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Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Principes d’utilisation :

A – Présentation :

1- Classification chimique :

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont des acides faibles qui se scindent en 8 groupes selon leur noyau chimique de base.

Cette classification a pour avantages :

– d’individualiser la phénylbultazone, qui a ses propres règles d’emploi ;

– d’éviter la prescription d’une molécule de la même famille en cas d’allergie vraie à l’une d’entre elles.

La structure d’un AINS ne préjuge en revanche ni de son efficacité, ni de sa toxicité.

2- Formulations galéniques :

• Voies générales

– Voie orale : elle assure une absorption rapide et pratiquement complète du principe actif chez le malade à jeun.

À côté des présentations classiques (comprimés, gélules, sachets…), il existe des formes à libération prolongée (LP) qui étalent l’absorption du produit dans le temps en le libérant progressivement dans la lumière intestinale.

Enfin, certaines spécialités (Bi-Profénid, Chrono-Indocid) combinent libération immédiate et différée. Aucun de ces artifices galéniques n’a prouvé qu’il permettait de réduire les risques digestifs des AINS.

– Voie rectale : les suppositoires sont résorbés plus irrégulièrement que les formulations orales conventionnelles.

– Voie parentérale : les préparations intramusculaires des diverses spécialités (Aspégic, Feldène, Profénid, Tilcotil, Voldal ou Voltarène) sont vite résorbées, du moins chez l’adulte jeune (bonnes trophicité et vascularisation musculaires).

L’Aspégic peut également s’administrer par voie intraveineuse.

Les perfusions de Profénid sont réservées au traitement de douleurs postopératoires en milieu hospitalier.

– Vois locales : les collyres, les gels à usage externe, voire les pommades n’empêchent pas un certain passage systémique de l’AINS, potentiellement responsable de réactions générales d’hypersensibilité.

B – Caractéristiques pharmacocinétiques :

1- Distribution :

Plus de 95 % de la forme circulante des AINS sont liés de manière réversible à l’albumine d’où la possibilité d’interactions avec d’autres médicaments acides fixés sur les mêmes sites (antivitamines K, sulfamides hypoglycémiants, phénytoïne…).

La distribution des AINS tend à privilégier leurs tissuscibles articulaires.

Les AINS traversent les barrières hémato-encéphalique et placentaire, et ils passent dans le lait maternel.

2- Métabolisme et élimination :

Une biotransformation dans le foie est indispensable à l’activité de promédicaments tels que le fenbufène et le sulindac.

De plus un catabolisme hépatique plus ou moins important précède et facilite l’excrétion des AINS

– qui est principalement urinaire.

Dans les reins, les AINS peuvent entrer en compétition avec des substances endogènes (acide urique) ou d’autres médicaments (lithium, méthotrexate…) au niveau des processus de sécrétion et de réabsorption tubulaires.

3- Demi-vie d’élimination plasmatique :

La demi-vie d’élimination plasmatique d’un AINS conditionne en partie son rythme d’administration.

À cet égard, on sépare les AINS en 3 catégories selon que leur demi-vie moyenne est :

– longue, de l’ordre de 1 à 4 jours (oxicams, phénylbutazone) qui ne nécessitent en principe qu’une seule prise quotidienne ;

– moyenne, entre 10 et 18 heures (diflunisal, sulindac, fenbufène et naproxène) ;

– courte, inférieure à 8 heures (autres AINS), imposant a priori 2-3 administrations journalières.

En réalité, le fractionnement des doses est parfois souhaitable pour améliorer la tolérance digestive des AINS à demi-vie longue.

Inversement, les formes à libération prolongée des AINS à demi-vie courte autorisent une prise quotidienne unique.

C – Propriétés pharmacodynamiques :

1- Action antipyrétique :

Les AINS diminuent la fièvre d’origine infectieuse, inflammatoire ou néoplasique en entravant la synthèse de prostaglandines pyrogènes (PGE2), induite par des cytokines (interleukine-1) dans l’aire préoptique de l’hypothalamus, centre de la thermorégulation.

2- Action antalgique :

Les AINS sont des antalgiques dont le site d’action principal est périphérique, au sein du foyer algogène.

