Introduction :
La relative simplicité des lésions fait de la maladie de Parkinson une des affections neurodégénératives dont les bases neurochimiques sont aujourd’hui les mieux connues.
À ce titre, elle est souvent considérée comme un modèle pathogénique et physiopathologique de ces maladies.
La maladie de Parkinson est en effet la conséquence de la destruction relativement sélective du système dopaminergique nigrostriatal.
Le déficit en dopamine qui en résulte explique l’essentiel de la symptomatologie.
Cette première notion est à l’origine des traitements symptomatiques pharmacologiques remarquablement efficaces à notre disposition : la L-dopa, qui permet un apport de dopamine exogène au cerveau, et les agonistes dopaminergiques.
Chez certains patients, d’autres systèmes neuronaux non dopaminergiques peuvent être atteints expliquant la présence concomitante de signes résistants au traitement dopaminergique (troubles de l’équilibre ou détérioration cognitive par exemple).
De façon plus récente, certaines conséquences neurochimiques du déficit en dopamine cérébrale ont été identifiées permettant de mieux comprendre les dysfonctionnements des noyaux gris centraux qui sous-tendent les symptômes de la maladie de Parkinson et les complications motrices (fluctuations d’efficacité, dyskinésies) du traitement dopaminergique.
Ces connaissances ont joué un rôle déterminant dans le développement de la stimulation subthalamique comme le traitement des formes sévères de maladie de Parkinson.
Systèmes neurochimiques lésés :
Le coeur lésionnel de la maladie de Parkinson est l’atteinte du système dopaminergique nigrostriatal. Pour autant cette maladie ne se résume pas à la destruction de ce seul système.
D’autres systèmes dopaminergiques peuvent être lésés, mais avec une sévérité généralement moindre, ainsi que des systèmes non dopaminergiques.
A – LÉSIONS DOPAMINERGIQUES :
Dès 1919, Tretiakof découvrit que la dépigmentation de la substance noire est à l’origine du tableau clinique décrit un siècle plus tôt par James Parkinson sous le nom de « paralysie tremblante » (shaking palsy).
C’est en 1963 qu’Hornykiewicz démontre qu’à ces lésions correspond un déficit en dopamine dans le striatum à l’origine de la symptomatologie caractéristique.
Ainsi était démontré le rôle déterminant du déficit dopaminergique dans la maladie de Parkinson.
Cette découverte fut à la base de la découverte par Cotzias de l’intérêt de la L-dopa dans le traitement de cette affection. Les études neuropathologiques qui ont suivi ont permis de montrer que la plupart des systèmes dopaminergiques cérébraux et extracérébraux sont touchés.
Ils le sont cependant avec un degré de sévérité variable d’un groupe de neurones à l’autre.
1- Lésions mésencéphaliques :
Dans le système nerveux central, le plus grand nombre de neurones dopaminergiques est localisé dans le mésencéphale.
À ce niveau, cinq groupes de neurones dopaminergiques sont classiquement identifiés chez l’homme :
– la substantia nigra pars compacta, dans la partie ventrale du mésencéphale juste en arrière du pédoncule cérébral.
Les neurones de ce groupe participent à la majeure partie de l’innervation dopaminergique du striatum ;
– la région médiale et médioventrale, équivalent de l’aire tegmentoventrale chez le rat dont les efférences se dirigent préférentiellement vers le cortex frontal et le système limbique ;
– le groupe dopaminergique A8 ;
– la partie latérale de la substance noire ;
– la région périaqueducale.
Les efférences des neurones de ces trois régions ne sont pas connues chez le primate.
L’étude de la perte des neurones dopaminergiques a clairement démontré l’hétérogénéité des lésions à ce niveau.
Les lésions sont en effet massives au niveau de la substantia nigra pars compacta (plus de 75 % de perte neuronale), mais absentes au niveau de la région périaqueducale.
La situation est intermédiaire et probablement variable d’un patient à l’autre dans les trois autres régions (de l’ordre de 50 % de perte neuronale).
En fait même au sein de la substantia nigra pars compacta la perte neuronale apparaît hétérogène.
Le marquage immunohistochimique de la calbindine permet de subdiviser cette région en une matrice nigrale (zone riche en fibres marquées par la calbindine) et en cinq nigrosomes (zones dépourvues de fibres marquées par la calbindine).
Cette organisation anatomique est retrouvée de façon très constante dans le cerveau de sujets témoins et surtout est préservée dans celui des patients atteints de maladie de Parkinson (les fibres marquées par la calbindine sont issues de neurones striatonigriques, épargnés par le processus dégénératif).
Dans la maladie de Parkinson, la perte neuronale apparaît nettement plus forte dans les nigrosomes (en particulier dans le nigrosome 1 où elle est vraisemblablement systématiquement supérieure à 90 % lorsque les symptômes sont présents) que dans la matrice nigrale.
