On utilise en radiothérapie deux types principaux de radiations :
– les photons (X ou y), qui agissent en profondeur et permettent de traiter des tumeurs profondes.
– les électrons, qui pénètrent moins profondément les tissus, et permettent de traiter des tumeurs superficielles.
• L’action des radiations ionisantes est due à une cascade d’événements.
• Les effets secondaires sont précocement observés pour les tissus à renouvellement rapide, et tardivement observés pour les tissus à renouvellement lent.
Notions radio-biologiques :
Mécanismes d’action des radiations ionisantes Les effets biologiques d’une irradiation sur les tissus sont l’aboutissement d’une chaîne de phénomènes déclenchés par le passage du rayonnement. Les événements initiaux sont des ionisations (éjection d’un électron) ou des excitations (passage d’un électron sur une couche d’énergie supérieure), provoquées par l’interaction des radiations avec les atomes des molécules. Ces modifications physiques entraînent des effets physico-chimiques puis chimiques, avant d’aboutir à un effet biologique. Les différentes étapes de cette action biologique finale ont des temps très différents, très courts pour les étapes physico-chimiques, plus longs pour les effets biologiques.
ACTION SUR LA CELLULE :
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Différents sites d’action :
Les lésions cellulaires élémentaires se font à 3 niveaux. Au niveau du noyau, l’ADN représente la principale cible de l’action des radiations sur la cellule. La molécule d’ADN est lésée directement par les électrons ou indirectement par les radicaux libres, formés à partir de la radiolyse de l’eau sous l’influence des photons (fig. 2). Il peut s’agir de lésions des bases ou des sucres, de pontages, ou surtout de ruptures de chaînes, ruptures simples lorsqu’un seul brin d’ADN est rompu, ou ruptures doubles, lorsque les deux brins sont rompus. Classiquement, une dose d’irradiation de 1 Gy induit 40 lésions double brin, de 500 à 1 000 lésions simple brin, 1 000 à 2 000 lésions des bases et environ 200 pontages. Les lésions double brin sont souvent létales pour la cellule. L’irradiation agit au niveau de la membrane cellulaire sur la perméabilité et en induisant des chaînes de réactions encore incomplètement connues, par l’intermédiaire de la dégradation des phospholipides (peroxydation lipidique). L’irradiation agit au niveau du cytoplasme sur les ribosomes et les mitochondries. Ce site d’action semble peu important.
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Mort cellulaire :
Les lésions dues aux radiations, dites radiolésions, peuvent entraîner la mort cellulaire aussi bien pour les cellules normales que cancéreuses. Cependant, les radiolésions peuvent être réparées, dans certaines conditions, par des enzymes contenues dans la cellule, et empêcher ainsi la mort cellulaire. Ces systèmes enzymatiques hautement performants dans les cellules saines le seraient moins dans les cellules tumorales.
- Effet différentiel : la différence de comportement entre une cellule normale, qui répare, et une cellule cancéreuse, qui ne répare pas ou répare mal les radiolésions, permet d’utiliser les radiations ionisantes de façon indirectement sélective, en entraînant la mort des cellules cancéreuses et le maintien des cellules normales. Ce phénomène est appelé « effet différentiel ».
- Lésions létales, sub-létales, potentiellement létales : les lésions sont dites létales si elles sont irréparables et touchent des fonctions vitales pour la cellule. Elles sont dites sub-létales si elles ne sont pas individuellement létales, et sont réparables. Ce n’est que leur accumulation dans une cellule qui aboutit à la mort de celle-ci. Les lésions potentiellement létales entraînent la mort de la cellule après une division rapide, mais peuvent se réparer si les conditions survenant après irradiation sont favorables (pH…).
- Mort immédiate, mort différée, apoptose : la mort immédiate est rare, elle se produit après une irradiation à très haute dose (plusieurs centaines de Gy), ou si les lésions de l’ADN sont létales d’emblée, ou par l’intermédiaire du phénomène d’apoptose (cf. infra). La plupart du temps, la cellule irradiée cesse de se diviser après une ou plusieurs mitoses : c’est le phénomène de mort mitotique différée ; la cellule continue à vivre jusqu’à la division suivante (c’est une mort en mitose). Dans certains cas, la cellule peut se diviser un certain nombre de fois, mais finalement le clone est abortif, ce qui correspond à une perte de la capacité d’une cellule à proliférer de façon infinie (cela explique le délai observé entre l’irradiation et la régression clinique du volume tumoral). L’apoptose est une mort cellulaire programmée, active, qui fait partie du processus normal de développement cellulaire. L’apoptose radio induite est encore mal connue ; un fonctionnement normal du gène p53 est indispensable au phénomène d’apoptose radio induite. Les radiations ionisantes activeraient certains gènes, dits radio inductibles, qui entraîneraient de façon inéluctable la cellule dans le cycle de l’apoptose.