Cette propriété, qui s’exprime même aux faibles doses, se manifeste avec prédilection dans les affections de l’appareil locomoteur (ostéo-articulaires, tendino-ligamentaires, musculaires), les céphalées, les dysménorrhées, les douleurs dentaires et postopératoires, voire la colique hépatique ou néphrétique.

En définitive, les AINS sont surtout efficaces dans les « douleurs par excès de nociception » quand les prostaglandines interviennent en sensibilisant les terminaisons nerveuses à leurs stimulus (bradykinine, sérotonine, ions H+, adénosine…).

Pour mémoire, les AINS forment, avec le paracétamol, le premier niveau de la stratégie en 3 paliers préconisée par l’OMS pour le traitement des douleurs chroniques cancéreuses.

3- Action anti-inflammatoire :

Souvent intriquée avec la précédente, l’action antiinflammatoire requiert volontiers des posologies plus élevées. Cette caractéristique est à l’origine de la commercialisation d’AINS faiblement dosés comme antalgiques (ou antalgiques-antipyrétiques).

En contrariant la formation des prostaglandines, les AINS inhibent surtout la composante vasculaire de la réaction inflammatoire, responsable de la classique tétrade « oedème, douleur, rougeur, chaleur ».

Mais ils ne modifient pas le cours évolutif des rhumatismes inflammatoires chroniques.

4- Action antiagrégeante :

Tous les AINS interfèrent avec l’agrégation plaquettaire, mais seule l’aspirine allonge nettement le temps de saignement (50-100 % en moyenne).

Cela tient à sa capacité d’inactiver définitivement la cyclo-oxygénase plaquettaire, qui catalyse la formation de thromboxane A2 (TX A2), puissant agent agrégeant et vasoconstricteur.

Cet effet qui est optimal dès les faibles doses d’aspirine (o 325 mg/j), se corrige en 1 semaine environ après l’arrêt du médicament, délai nécessaire au renouvellement des plaquettes.

Cette action a pour corollaire l’indication de l’aspirine comme agent antithrombotique.

D – Effets indésirables :

Des effets indésirables surviennent chez le quart ou même le tiers des patients, consistant pour moitié en des troubles digestifs banals.

Les complications graves sont relativement rares et volontiers favorisées par un terrain prédisposant ou certaines associations médicamenteuses qui constituent dès lors l’essentiel des contre-indications et précautions d’emploi des AINS.

1- Manifestations digestives :

• Gastroduodénales Les plaintes fonctionnelles (dyspepsie, gastralgies, anorexie, nausées, voire vomissements) sont fréquentes, témoignant très inconstamment d’une gastrite ou d’un ulcère gastroduodénal.

Inversement, ces derniers peuvent rester asymptomatiques jusqu’à être parfois révélés par une anémie de déperdition, une hémorragie ou une perforation digestives.

L’incidence annuelle des complications digestives graves sous AINS est globalement de 1 pour 1 000 ; de fait, elle varie de 0,4 pour 1 000 chez l’adulte jeune à 4 pour 1000 chez le sujet de plus de 65 ans. Parmi les facteurs favorisant ces accidents, on trouve, outre l’âge du patient, des antécédents ulcéreux, des posologies élevées d’AINS, l’association à un corticoïde ou à un autre AINS.

La durée du traitement joue un rôle, le risque relatif étant plus élevé au cours des 3 premiers mois.

L’influence du type d’AINS et de la présence d’Helicobacter pylori reste à préciser.

Enfin, aucune forme, ni voie d’administration systémiques ne mettent à l’abri de telles complications.

• Autres manifestations digestives, plus rares :

– troubles du transit (diarrhées surtout) ;

– oesophagite, ulcérations du grêle, sigmoïdite ;

– hépatite, purement biologique en général ;

– anorectite (suppositoires).

2- Manifestations cutanées muqueuses, « intolérance » aux AINS :

Les manifestations d’ « intolérance » n’épargnent aucun AINS. Elles consistent en prurit, éruptions diverses, urticariennes ou non, stomatite, bronchospasme, rhinite ou, dans une bien moindre mesure, oedème de Quincke et réactions anaphylactiques.

Elles traduisent une hypersensibilité soit authentiquement immuno-allergique, soit liée à un terrain particulier, caractérisé par une perturbation du métabolisme de l’acide arachidonique, d’où l’existence d’intolérances croisées entre AINS sans parenté chimique.