Les lésions sont plus marquées chez les patients qui ont eu une durée d’évolution plus prolongée de la maladie.
Mais, quelle que soit la durée d’évolution clinique de la maladie, le classement des différents sous-groupes neuronaux de la substantia nigra pars compacta en fonction du degré de sévérité des lésions reste inchangé.
Ce gradient de perte neuronale permet d’extrapoler le mode probable de progression des lésions dopaminergiques.
Les lésions débuteraient dans le nigrosome 1 et s’étendraient progressivement vers les autres nigrosomes puis la matrice selon une direction caudale vers rostrale, latérale vers médiale, ventrale vers dorsale.
La conséquence directe de la destruction des neurones de la substantia nigra pars compacta est une dénervation dopaminergique massive du striatum. Au gradient de perte observé au niveau mésencéphalique correspond un gradient de dénervation dopaminergique striatale.
À ce niveau, les lésions des terminaisons dopaminergiques sont en effet plus marquées dans la partie dorsolatérale du putamen que dans le noyau caudé et le striatum ventral, comme montré en étude neuropathologique post mortem et en tomographie par émission de positons (TEP)-scan à la fluorodopa.
La symptomatologie clinique caractéristique du syndrome parkinsonien est la conséquence directe de cette dénervation dopaminergique.
L’hétérogénéité de la dénervation striatale, reflet de l’hétérogénéité lésionnelle nigrale en début de maladie, explique vraisemblablement le caractère souvent focal des symptômes initiaux : fréquence d’un syndrome akinétorigide localisé à un membre inférieur.
Il existe une organisation somatotopique au niveau striatal, le contrôle de la motricité du membre inférieur étant situé dans le striatum dorsolatéral, et celui du membre supérieur et de la face dans le striatum ventral.
Or, une dénervation dopaminergique massive (probablement supérieure à 90 %) dans certaines zones striatales est nécessaire pour que les systèmes de compensation cérébraux soient « dépassés » et qu’ainsi une symptomatologie focale émerge.
Lorsque le processus dégénératif progresse (à des vitesses variables d’un patient à l’autre) la symptomatologie parkinsonienne s’étend progressivement aux autres parties de l’organisme.
Des variations interindividuelles dans la distribution précise des lésions dopaminergiques, dans l’organisation somatotopique du striatum et dans les capacités de mise en place de systèmes de compensation plus ou moins efficaces sont probables et expliqueraient ainsi les variations d’expression de la symptomatologie parkinsonienne observées en début de maladie.
Contrairement à ce qui se passe dans la substantia nigra pars compacta, la sévérité des lésions ne semble pas liée à la durée d’évolution de la maladie dans les autres régions dopaminergiques mésencéphaliques.
Cela pourrait expliquer certaines des variantes cliniques de la maladie.
Ainsi, des lésions sévères dans l’aire dopaminergique A8 ont été retrouvées chez des patients chez lesquels le tremblement était particulièrement sévère.
De même, des lésions importantes dans les régions médiale et médioventrale seraient associées à la présence d’une détérioration cognitive.
Ces relations anatomocliniques restent relativement préliminaires et sont à considérer avec prudence.
Les raisons de cette variabilité lésionnelle d’un patient à l’autre demeurent encore inconnues.
Elles pourraient refléter l’hétérogénéité des causes de la maladie de Parkinson (différentes formes génétiques identifiées, formes sporadiques).
2- Lésions extramésencéphaliques :
Des neurones dopaminergiques en nombre nettement plus restreint que dans le mésencéphale existent au niveau de l’hypothalamus et de la moelle.
Leur fonction n’est pas connue.
Comme dans la substance grise périaqueducale, ces neurones semblent non affectés par le processus dégénératif.
Au niveau de la rétine, des neurones dopaminergiques sont présents ; ils joueraient un rôle dans le contraste visuel. Une partie de ces neurones, en particulier ceux de la région fovéale, sont détruits dans la maladie de Parkinson.
Ces lésions pourraient être à l’origine de difficultés de discrimination visuelle dont se plaignent certains patients, en particulier en conditions de faible luminosité.
Enfin des neurones dopaminergiques sont présents dans la paroi du tube digestif.
Ils semblent eux aussi touchés dans cette affection, ce qui pourrait participer aux troubles digestifs fréquemment observés dans cette maladie.
B – LÉSIONS NON DOPAMINERGIQUES :
Aux côtés des lésions dopaminergiques, des lésions de nombreux autres systèmes neuronaux ont été décrites.
Le rôle de ces lésions dans la symptomatologie observée dans la maladie de Parkinson est néanmoins nettement moins bien connu.