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Facteurs influençant l’effet des radiations :
- Radiosensibilité intrinsèque : c’est la capacité qu’a une cellule de réparer ou non les radiolésions qui la rend radiosensible (si elle ne répare pas les radiolésions), ou radio-résistante (si elle répare les radiolésions). On définit, aussi bien pour les tissus normaux que pour les tissus cancéreux, différents degrés de radiosensibilité, connus des oncologues, radiothérapeutes et utilisés en clinique.
- Cycle cellulaire : le cycle cellulaire se décompose en 4 phases : la phase G1, qui suit la mitose et dont la durée est variable ; la phase S, pendant laquelle l’ADN est répliqué ; la phase G2 ; la phase de mitose M. Les cellules qui ne se divisent pas sont dites hors cycle, ou en G0. La radiosensibilité est maximale durant les phases G2 et M, et minimale en S. L’irradiation provoque un ralentissement de la synthèse de l’ADN, donc un allongement de la phase S, et un blocage temporaire des cellules en G2, avec un retard à la mitose et une synchronisation cellulaire. On cherche actuellement des moyens d’utiliser la variation de sensibilité des cellules aux radiations au cours du cycle pour rendre l’irradiation plus efficace.
- Effet oxygène : la présence d’oxygène est indispensable à l’action biologique des radiations ionisantes. Des radicaux libres à durée de vie très courte (de l’ordre de 10-5 s) sont formés par les particules chargées traversant la matière. Ils entraînent des manifestations biochimiques au niveau des cellules cibles, avec formation, en présence d’O2, de peroxydes responsables de lésions de l’ADN (cas sures) qui ne peuvent être toutes réparées. L’efficacité de ce processus est maximale si l’oxygène est présent au moment de l’irradiation. En l’absence d’oxygène (hypoxie), les cellules sont moins sensibles aux radiations. La dose nécessaire pour détruire une cellule en hypoxie est 2,5 à 3 fois plus importante que celle nécessaire pour détruire la même cellule bien oxygénée. Ce phénomène, appelé effet oxygène est très important en radiothérapie. On sait qu’une cellule située à plus de 200 microns d’un vaisseau est hypoxique. Or, si une cellule tumorale est hypoxique, elle est peu sensible aux radiations, la dose nécessaire à sa stérilisation sera beaucoup plus élevée que si cette cellule tumorale était bien oxygénée. On utilise cette observation pour tenter de réoxygéner les tumeurs, afin de les rendre plus radiosensibles.
- Facteurs temps : ils comprennent le fractionnement et l’étalement d’une irradiation. Le fractionnement est le nombre de fractions (ou de séances) d’une irradiation, le fractionnement conventionnel est d’une fraction par jour de 2 Gy. Le fractionnement permet la restauration, grâce aux systèmes enzymatiques de réparation, de l’ADN des cellules normales ; il est un élément important de la survenue ou non des complications tardives. Le bifractionnement (2 séances par jour) permet de délivrer à chaque séance une faible dose, non toxique pour les cellules normales qui réparent, et plus toxique pour les cellules tumorales qui réparent mal. On protège donc les tissus sains, tout en délivrant une dose d’irradiation efficace. L’étalement est la durée totale du traitement. La plupart des tumeurs prolifèrent rapidement. En réduisant l’étalement, on « prend de vitesse » la prolifération des cellules tumorales, leur destruction est plus importante. Ainsi, il est possible de modifier l’efficacité biologique d’une irradiation en agissant sur les facteurs temps.
- Effet dose : in vitro, les cellules tumorales ne sont pas entourées de tissu sain, et de très fortes doses d’irradiation permettent d’obtenir 100 % de stérilisation. En clinique, l’augmentation des doses se heurte cependant à la tolérance des tissus sains, qui est limitée, expliquant certains échecs observés. Néanmoins, il a été montré (cancers bronchiques, ORL, gynécologiques) que l’augmentation de la dose totale d’irradiation, pour une même tumeur, améliore ses chances de stérilisation. Cet effet dose est constamment recherché en clinique pour les tumeurs radio-résistantes.