Le syndrome de Widal (asthme, polypose naso-sinusienne, hypersensibilité à l’aspirine et autres AINS) entre dans ce cadre.

Mentionnons les exceptionnels érythèmes polymorphes pouvant aller jusqu’aux toxidermies bulleuses telles que syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell.

3- Complications rénales :

• L’insuffisance rénale aiguë d’origine hémodynamique est la plus commune.

Elle s’exprime par une oligurie avec éventuellement une prise de poids et des oedèmes, d’installation rapide, en quelques jours. Elle se corrige en règle dès l’arrêt de l’AINS.

Cette complication dose-dépendante a pour circonstance favorisante une hypoperfusion rénale préalable (insuffisance cardiaque, hypovolémie efficace par déshydratation, prise de diurétiques, syndrome néphrotique, cirrhose décompensée…), les prostaglandines locales intervenant alors dans le maintien du débit de filtration glomérulaire.

• Les néphrites interstitielles aiguës, exceptionnelles, se développent après quelques semaines ou mois de traitement et laissent volontiers des séquelles.

• Les néphropathies interstitielles chroniques, classiques « néphropathies aux analgésiques » se rencontrent avec une fréquence accrue après une utilisation prolongée d’AINS.

• Des troubles hydroélectrolytiques peuvent résulter de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales :

– rétention hydrosodée, avec potentielle augmentation de la pression artérielle ;

– hyperkaliémie par hypoaldostéronisme hyporéninique.

4- Manifestations hématologiques :

Le plus souvent à point de départ médullaire, les complications hématologiques comprennent de rares neutropénies et thrombopénies, et d’exceptionnelles agranulocytoses, anémies érythroblastopéniques et pancytopénies. Elles sont surtout le fait de la phénylbutazone

– qui n’en a toutefois par l’apanage. Les anémies consécutives à un saignement digestif occulte sont moins inhabituelles.

5- Manifestations neurosensorielles :

Aux posologies usuelles, les AINS — en particulier l’indométacine — peuvent provoquer des céphalées, des vertiges, des acouphènes, qui sont aussi la marque d’un surdosage d’aspirine (« salicylisme »).

On observe parfois des perturbations du sommeil ou du comportement.

6- Complications gynéco-obstétricales :

En inhibant la cyclo-oxygénase, les AINS exercent une activité tocolytique d’où une possible augmentation de la durée de gestation et un ralentissement du travail.

Par ce même mécanisme, ils exposent le foetus à une fermeture prématurée du canal artériel et une insuffisance rénale au cours du troisième trimestre de la grossesse. Ils sont donc formellement contre-indiqués à ce stade d’autant qu’ils favoriseraient en outre les hémorragies puerpérales ou néonatales.

En revanche, la moindre efficacité des dispositifs intrautérins sous AINS est discutée.

7- Risque infectieux :

Les monographies de certains AINS signalent qu’ils pourraient faciliter l’extension d’un processus septique, notamment ORL ou stomatologique.

Cela tiendrait davantage aux propriétés des AINS, susceptibles de masquer les symptômes d’une infection et de retarder le diagnostic qu’à une improbable diminution des défenses immunitaires sous AINS.

Il reste que les injections intramusculaires d’AINS comportent un réel risque de nécrose tissulaire, voire de fasciite nécrosante et d’abcès.

Règles d’utilisation :

A – Indications :

Bien qu’ils aient le même profil pharmacologique, les AINS ne partagent pas les mêmes indications thérapeutiques en raison de différences :

– de rapport bénéfice/risque, avérées (médicaments anciens) ou présumées (médicaments récents), différences que reflètent leur inscription sur la liste I ou la liste II ou leur exonération (« hors liste ») des substances vénéneuses ;

– d’essais cliniques menés en vue de l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ;

– de stratégies marketing entre laboratoires pharmaceutiques.

En pratique, il est nécessaire de consulter le dictionnaire Vidal pour connaître le libellé exact des indications reconnues à chaque spécialité.

Toutefois, le champ des indications tend à s’élargir progressivement de la phénylbutazone à l’aspirine, amenant schématiquement à considérer 4 catégories d’AINS.

1- Phénylbutazone (liste I) :

Elle est réservée aux arthrites aiguës microcristallines (en cures brèves, inférieures à 7 jours) et aux rhumatismes inflammatoires chroniques, après échec d’autres AINS réputés moins nocifs.