1- Systèmes noradrénergiques et adrénergiques :
Le principal noyau noradrénergique est le locus coeruleus, un noyau allongé situé dans la partie dorsale du pont. Il envoie des projections diffuses à l’ensemble du cortex.
Des lésions de ces neurones ont été décrites dans ce noyau dans la maladie de Parkinson ainsi que les déficits noradrénergiques corticaux conséquents.
Leur intensité semble variable d’un patient à l’autre. Le rôle de ces lésions reste indéterminé : elles pourraient jouer un rôle dans la survenue de trouble de l’équilibre et dans certains troubles cognitifs ou thymiques.
D’autre part, certaines études ont montré que la destruction du locus coeruleus rendait les neurones dopaminergiques du mésencéphale plus sensibles à différents agents potentiellement délétères.
Les lésions de ce noyau pourraient ainsi être à l’origine de lésion neuronale dopaminergique plus grave, donc de formes cliniques plus sévères.
Des lésions des neurones adrénergiques des régions C1 et C3 de la medulla oblongata ont été rapportées.
Leur rôle précis n’est pas connu.
2- Systèmes cholinergiques :
Les neurones cholinergiques ne sont pas non plus épargnés dans cette maladie.
Des lésions neuronales sont présentes au niveau du nucleus basalis de Meynert et pourraient jouer un rôle dans la genèse des troubles cognitifs présentés par certains patients. Les lésions des neurones cholinergiques du noyau pédonculopontin pourraient être impliquées dans la survenue de troubles de l’équilibre.
Enfin, la destruction des neurones cholinergiques du noyau subcoeruleus (situés juste sous le locus coeruleus) pourrait être impliquée dans les troubles du sommeil observés en particulier dans la perte de l’inhibition motrice qui accompagne le sommeil paradoxal, pouvant ainsi expliquer les crises d’agitation nocturne, voire les comportements anormaux liés au sommeil paradoxal fréquents dans la maladie de Parkinson.
De façon plus récente, il a été suggéré que les lésions de ce noyau puissent jouer un rôle dans la genèse de certaines hallucinations.
3- Systèmes sérotoninergiques :
Des lésions des neurones sérotoninergiques du raphé ont été aussi rapportées.
Elles sont suspectes d’être impliquées dans les troubles thymiques souvent observés dans cette maladie. Les rapports entre les systèmes sérotoninergique et dopaminergique sont étroits, chacun étant capable d’influencer l’autre.
Il est par conséquent très difficile de déterminer en clinique humaine le rôle précis d’un éventuel déficit sérotoninergique dans la maladie de Parkinson.
Ainsi, quelques cas d’aggravation motrice ont été rapportés chez des patients recevant des médicaments sérotoninergiques alors qu’une étude récente, limitée en nombre de patients néanmoins, suggère un effet bénéfique d’inhibiteurs de la recapture de la sérotonine sur l’humeur de patients déprimés mais aussi sur leur performance motrice.
C – LÉSIONS CORTICALES :
Le cortex des patients n’est pas non plus indemne de lésion.
Il n’existe pas de claire démonstration de perte neuronale, mais la présence de stigmates neuropathologiques, comme les corps de Lewy ou les dégénérescences neurofibrillaires laisse suspecter la possibilité de processus dégénératif à ce niveau.
De telles lésions, lorsqu’elles sont intenses, sont vraisemblablement impliquées dans le développement de la détérioration cognitive dont sont affectés 20 % des patients.
La probable variabilité des processus pathogéniques est cohérente avec l’hétérogénéité des tableaux observés : syndrome frontal isolé, association à une symptomatologie cognitive de maladie d’Alzheimer, ou syndrome confusionnel chronique associé à des phénomènes hallucinatoires dans la démence dite « à corps de Lewy ».
D – CONCLUSIONS :
Au niveau de la distribution lésionnelle, il apparaît clairement que la maladie de Parkinson ne constitue pas une entité unique : les tableaux lésionnels sont variables d’un patient à l’autre.
Il existe un coeur lésionnel commun au niveau de la substantia nigra pars compacta, qui en outre semble suivre une progression lésionnelle stéréotypée à la base du syndrome clinique qui permet au clinicien d’identifier une maladie de Parkinson.
Les variabilités lésionnelles au niveau du système dopaminergique, essentiellement extranigral, et des autres systèmes anatomiques pourraient expliquer les variantes cliniques observées : forme motrice pure, présence de troubles de l’humeur, du sommeil, cognitifs, réponse plus ou moins satisfaisante au traitement dopaminergique. Les raisons de cette variabilité sont encore mal connues.
Une telle variabilité pourrait être la conséquence de processus étiologiques différents.
Il est en effet clair aujourd’hui que des causes multiples peuvent conduire au syndrome « maladie de Parkinson » : altérations monogéniques identifiées (mutation dans les gènes Parkin, alphasynucléine, par exemple), intoxication au 1-méthyl-4-phényl-1, 2, 3, 6-tétrahydropyridine (MPTP), origine multifactorielle dans la plupart des autres cas.