Doses de tolérance des tissus sains, doses nécessaires à la stérilisation des tumeurs :
Il est important de connaître les doses de tolérance de chaque organe ou tissu. En effet, lorsqu’on veut irradier et détruire une tumeur qui, le plus souvent, est profonde et entourée de tissus sains, on irradie obligatoirement ces tissus sains. Dans la technique d’irradiation choisie, on respecte les doses de tolérance de chaque organe sain. On peut délivrer de fortes doses sur une partie d’un organe, et une dose beaucoup plus faible sur la totalité de cet organe. Ainsi la moelle épinière tolère 45 Gy, le parenchyme pulmonaire 70 Gy sur un petit volume et 20 Gy sur un poumon entier. On connaît également la dose nécessaire à la stérilisation d’une tumeur, qui dépend de la tumeur considérée (radiosensibilité propre), et du volume de cette tumeur. Ainsi, schématiquement, un séminome du testicule est détruit par une dose de 30 Gy, une maladie de Hodgkin par 40 Gy, un cancer du sein par 50-60 Gy, un petit cancer ORL par 60 Gy, un très volumineux cancer ORL par 70-80 Gy. Il semble qu’une dose de plus de 100 Gy serait nécessaire à la destruction d’un gliome.
Principaux effets secondaires :
Les effets secondaires sont en fait souvent le « prix à payer » de la guérison. Leur gravité varie selon l’organe considéré et leur fréquence est de plus en plus faible avec l’amélioration des techniques d’irradiation. Le principal facteur à considérer est la tolérance limitée des organes sains situés dans le volume à irradier : la plupart des tissus sains sont lésés pour une dose type de cancers secondaires (rares) chez les survivants à long terme (maladie de Hodgkin par exemple), dont le risque d’apparition est lié notamment au volume d’irradiation et aux thérapeutiques associées (chimiothérapie). Les effets déterministes, apparaissent pour une dose seuil et leur sévérité est dose dépendante. Il s’agit des effets tissulaires, à traduction clinique immédiate ou différée. Parmi les effets déterministes, on doit différencier les effets précoces (transitoires et réversibles, attendus et inévitables, dont le patient sera prévenu, survenant au cours du traitement et dans les 6 premiers mois qui suivent) et les effets tardifs (définitifs, survenant après 6 mois, et pouvant être observés après un délai parfois de 10 ans, qu’on cherche à minimiser car ils peuvent handicaper le confort de vie du patient). Il n’y a pas de lien direct systématique entre les effets aigus et la gravité potentielle des séquelles tardives. L’intensité des effets des rayonnements ionisants est liée à la proportion de cellules saines détruites. Cette mort cellulaire se traduit par une diminution de la fonction de l’organe auquel ces cellules appartiennent. Les cellules survivantes peuvent heureusement compenser ces effets, si les cellules souches ont survécu et peuvent proliférer. L’intensité des réactions aiguës est liée à la dose totale délivrée pendant l’irradiation, et non à la dose délivrée par fraction, à l’inverse des réactions tardives. Pour une dose totale équivalente, les réactions aiguës augmentent si la durée totale du traitement est diminuée. L’effet clinique n’apparaît qu’à partir d’une dose seuil, correspondant à un taux de dépeuplement cellulaire responsable d’altérations de la fonction de l’organe irradié. Le délai d’apparition des lésions dépend directement de la vitesse de prolifération d’une cellule. Si le temps de division (ou de renouvellement) d’une cellule est de 2 jours, les lésions apparaissent très précocement. Si ce temps de division est de 6 mois, les lésions sont tardives. Ainsi, l’irradiation de la cavité buccale donne-t-elle des réactions aiguës (atteinte muqueuse d’un tissu à renouvellement rapide) et des réactions tardives (atteinte du tissu conjonctif et des parois vasculaires, tissus à renouvellement lent). Les lésions tissulaires vont conjuguer des atteintes des tissus de soutien et des atteintes des tissus fonctionnels, expliquant la diversité des types de réactions observées en fonction des organes irradiés, et la variabilité du délai d’apparition. La sensibilité aux radiations peut varier d’un individu à l’autre. La sensibilité aux radiations est également influencée par les antécédents des patients (brides intestinales, chirurgies délabrantes) et d’éventuelles tares viscérales (diabète, athéromatose sévère, tabagisme…), pouvant fragiliser les tissus irradiés. Les principaux effets secondaires, précoces et tardifs.
Conclusion :
Les progrès technologiques ainsi que l’augmentation des connaissances biologiques permettent d’optimiser l’efficacité de la radiothérapie et de réduire les effets secondaires, afin d’augmenter le taux de guérison sans séquelles du cancer.n Les auteurs tiennent à remercier Gérald Raverot, interne des hôpitaux de Lyon, pour son aide précieuse à la rédaction du manuscrit.