Il s’agit d’une organisation de cellules et de molécules
ayant un rôle spécialisé dans la défense contre les
infections.
Il existe 2 types de réponses différentes visà-vis des micro-organismes pathogènes.
Les réponses
innées (ou naturelles) se développent de façon identique
et à chaque rencontre vis-à-vis des différents agents
pathogènes.
Les réponses acquises (ou adaptatives)
s’améliorent au fur et à mesure des expositions avec le
même agent pathogène.
Ces dernières incluent des
effecteurs humoraux (les anticorps [Ac]) produits par
les lymphocytes B (bursodépendants) et des effecteurs
cellulaires représentés en majorité par les lymphocytes
T (thymodépendants) dits de coopération (T. helper
[Th]) et les lymphocytes T cytotoxiques (Cytotoxic T
lymphocytes [CTL]).
• Généralités
Les réponses innées utilisent des cellules phagocytaires
dites professionnelles (polynucléaires neutrophiles
[PNN], monocytes [Mo], macrophages [Ma]), des cellules
qui relarguent des médiateurs inflammatoires (polynucléaires
basophiles [PNB] et polynucléaires éosinophiles
|PNE], mastocytes), des cellules tueuses naturelles
(natural killer [NK]) et des cellules présentatrices
d’antigènes (CPA). Les constituants moléculaires solubles
des réponses innées comprennent le complément (C’),
les protéines de la phase aiguë de l’inflammation, des
cytokines, comme les interférons (IF) et des chimiokines
comme l’interleukine-8 (IL-8).
Les réponses acquises incluent la prolifération, la différenciation
et l’expansion clonale des lymphocytes B
et T spécifiques d’un antigène (Ag).
Elles se produisent
lorsque les récepteurs spécifiques de ces cellules se lient
avec l’antigène suivant 2 voies :
– directe par les immunoglobulines (Ig) spécifiques et
pour les récepteurs des lymphocytes B, constitués
d’immunoglobulines ancrées à leur surface ;
– indirecte par les cellules présentatrices d’antigènes
spécialisées dans la présentation des sous-unités
peptidiques (épitopes) aux lymphocytes T naïfs.
Les cellules présentatrices d’antigènes sont impliquées
dans l’apprêtement, dans la présentation des antigènes
et dans l’émission de signaux d’activation induisant
les réponses polarisées et adaptées des lymphocytes.
Les lymphocytes B sécrètent des immunoglobulines
spécifiques (ou Ac) qui se répartissent en différentes
classes et sous-classes.
Les anticorps sont responsables
de l’élimination des agents pathogènes en position
extracellulaire et de leurs produits.
Les lymphocytes T sont impliqués dans plusieurs fonctions
: aide à la production des anticorps, élimination des
micro-organismes en position intracellulaire par activation
des macrophages, lyse des cellules infectées.
En général, les réponses innées et acquises sont coordonnées
et interagissent afin d’éliminer l’agent pathogène
et de reconstituer ad integrum les tissus ou l’organe
infecté.
• Fonctionnement : toutes les cellules du système
immunitaire dérivent des cellules souches hématopoïétiques
pluripotentes issues du foie foetal et de la moelle
osseuse.
Ces cellules circulent secondairement dans les
espaces extracellulaires.
Les lymphocytes B complètent
leur maturation in situ dans la moelle osseuse, les lymphocytes
T doivent migrer dans le thymus pour compléter
leur maturation et acquérir leurs activités fonctionnelles.
Les réponses adaptatives sont initiées au sein des
organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques,
rate, tissus lymphoïdes associés aux muqueuses).
Dans
ces organes, l’activation des lymphocytes B et T par les
antigènes se produit dans des compartiments distincts :
– les zones B, constituées de follicules secondaires
contenant les centres germinatifs où se produisent les
réponses des lymphocytes B au sein d’un réseau de
cellules dendritiques folliculaires (CDf) ;
– les zones T, organisées à leur périphérie où les lymphocytes
T naïfs sont en contact étroit avec les cellules
dendritiques interdigitées (CDi).
La vaccination a pour but d’être le premier contact
informatif qui engendre une réponse immunitaire acquise,
visant à mimer le premier contact infectant d’un agent
pathogène.