Elle pourrait être aussi, pour une même étiologie, le fait de facteurs génétiques et environnementaux associés qui modulent l’expression neuropathologique finale de la maladie et donc de son expression clinique.
Conséquences neurochimiques de la dénervation dopaminergique et de sa correction par le traitement :
Les différents neurones qui constituent les noyaux gris centraux contiennent des neurotransmetteurs, des récepteurs et des systèmes peptidiques que la dénervation dopaminergique et sa tentative de rétablissement par les agents pharmacologiques actuels vont profondément bouleverser.
De nombreux travaux expérimentaux, en particulier ces vingt dernières années, ont permis de mieux les appréhender.
Sont ici essentiellement abordés les systèmes les mieux connus, en particulier pour leur implication dans la physiopathologie de cette maladie et des complications de son traitement.
A – ORGANISATION NEUROCHIMIQUE DES NOYAUX GRIS CENTRAUX EN SITUATION NON PATHOLOGIQUE :
De façon schématique, les noyaux gris centraux comportent un système d’entrée, un système de sortie et un système de traitement de l’information.
Le striatum (noyau caudé et putamen, chez le primate) est le système d’entrée dans les noyaux gris centraux ; il reçoit des afférences de presque l’ensemble du cortex. Le striatum est composé à 90 % de neurones de projection gabaergiques.
Leur corps cellulaire est de taille moyenne et leurs dendrites présentent des « épines » caractéristiques où sont situées les synapses de leurs multiples afférences (medium spiny neurons).
Ces neurones contiennent ainsi de nombreux récepteurs : glutamatergiques (en rapport avec l’innervation corticale glutamatergique importante qu’ils reçoivent), mais aussi dopaminergiques, sérotoninergiques, noradrénergiques, cholinergiques, cannabinoïdes et à adénosine.
La localisation spécifique des différentes catégories de récepteur explique l’influence plus ou moins importante du neurotransmetteur correspondant sur le neurone gabaergique.
Ainsi, les afférences cholinergiques puis dopaminergiques plus proches du corps cellulaire que les afférences glutamatergiques joueraient un rôle régulateur important sur la nature du « message » issu du cortex.
De façon schématique, deux sous-populations de neurones gabaergiques sont distinguées : les neurones qui constituent la voie directe avec une projection axonale directe sur le pallidum interne et la substantia nigra pars reticulata (certains de ces neurones projettent aussi sur les neurones dopaminergiques de la substantia nigra pars compacta) ; les neurones qui constituent la voie indirecte, avec une projection axonale sur le pallidum externe.
Leur effet, via le gaba libéré, est neuro-inhibiteur sur les neurones sur lesquels ils projettent.
Ces deux populations neuronales se différencient en particulier par les récepteurs dopaminergiques qu’elles portent : de type D1 pour les neurones de la voie directe, de type D2 pour ceux de la voie indirecte.
L’action de la dopamine variant selon le type de récepteur dopaminergique (neuroexcitatrice à travers les récepteurs D1 ; neuro-inhibitrice à travers les récepteurs D2), ce neurotransmetteur exerce un effet différent sur les deux populations de neurones gabaergiques striataux : activation de la voie directe, inactivation de la voie indirecte.
Ces deux voies se différencient aussi par les neuropeptides qu’elles contiennent, la substance P et la dynorphine pour la voie directe, l’enképhaline pour la voie indirecte.
Le rôle précis des neuropeptides est encore mal connu mais il est certainement important dans le fonctionnement physiologique des noyaux gris centraux et peut-être même plus lors des dysfonctionnements de ce système.
Le striatum contient aussi des interneurones (leur corps cellulaire est de taille plus importante et leur arborisation dendritique ne porte pas les « épines » caractéristiques des neurones de projection).
Certains contiennent de l’acétylcholine, d’autres du Gaba et même pour certains de la dopamine ; divers neuropeptides et des enzymes particulières comme la nicotinamide-adénine-dinucléotide phosphate (NADPH)- diaphorase sont présents aussi dans leur cytoplasme.
Leur rôle précis est encore mal connu, mais ils sont vraisemblablement impliqués dans la régulation du traitement de l’information striatale.
Le pallidum interne et externe ainsi que la substantia nigra pars reticulata sont formés de neurones Gabaergiques.
Les neurones pallidaux possèdent une large arborisation dendritique orientée dans un plan parallèle au bord externe du noyau.
Le pallidum interne et la substantia nigra pars reticulata constituent les structures de sortie des noyaux gris centraux.
Leur neurones projettent sur les noyaux effecteurs que sont en premier lieu le thalamus, mais aussi le noyau pédonculopontin et le colliculus supérieur, sur lesquels ils exercent une action inhibitrice.
