumeurs :

Exemple de classification : TNM

• T : extension locale de la tumeur
• N : node (ganglion)
• M : métastases