Il est donc essentiel de bien connaître les
constituants qui interviennent dans ce premier contact et
les modalités des réponses immunitaires qui induisent la
protection secondaire.
2- Physiopathologie infectieuse
:
Pour qu’une infection et que la maladie infectieuse
secondaire se développent, l’agent pathogène doit en
premier lieu dépasser les barrières cutanéo-muqueuses
superficielles, qui ont un effet antimicrobien et empêchent
l’attachement des micro-organismes à ces surfaces.
De
même, après avoir franchi l’ectoderme, de façon autonome
(facteurs d’invasion) ou par l’intermédiaire de vecteurs
inertes (piqûres, plaies, brûlures) ou vivants
(insectes piqueurs…), les agents pathogènes doivent
être capables d’échapper aux 1res lignes des défenses
sous-jacentes et d’atteindre, plus ou moins facilement,
leurs niches leur permettant de se répliquer et de se
transmettre à d’autres individus sensibles.
• Les défenses antimicrobiennes innées comprennent
l’ensemble des mécanismes de défense qui ne possèdent
pas de mémoire immunologique, associant des cellules
et leurs médiateurs solubles relargués au cours de l’inflammation.
Les cellules impliquées sont caractérisées par 4 fonctions
spécialisées.
La 1re fonction est la phagocytose des polynucléaires
neutrophiles et des macrophages.
Ces cellules possèdent à leur surface des récepteurs pour
des sucres, non exprimés à la membrane des cellules des
vertébrés, tel le mannose.
De même, ces cellules ont des
récepteurs pour les immunoglobulines (RFc) et pour
le complément (CR) facilitant l’ingestion des microorganismes
recouverts d’anticorps et de fragments du
complément.
Cette ingestion s’accompagne d’une activation,
tuant les micro-organismes ingérés par libération
dans la vacuole de phagocytose des molécules toxiques.
Les agents pathogènes, ayant sélectionné des mécanismes
d’échappement aux molécules toxiques après
leur ingestion, sont groupés sous le nom de microorganismes
à multiplication intracellulaire (MMI).
Les
cellules non activées présentent un environnement
favorable à leur survie et à leur multiplication.
Pour
survivre, les micro-organismes à multiplication extracellulaire
(MME) ont sélectionné des mécanismes leur
permettant d’échapper aux phagocytes, comme la production
d’une capsule bactérienne et la pénétration des
virus directement dans des cellules non phagocytaires
avant le déclenchement de la réponse inflammatoire.
Le système immunitaire adaptatif s’est développé en
fonction des mécanismes d’échappement de ces deux
groupes d’agents pathogènes en induisant contre les
micro-organismes à multiplication intracellulaire des
effecteurs cellulaires capables de détruire les cellules
infectées et en produisant des anticorps facilitant la
phagocytose ou protégeant les cellules cibles non phagocytaires,
pour les micro-organismes à multiplication
extracellulaire.
À côté de leur fonction d’endocytose, les cellules phagocytaires
sont activables produisant des médiateurs
solubles (cytokines, chimiokines) leur permettant de
communiquer à distance et avec les cellules environnantes.
Deux structures coactivatrices sont impliquées,
le CD14 et les récepteurs Toll.
Elles reconnaissent des
molécules étrangères présentes à la surface des microorganismes
: mannanes, lipopolysaccharides (LPS),
lipoglycanes, lipoarabinomannanes (LAM).
La 2e fonction est assurée par un ensemble de cellules à
faible activité phagocytaire (polynucléaires éosinophiles
et basophiles, et mastocytes) qui, après activation, sont
capables de tuer les micro-organismes qu’ils ont reconnus.
La 3e fonction est assurée par les cellules NK.
Ces cellules
tuent les cellules infectées et les cellules tumorales.
Elles reconnaissent ces cellules par l’intermédiaire
d’anticorps liés aux RFc et des récepteurs KAR (Killeractivating
receptor), ces derniers étant inhibés en
permanence par d’autres récepteurs, appelés KIR
(Killer-inhibitoring receptor).