L’activité de base de ces neurones est élevée ; en permanence, ils inhibent les structures de sortie (tonus inhibiteur). Les neurones du pallidum externe projettent sur le noyau subthalamique. Ce dernier est constitué de neurones glutamatergiques d’arborisation dendritique plus restreinte.
Ses neurones projettent principalement sur les systèmes de sortie que sont le pallidum interne et la substantia nigra pars reticulata, mais aussi sur le pallidum externe, la substantia nigra pars compacta. Par le glutamate libéré, ce noyau exerce une action excitatrice.
Ainsi sur le plan fonctionnel, deux grandes voies de traitement sont schématiquement différenciées dans les noyaux gris centraux : la voie directe qui, lorsqu’elle est activée, lève le tonus inhibiteur des structures de sortie et peut donc être considérée comme favorable à la réalisation d’un acte moteur ; la voie indirecte, au contraire, renforce ce tonus inhibiteur et peut être considérée comme défavorable à la réalisation d’un acte moteur.
La réalisation d’une motricité correcte impose un parfait équilibre entre ces deux voies.
La dopamine, par son action duale sur ces dernières, joue par conséquent un rôle clé à ce niveau.
B – MODIFICATIONS PROVOQUÉES PAR LA DÉNERVATION DOPAMINERGIQUE :
La dénervation dopaminergique est à l’origine d’un bouleversement dans le mode de fonctionnement des noyaux gris centraux.
Certains de ces stigmates neurochimiques ont pu être identifiés, même si le lien entre les différentes modifications observées reste encore souvent mal connu et la physiopathologie de l’ensemble des dysfonctionnements provoqués obscure.
En outre, il n’est pas toujours facile d’interpréter et surtout d’extrapoler à la situation clinique humaine les différentes études expérimentales.
Elles varient souvent grandement dans leur paradigme expérimental : espèces animales différentes, type de lésions dopaminergiques (totale, partielle, aiguë, chronique), modalités d’analyse des différents marqueurs (binding, immunohistochimie, hybridation in situ).
Des modifications apparaissent en premier lieu au sein de la machinerie cellulaire des neurones gabaergiques striataux.
En condition expérimentale chez le rongeur, la dénervation dopaminergique entraîne à leur niveau la synthèse de certaines protéines issues des gènes dits « précoces immédiats » : c-Fos et autres gènes de sa famille Fos-B et D-Fos, et certains gènes de la famille Jun, comme Jun-D.
Ces deux types de protéines peuvent se combiner et alors se lier au complexe AP-1 présent sur de nombreux gènes, et donc moduler la synthèse protéique de ces cellules.
Par exemple, sont ainsi modifiés les niveaux de synthèse des neuropeptides contenus dans ces neurones, mais aussi la synthèse de protéines régulant les multiples récepteurs portés par ces cellules.
La dénervation dopaminergique modifie par conséquent de façon durable la machinerie cellulaire des neurones gabaergiques striataux et donc son mode de fonctionnement et en particulier la manière dont est traitée l’information issue de la voie corticostriatale.
Les modifications provoquées actuellement les mieux identifiées sont celles qui existent au niveau des récepteurs dopaminergiques, glutamatergiques et des neuropeptides.
1- Au niveau des récepteurs dopaminergiques :
Cinq catégories de récepteurs dopaminergiques nommées D1 à D5 ont été identifiées au cours de ces dernières années sur la base de leurs propriétés pharmacologiques, électrophysiologiques et moléculaires.
La plupart des études réalisées aussi bien chez l’homme que chez l’animal ont concerné les récepteurs D1 et D2 car ils sont majoritaires dans le striatum, en particulier dans le striatum dorsal sensorimoteur.
Les expériences réalisées chez les animaux avec dénervation dopaminergique ont montré une augmentation de la densité des récepteurs dopaminergiques D2, à condition que la dénervation soit suffisamment sévère (diminution des taux de dopamine striatale d’au moins 95 %).
Chez l’humain, seules sont disponibles les données obtenues par analyse en TEP-scan en début de maladie utilisant des ligands des différents récepteurs dopaminergiques ; ensuite, un traitement étant initié, les modifications observées sont le fait de la combinaison du déficit en dopamine et du traitement dopaminergique instauré.
Plusieurs études ont montré une augmentation modérée (10-20 %) en récepteurs dopaminergiques de type D2 en phase initiale de maladie avant introduction de tout traitement dopaminergique.
La densité en récepteurs de type D1 au contraire semble ne pas être modifiée.
2- Au niveau des récepteurs non dopaminergiques :
Les modifications sont loin de concerner les seuls récepteurs dopaminergiques des cellules striatales.
C’est en particulier au niveau des récepteurs glutamatergiques que des modifications fonctionnelles conséquentes à la dénervation dopaminergique ont été récemment mises en évidence.