2- Autres AINS de la liste I :

Ils sont susceptibles d’étendre leur domaine à la quasi-totalité des affections rhumatologiques douloureuses, soit au long cours (rhumatismes inflammatoires chroniques, arthroses invalidantes), soit pour de courtes durées (arthroses, radiculalgies aiguës, pathologie abarticulaire dont tendinites et bursites…).

3- AINS de la liste II :

Ils peuvent revendiquer, en plus des précédentes, des indications dans diverses affections douloureuses ou inflammatoires d’ordre traumatologique (entorse…), gynécologique (dysménorrhées primitives, ménorragies fonctionnelles…), ORL et stomatologiques (pathologies inflammatoires, douleurs dentaires…) et dans les états fébriles.

4- Aspirine et Ibuprofène 200 mg :

Ils méritent une place particulière parce qu’ils sont délivrés sans ordonnance, destinés surtout au « traitement symptomatique des affections douloureuses ou fébriles ».

Dans cette indication, la posologie quotidienne d’aspirine ne doit pas dépasser 3g chez l’adulte et 2g chez le sujet âgé.

De plus, l’aspirine est un antiagrégeant dévolu à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde (Kardégic 160 mg, Solupsan 160 mg) ou à la prévention secondaire des accidents ischémiques cérébraux ou myocardiques liés à l’athérosclérose (Kardégic 300 mg, Aspirine Upsa 325 mg).

B – Contre-indications :

Les AINS sont contre-indiqués dans l’ulcère gastroduodénal en évolution, l’insuffisance hépatique ou rénale sévère, et pendant la grossesse (dernier trimestre surtout) ou l’allaitement.

Des antécédents d’hypersensibilité à un AINS interdisent son emploi ultérieur et, par prudence, celui d’une molécule de la même famille chimique, voire de l’ensemble des AINS si cette réaction entre dans le cadre d’un syndrome de Widal.

Des troubles de la coagulation proscrivent les injections intramusculaires, et un passé de rectorragies ou de rectite, l’utilisation des suppositoires.

Enfin, il est des contre-indications liées à des interactions médicamenteuses.

C – Interactions médicamenteuses :

1- Interactions majeures :

• Communes aux AINS, elles contre-indiquent de façon absolue ou relative l’association d’un AINS aux produits suivants :

– anticoagulants oraux, héparines et ticlopidine (Ticlid) : susceptibles d’aggraver le saignement d’éventuelles lésions digestives induites par les AINS d’autant que ceux-ci pourraient majorer leur action sur l’hémostase (en inhibant les fonctions plaquettaires, voire, dans le cas des antivitamines K, en les déplaçant de leur site de fixation protéique);

– méthotrexate : dont les AINS (aspirine, kétoprofène et phénylbutazone, surtout) diminuent la clairance rénale.

L’interaction avec les AINS

– phénylbutazone et salicylés exceptés

– est toutefois considérée comme « mineure » aux doses de méthotrexate préconisées dans la polyarthrite rhumatoïde (< ou = à 15 mg/semaine);

– lithium : dont les AINS ( mis à part l’aspirine) qui réduisent l’élimination urinaire justifiant un contrôle de la lithiémie pour adapter la posologie au besoin.

– autres AINS, y compris les AINS proposés comme antalgiques, vu l’augmentation du risque ulcérogène et hémorragique gastroduodénal. Il en va de même de l’association AINS-corticoïde.

• Particulières

– la phénylbultazone est fortement déconseillée chez les malades traités par un médicament réputé myélotoxique tel que les sels d’or (Allochrysine), mais aussi par la phénytoïne (Di-Hydan) ou un sulfamide hypoglycémiant (risque de surdosage par augmentation de leur concentration plasmatique libre, pharmacologiquement active);

– l’aspirine à faible dose (o 2 g/j) entre en compétition avec la sécrétion tubulaire d’acide urique et antagonise l’activité de la benzbromarone (Désuric). Aux doses supérieures à 4 g/j, cet AINS a des propriétés uricosuriques, son effet inhibiteur de la réabsorption tubulaire d’acide urique étant alors prédominant.

L’aspirine, aux posologies O 3 g/j essentiellement, est susceptible de majorer l’action des antidiabétiques (sulfamides, voire insuline).