La cytotoxicité se produit par le relargage des produits tels la perforine et les
granzymes B dans l’environnement intercellulaire
immédiat.
Les cellules NK produisent des cytokines,
dont l’interféron g est la cytokine majeure ; sa production
dépend de la liaison de plusieurs cytokines (IL-12,
IL-15 et du TNF a) sur leurs récepteurs spécifiques.
La 4e fonction est réalisée par les cellules dendritiques interdigitées qui établissent un lien entre l’immunité
innée et l’immunité adaptative.
Les 2 rôles majeurs de
ces cellules sont de présenter les antigènes et d’activer
les lymphocytes T spécifiques naïfs.
Les cellules dendritiques interdigitées sont des cellules leucocytaires,
issues du tissu hématopoïétique, se répartissant dans
l’ensemble des tissus dérivés de l’ectoderme.
Leur
maillage et leur migration dans les organes lymphoïdes
secondaires leur permettent d’être en veille permanente
à l’interface du monde extérieur.
Elles sont capables
d’endocyter tout antigène, par phagocytose, pinocytose
ou macro-endocytose. Les molécules qui interviennent
comme récepteurs ubiquitaires (appelés patternrecognition
receptor) correspondent aux récepteurs du
mannose, du LPS (CD14), et à une famille de ligands
appelés Toll (TLR).
À côté de ces récepteurs ubiquitaires,
les cellules dendritiques interdigitées possèdent aussi
des récepteurs particuliers pour certains virus (CD155
pour le virus polio, CD46 pour le virus de la rougeole,
CCR5 et CXCR4 pour le virus de l’immunodéficience
humaine [VIH]) et pour les acides nucléiques (ADN,
ARN, et oligonucléotides déméthylés des procaryotes).
Enfin, l’endocytose des antigènes peut être indirecte par
l’intermédiaire des récepteurs des IG et pour le complément
(CR1, C9, CD88).
Il est important de signaler que
les cellules dendritiques sont aussi capables d’endocyter
les corps apoptosiques, mais cette endocytose ne s’accompagne
pas d’activation cellulaire.
Suivant les cytokines produites (IL-4, IL-10 et IL-12)
par les cellules dendritiques interdigitées, celles-ci vont
influencer le devenir de la différenciation des lymphocytes
T naïfs activés en polarisant leur descendance,
vers la voie appelée Th1 ou la voie Th2.
Ces 2 voies
sont exclusives l’une de l’autre.
Les molécules de
surface impliquées dans la présentation des antigènes et
dans la costimulation sont aussi sous l’influence autocrine
des cytokines produites en fonction des récepteurs
de surface.
Par ailleurs, les produits de certains agents pathogènes
modulent positivement ou négativement l’expression de
ces molécules, leur permettant de diriger les réponses
adaptatives vers une voie favorable à leur survie et à leur
maintien par la déviation des réponses acquises.
• Les défenses antimicrobiennes acquises, que ce soit
après la survenue d’une première infection, après une
vaccination, se caractérisent par l’acquisition d’une
mémoire immunologique.
Les récepteurs cellulaires,
associés aux cellules-mémoires, reconnaissent un seul
antigène, un seul épitope spécifique. Si l’affinité (c’està-
dire la capacité de liaison) des récepteurs des lymphocytes
T (TCR) est acquise en une seule étape, il n’en est
pas de même pour les immunoglobulines qui vont accroître leur affinité suivant un schéma classique nécessitant
l’aide des lymphocytes T CD4+ en 2 phases : une
réponse primaire avec des anticorps de faible affinité et
une réponse secondaire avec des anticorps de forte affinité.
Ces 2 étapes déterminent les conditions d’immunisation
et l’efficacité des vaccins à moyen et à long termes.
Structure des récepteurs spécifiques d’antigène :
– les lymphocytes B et les anticorps solubles : tous les
anticorps sont constitués de 2 chaînes lourdes et de
2 chaînes légères identiques, réunies par des ponts disulfures.
La portion N terminale de chaque chaîne possède un
domaine variable se liant à un antigène.
La portion C
terminale de chacune des chaînes forme la partie
constante des anticorps, constituant le fragment Fc
(fragment cristallisable après digestion protéolytique).