De façon expérimentale, il a été en effet montré que le niveau de phosphorylation de certains des récepteurs glutamatergiques était modifié en l’absence de dopamine, modifiant ainsi leur mode de fonctionnement.
Or, ces récepteurs « recevant » les informations corticales sont un des éléments clé de la voie corticostriatale, le système d’entrée dans les noyau gris centraux.
L’absence de dopamine change donc les modalités de transmission de l’information du cortex vers le striatum.
Des modifications existent aussi probablement au niveau de l’ensemble de la cascade d’événements cellulaires qui suit l’activation de ces récepteurs ou d’autres récepteurs, comme ceux à adénosine.
3- Au niveau des neuropeptides :
Chez le singe rendu parkinsonien par injection de MPTP, la dénervation dopaminergique s’accompagne d’une augmentation de l’expression de l’acide ribonucléique messager (ARNm) de la protéine précurseur de l’enképhaline, la préproenképhaline, et d’une diminution de l’expression de l’ARNm de la protéine précurseur de la substance P, la préprotachykinine.
Parallèlement à ces modifications neurochimiques, l’activité électrique de ces systèmes neuronaux se modifie et influence ainsi l’activité des systèmes neuronaux sur lesquels ils agissent.
En particulier, à l’augmentation d’expression de la préproenképhaline dans les neurones striataux constituant la voie indirecte correspond une augmentation de l’activité électrique de ces neurones et inversement pour la diminution d’expression de la préprotachykinine et la diminution de l’activité des neurones de la voie directe.
C – RÔLE DES MODIFICATIONS NEUROCHIMIQUES OBSERVÉES :
Les raisons des nombreuses modifications neurochimiques provoquées par la dénervation dopaminergique sont encore inconnues.
Elles sont vraisemblablement le reflet des tentatives d’adaptation que mettent en place les noyaux gris centraux pour maintenir un niveau de fonctionnement satisfaisant malgré une dopamine déficitaire.
Elles expliqueraient ainsi la phase de latence asymptomatique de plusieurs années dans la maladie de Parkinson, les lésions dopaminergiques devant atteindre un certain seuil pour être à l’origine de dysfonctionnements dépassant les capacités de compensation du système.
D – MODIFICATIONS PROVOQUÉES PAR LE TRAITEMENT DOPAMINERGIQUE :
La tentative de rétablissement dopaminergique par le traitement médicamenteux (L-dopa, agonistes) dans la maladie de Parkinson entraîne une nouvelle cascade de modifications au sein de la circuiterie des neurones gabaergiques.
Elles sont là encore reflétées par des modifications de protéines correspondant aux gènes précoces immédiats. Le traitement est par conséquent à l’origine de diverses synthèses protéiques qui donc modifient les modalités de fonctionnement de ces neurones.
Pendant un temps, ces adaptations permettent de corriger de façon satisfaisante le mode de fonctionnement des noyaux gris centraux et donc la symptomatologie du patient (c’est la classique phase dite « de la lune de miel »).
Le mode de fonctionnement retrouvé grâce au traitement médicamenteux n’est cependant probablement pas celui d’un sujet sans dénervation dopaminergique.
Puis, le niveau de correction devient insuffisant en raison de la progression de la dénervation dopaminergique, mais aussi et peut-être surtout du caractère insuffisamment physiologique du rétablissement de la transmission dopaminergique.
Apparaissent alors les complications liées au traitement dopaminergique que sont les fluctuations motrices et les dyskinésies.
Des travaux récents, même s’ils restent encore préliminaires, montrent que selon la modalité retenue pour le rétablissement dopaminergique, les modifications cellulaires au sein de ces neurones diffèrent.
Ainsi, il apparaît en particulier que lorsque la correction dopaminergique est « pulsatile », comme c’est le cas lors de l’administration de fortes doses d’agents dopaminergiques à demi-vie brève, comme la L-dopa, ces anomalies seraient plus importantes.
Ceci serait une des explications à la plus grande propension de la L-dopa à provoquer les dyskinésies que les agonistes dopaminergiques.
Les anomalies conséquentes au niveau des récepteurs dopaminergiques et des neuropeptides sont en partie identifiées.
1- Au niveau des récepteurs dopaminergiques :
* Modification des récepteurs D2 et D1 et leur rôle dans la survenue des dyskinésies :
Chez l’animal, les résultats sont souvent contradictoires, variant en fonction des conditions expérimentales (méthode utilisée pour évaluer la densité en récepteurs, modèle de dénervation dopaminergique, modalité de traitement).
Les données obtenues chez l’homme en post mortem ou TEP-scan varient aussi d’une étude à l’autre et des conclusions formelles sont encore difficiles à tirer.