2- Interactions mineures :

Elles impliquent un renforcement de la surveillance et le cas échéant, des dispositions particulières.

• Antihypertenseurs (b-bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, diurétiques) : les AINS diminuent parfois leur effet, obligeant à un réajustement thérapeutique.

• Diurétiques : ils potentialisent en outre la néphrotoxicité des AINS. Cette association se conçoit seulement chez un malade correctement hydraté, averti de devoir surveiller son volume de diurèse.

D – Règles de prescription :

1- Place des AINS :

Si les AINS occupent une place de choix dans les rhumatismes inflammatoires, les spondylarthropathies surtout, leur prescription à visée analgésique ne doit s’envisager qu’après l’échec de médicaments mieux tolérés.

La paracétamol reste à cet égard l’antalgique de première intention dans l’arthrose des membres ou la pathologie mécanique du rachis.

C’est aussi l’occasion de rappeler que les affections rhumatologiques chroniques réclament une stratégie thérapeutique globale qui fait notamment appel aux mesures d’économie articulaire, aux soins physiques et locaux, aux moyens orthopédiques et à d’autres médicaments symptomatiques dévolus à la maladie en question, tous concourant à conforter l’efficacité des AINS, voire à en éviter l’usage.

2- Prévention des effets indésirables :

Les effets indésirables des AINS sont au mieux prévenus par le respect de leurs indications, contre-indications et précautions d’emploi et par la limitation de leur posologie et durée d’utilisation au minimum nécessaire.

L’adjonction de misoprostol (Cytotec) ou d’oméprazole (Mopral, Zoltum) chez les malades à risque digestif (sujet âgé, antécédents ulcéreux…) permet par ailleurs de diminuer leur gastrotoxicité, sans néanmoins la supprimer.

3- Modalités pratiques :

• Choix de l’AINS : le domaine des indications propres à chaque spécialité opère une première sélection.

Le choix de l’AINS se fonde ensuite sur les expériences antérieures éventuelles du patient sachant qu’il existe une grande variabilité individuelle de réponse et de tolérance à une molécule donnée.

Chez l’enfant, il faut se contenter des principes actifs agréés :

– aspirine à la dose maximale de 50 mg/kg/j ;

– ibuprofène (Nureflex enfant et nourrisson) : 20 à 30 mg/kg/j ; – acide tiaprofénique : 10 mg/kg/j au-delà de 3 ans ;

– morniflumate (acide niflumique suppositoire) : o 400 mg/j de 6 à 30 mois et o à 40 mg/kg/j de 30 mois à 12 ans.

• Voie d’administration : la voie orale est la plus commode, qui permet des traitements prolongés.

Il est alors recommandé d’absorber le médicament avec un verre d’eau et en position debout pour réduire son temps de contact avec la muqueuse oesophagienne.

La prise au cours du repas retarde la résorption de l’AINS sans affecter significativement sa biodisponibilité ; elle a pour intérêt de faciliter l’observance et de diminuer les troubles fonctionnels digestifs – mais non l’ulcérogénicité des AINS.

Ce dernier avantage s’applique également aux suppositoires.

Les injections intramusculaires doivent en partie leur succès à l’important effet placebo attaché à cette voie parentérale ; elles s’adressent en priorité aux tout premiers jours de traitement d’une affection aiguë. Quand aux topiques cutanés, ils peuvent rendre service dans certaines pathologies sportives ou post-traumatiques bénignes.

• Associations utiles : il est possible de limiter la posologie des AINS, et par là même leur toxicité ou, au besoin, de conforter leur efficacité en leur ajoutant du paracétamol ou un opioïde.

• Information des malades.: il faut énoncer aux patients les principales complications des AINS pour qu’ils arrêtent le traitement ou sollicitent un avis médical devant certains signes d’alerte, en particulier cutanéomuqueux et digestifs.

Comme l’automédication est fréquente dans les syndromes douloureux, il convient de mentionner l’incompatibilité entre le médicament prescrit et les AINS vendus comme antalgiques-antipyrétiques.

• Surveillance : l’administration prolongée d’un AINS justifie une évaluation régulière de son efficacité et de sa tolérance en tenant compte du terrain physiopathologique du malade et des médicaments associés.

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