Les 5 classes d’Ig sont les IgG, IgA, IgM, IgD et IgE.
Les IgG se répartissent en 4 sous-classes et les IgA en
2.
Chacune des classes et sous-classes a des fonctions
différentes.
Chaque type d’anticorps peut être produit comme une
molécule circulante ou comme une molécule ancrée à
la membrane des lymphocytes B ;
– le récepteur des lymphocytes T : cette molécule est
composée de 2 hétérodimères a/b ou g/d. Chaque
chaîne contient un domaine variable et un domaine
constant.
Le 1er contient 3 régions de liaison qui
reconnaissent, en particulier pour les chaînes a et b,
le complexe formé par le peptide (l’épitope) associé
à la cavité d’une molécule du complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH).
La grande majorité des
lymphocytes g/d ne sont pas restreints au CMH
classique mais reconnaissent certains peptides hydrophobes
présentés par les structures de type CD1.
Les séquences des récepteurs des lymphocytes T ne
sont pas altérées durant l’expansion clonale des lymphocytes
T après activation contrairement à celles des
lymphocytes B.
En effet, lorsque ceux-ci prolifèrent
dans les centres germinatifs, de nouveaux réarrangements
des gènes et des mutations somatiques permettent
la sélection des lymphocytes B ayant la meilleure
affinité, leur permettant d’échapper à l’apoptose et de
survivre.
Cette sélection aboutit à la production d’anticorps
à haute affinité pour les antigènes.
Activation et régulation des lymphocytes :
– le récepteur des lymphocytes T est associé aux
molécules CD3 (g, d, e) qui transmettent les signaux
d’activation après la liaison au complexe peptide- CMH.
Cela entraîne un changement conformationnel
de la membrane conduisant à la phosphorylation des
tyrosines de la portion cytoplasmique du complexe
CD3 et à l’émission des messagers avec activation du
système NF-kb, qui transactive différents gènes codant
les cytokines stimulant et modulant la prolifération
lymphocytaire ;
– le BCR est lui aussi associé à 2 molécules (Iga et Igb)
qui transmettent les signaux d’activation à la cellule
par phosphorylation de leur portion cytoplasmique.
Après l’étape ultime de différenciation, les lymphocytes B deviennent des plasmocytes, capables de
produire de grandes quantités d’anticorps.
L’induction des signaux par les seuls récepteurs des
lymphocytes T, en l’absence de signaux de costimulation,
n’active pas les lymphocytes, mais au contraire induit
l’anergie ou l’apoptose.
Les signaux additionnels sont
fournis par différentes molécules costimulantes de
surface des cellules dendritiques interdigitées dans
l’environnement immédiat et en présence de cytokines.
Protection antimicrobienne acquise :
– protection médiée par les anticorps : plusieurs mécanismes
sont impliqués en fonction du type et de la
structure mêmes des immunoglobulines.
Les anticorps sont directement protecteurs lorsqu’ils
inhibent de façon stérique la liaison d’un agent infectieux
ou d’une toxine au récepteur correspondant d’une
cellule cible.
L’efficacité des anticorps neutralisants
dépend de leur haute affinité, induite par des réponses
secondaires à la suite de plusieurs injections vaccinales,
en particulier avec les vaccins tués ou avec les
vaccins protéiques purifiés.
Les anticorps sont indirectement protecteurs, agissant
en association avec les autres composants du système
immunitaire inné.
L’activité antimicrobienne des anticorps, la plus fréquente,
est celle qui associe la voie classique d’activation
du complément.
Cette voie associe la fixation du
C1q sur le complexe Ag-Ac et la génération de fragments
dont les C3a et le C3b.
Ceux-ci se lient aux
récepteurs (CR1 et CR3) des polynucléaires neutrophiles
et macrophages.
Ainsi les micro-organismes opsonisés (recouverts d’anticorps opsonisants) sontils
doublement liés aux cellules, ce qui augmente
considérablement l’efficacité de l’ingestion, et l’activation
des polynucléaires neutrophiles et des macrophages,
induisant la sécrétion des produits toxiques.