+ Récepteurs D2 :
Les études expérimentales animales suggèrent le plus souvent que le traitement dopaminergique permet une correction partielle de l’augmentation des récepteurs D2 provoquée par la dénervation dopaminergique.
Dans les études post mortem chez l’humain, la liaison d’agonistes D2 a été retrouvée augmentée dans le putamen de patients atteints de maladie de Parkinson et recevant un traitement dopaminergique.
Le TEP-scan (utilisant comme marqueur agoniste D2 le 11C-raclopride), suggère, comme dans les études chez l’animal, une normalisation après traitement dopaminergique de l’augmentation initiale des récepteurs D2 constatée chez les patients de novo.
+ Récepteurs D1 :
Les études réalisées chez l’homme post mortem concernant les récepteurs D1 ont généré des données contradictoires.
En effet, la stimulation de l’adénylate cyclase couplée au récepteur D1 semble pour certains diminuée chez les Parkinsoniens, augmentée pour d’autres auteurs.
Les résultats obtenus concernant la liaison du 3H-SCH23390 ou du 3H-flupentixol, des ligands spécifiques des récepteurs D1, sont aussi contradictoires.
En outre, une autre étude n’a pas pu mettre en évidence de différence de densité striatale des récepteurs D1 entre des malades parkinsoniens et des sujets témoins.
Une diminution de 20 % de fixation aux récepteurs D1 a été suggérée par les études en TEP-scan (utilisant comme marqueur le 11C-SCH23390).
+ Absence de rapport manifeste entre les modifications de récepteurs D1 ou D2 et la survenue des dyskinésies :
L’hypersensibilité des récepteurs D2 ne semble pas corrélée à la présence ou l’absence d’effets secondaires du traitement, comme les mouvements anormaux involontaires, suggérant que la physiopathologie des dyskinésies pourrait ne pas répondre à une simple surexpression du récepteur D2.
Les études réalisées en TEPscan chez des patients parkinsoniens montrent aussi une absence de relation entre des modifications de la liaison de ligands dopaminergiques D1 et D2 et la présence de dyskinésies.
* Piste des récepteurs D3 :
Des modifications des récepteurs dopaminergiques D3 ont été observées de façon expérimentale sous l’effet du traitement dopaminergique.
Ce récepteur n’est normalement détecté que dans le seul striatum ventral chez les rats normaux ou rendus parkinsoniens par lésion unilatérale de la substantia nigra. Le traitement des animaux par agent dopaminergique entraîne son expression ectopique dans le striatum dorsal.
Cette modification de la distribution des récepteurs dopaminergiques D3 semble liée à la stimulation répétée des récepteurs D1 car elle est bloquée par un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D1 mais pas par un antagoniste des récepteurs D2.
Le rôle de ce type de phénomène chez le primate reste hypothétique, car de tels changements de distribution des récepteurs D3 n’ont pas été observés chez le singe rendu parkinsonien par administration de MPTP, qu’il soit ou non traité par L-dopa, ou chez les patients atteints de maladie de Parkinson.
* Importance de la localisation des récepteurs :
Les études classiques sur les récepteurs dopaminergiques n’appréhendent pas une éventuelle modification des caractéristiques fonctionnelles des récepteurs due à une localisation cellulaire différente.
En effet, il est généralement admis que les récepteurs des neurotransmetteurs sont localisés à la surface de la membrane cytoplasmique des neurones postsynaptiques.
Toutefois, une étude récente a démontré, chez l’animal, que l’activation aiguë des récepteurs D1 par des agonistes spécifiques ou par la libération endogène de dopamine, pouvait provoquer une internalisation de ces récepteurs dans les neurones.
Une étude ultrastructurale réalisée chez cinq patients atteints de maladie de Parkinson et quatre sujets témoins indique que tel est aussi le cas chez l’homme.
La signification et la cinétique à long terme de ce phénomène ne sont pas encore connues.
De même, son extension à d’autres récepteurs dopaminergiques reste hypothétique.
Ces remaniements de la localisation des récepteurs après traitement à la L-dopa pourraient jouer un rôle dans les complications provoquées par le traitement dopaminergique.
2- Au niveau des autres récepteurs :
Le traitement dopaminergique modifie aussi le niveau de phosphorylation des récepteurs glutamatergiques ainsi que les autres systèmes régulant leur activité.
Ces modifications pourraient être variables selon le mode plus ou moins « pulsatile » du rétablissement dopaminergique et participer à la genèse des complications motrices du traitement dopaminergique.
3- Au niveau des neuropeptides :
Le traitement par L-dopa entraîne dans les modèles animaux de maladie de Parkinson des modifications de l’expression des peptides striataux : diminution de l’expression de la préprotachykinine qui se normalise ; persistance de l’hyperexpression de la préproenképhaline.
Des données préliminaires suggèrent qu’un traitement par agoniste dopaminergique D2 pourrait avoir un effet différent.
Ainsi, l’administration de l’agoniste dopaminergique ropinirole chez le primate normalise l’hyperexpression de l’enképhaline striatale mais pas la diminution d’expression de préprotachykinine (P Jenner, communication personnelle).
Les modifications de l’expression des peptides striataux pourraient être étroitement liées aux phénomènes qui sont à l’origine des dyskinésies, le potentiel de genèse des dyskinésies étant en effet différent entre la L-dopa et les agonistes dopaminergiques D2.
D’autres travaux expérimentaux ont montré des modifications dans l’expression de divers peptides autres neuromodulateurs, comme la cholécystokinine, les cannabinoïdes, ou les opioïdes après traitement dopaminergique.
Ils pourraient être aussi impliqués dans la genèse des complications motrices du traitement antiparkinsonien.
Ils constituent tous des pistes thérapeutiques potentielles pour tenter de corriger de façon plus satisfaisante le déficit dopaminergique et donc traiter et idéalement prévenir les complications provoquées par les traitements actuels.
Les modifications neurochimiques provoquées par la dénervation dopaminergique et par le traitement sont terriblement complexes et ne peuvent se résumer aux schémas pharmacologiques classiques de la synapse avec un neurotransmetteur agissant sur des récepteurs spécifiques.
C’est en fait toute une cascade d’événements cellulaires qui est mise en jeu au niveau de la cellule striatale lorsque la dopamine n’exerce plus de façon suffisante son rôle régulateur, puis lorsque de la dopamine exogène ou des agonistes dopaminergiques sont apportés par le traitement.
En outre, s’intéresser aux conséquences sur la seule cellule striatale est trop réducteur et il est en fait nécessaire d’envisager le système comme un réseau global de neurones interconnectés formant un oscillateur dont l’activité est perturbée par la progressive dénervation dopaminergique.
Des systèmes de compensation se mettent en place à de multiples niveaux jusqu’à ce que ces derniers soient dépassés et que les conséquences cliniques de la maladie apparaissent.
La mise en route d’un traitement dopaminergique va initialement permettre de retrouver un équilibre favorable, et donc un contrôle de la symptomatologie.
Mais, probablement en raison du caractère insuffisamment physiologique de ce rétablissement et de la progression des lésions dopaminergiques, le contrôle de la symptomatologie devient avec l’évolution moins satisfaisant avec le développement de divers types de complications.
À chacune de ces étapes, des modifications neurochimiques sont observées.
Même si leur rôle exact dans la physiopathologie de la maladie reste encore mal connu, elles témoignent de l’existence d’une réelle plasticité neurochimique.
À ses côtés, une réelle plasticité anatomique (modification de l’arborisation de certains systèmes neuronaux) a été démontrée.
Une question importante qui reste sujet de discussion est de savoir quel est le niveau de réversibilité de ces modifications neurochimiques et anatomiques.
Elles pourraient en effet participer au phénomène dit « du priming ».
Ce phénomène correspond aux modifications de réactivité à un traitement dopaminergique provoquées par un traitement générateur de dyskinésies.
Ainsi, chez un singe parkinsonien (par intoxication par le MPTP) ayant été préalablement traité par L-dopa, les agonistes dopaminergiques provoquent des dyskinésies alors que donnés de façon isolée chez un animal n’ayant jamais reçu de traitement par L-dopa, ils n’en provoquent pas.
La meilleure compréhension de ces phénomènes est une étape importante pour optimiser les stratégies thérapeutiques au potentiel le moins délétère (en termes de risque de développement des complications motrices en particulier) et pour envisager de nouvelles cibles thérapeutiques capables de corriger les dysfonctionnements sous-tendant les complications provoquées par le traitement dopaminergique.
Conclusion :
Les connaissances des bases neurochimiques de la maladie de Parkinson ont été un des éléments clé des progrès thérapeutiques dans cette maladie.
À la connaissance du rôle majeur de la dénervation dopaminergique a répondu la découverte de l’intérêt de la L-dopa puis le développement des agonistes dopaminergiques ; à la connaissance des conséquences neurochimiques provoquées par la dénervation dopaminergique et sa correction par le traitement ont répondu la découverte de l’intérêt de la stimulation subthalamique et le choix des stratégies thérapeutiques initiales.
Les progrès à venir dans ce domaine pourraient permettre l’émergence de traitements pharmacologiques nouveaux pour mieux prévenir et traiter les complications du traitement dopaminergique actuel, mais surtout devraient peut-être permettre de résoudre le problème majeur que posent les conséquences des lésions non dopaminergiques (en particulier, signes axiaux et cognitifs) qui constituent actuellement une réelle impasse thérapeutique et concernent, avec l’évolution, la majorité des patients.