Un 2e mécanisme indirect (C’-dépendant) des anticorps
est la lyse de l’agent pathogène induite par les
derniers composants du complément (C-6789) fixés et
polymérisés sur la paroi microbienne produisant un
pore dans celle-ci.
Un 3e mécanisme, très indirect, aboutit à l’amplification
de la réponse inflammatoire et au chimiotactisme des
polynucléaires neutrophiles induits par les fragments
C3a, C4a et C5a, anaphylactogènes.
Certaines classes et sous-classes d’immunoglobulines
sont incapables de fixer le complément, ainsi seuls les RFc sont impliqués, soit pour la phagocytose (peu
efficace), soit pour l’ADCC (Antibody-dependent
cellular cytotoxicity).
Cette activité a été décrite dans
la protection vis-à-vis de parasites.
Ce sont les cellules NK, les monocytes, les macrophages, les polynucléaires
éosinophiles et même les plaquettes qui sont
impliqués dans l’ADCC médiée par les IgE, mais
aussi par les IgG et les IgA.
On distingue 2 formes majeures d’IgA, les IgA
sériques et les IgA sécrétoires (IgAs) présentes uniquement
à la surface des muqueuses.
L’activité antimicrobienne
de ces IgAs, dans les lumières intestinales, prévient l’adhérence des microbes à la surface
des cellules cibles ;
– la protection médiée par les cellules : les Th-CD4+
sont en général des cellules coopératrices sécrétant
des cytokines, les T-CD8+ sont cytotoxiques (CTL).
Cependant cette dichotomie n’est pas toujours aussi
tranchée, puisque des T-CD4+ peuvent être cytotoxiques
et que la majorité des T-CD8 produit des
cytokines comme l’IFN g ou l’IL-4.
Les Th-CD4+ se subdivisent en 2 grandes catégories
fonctionnelles, les Th1 et les Th2 suivant les cytokines
produites, les Th1 essentiellement de l’IL-2, de l’IFN
g et du TNF b, les Th2 de l’IL-4, IL-5 ,IL-6 et IL-10.
Les Th1 induisent une réponse antimicrobienne dépendante
des CTL et des monocytes-macrophages.
Les
Th2 conduisent aux réponses à médiation humorale anticorps-dépendantes.
La capacité accrue des mécanismes bactéricides, virulicides
et fongicides des macrophages est obtenue
sous l’action conjuguée de l’IFN g associée au TNF a,
à l’IL-12 et à certains produits microbiens (lipopolysaccharide,
lipoarabinomannanes, peptidoglycane).
Par ailleurs, l’IL-2 favorise la prolifération et la différenciation
des lymphocytes CD8+.
Les T-CD8+ éliminent les cellules infectées par les
virus et par d’autres micro-organismes à multiplication
intracellulaire (bactéries, champignons et parasites
intracellulaires).
C’est dans le cadre de l’immunité
antivirale que l’action des lymphocytes T cytotoxiques
(CTL) a été la plus étudiée.
Les cellules
infectées sont reconnues du fait de l’expression des
peptides dérivés des protéines virales associées aux
molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité.
Les CTL tuent suivant 2 modalités,
soit par la voie d’exocytose des sérine-estérase
(granzyme B), soit par la voie du Fas-Fas ligand.
Les
cellules CD8+ produisent aussi des cytokines,
incluant le TNF a, la lymphotoxine (ou TNF b) et
l’IFN g. Enfin, très récemment, il a été montré que des
clones de CD8+ humains étaient capables d’une cytotoxicité
vis-à-vis des macrophages infectés par
M. tuberculosis, et d’une bactéricidie intracellulaire
du fait du relargage d’enzymes lytiques (granulyzine)
dans les vacuoles des macrophages.
3- Adjuvants associés aux vaccins :
• Rôles : dans la production d’un vaccin inactivé efficace,
les adjuvants (du latin adjuvans : aidant) immunologiques
sont utilisés comme des composants critiques, à côté des
antigènes, afin d’instruire et de contrôler l’induction
sélective d’une réponse immunologique spécifique la
plus appropriée pour obtenir une protection la plus
longue avec le minimum d’effets secondaires.
• Modes d’action : leurs modes d’action ne sont pas
connus de façon précise et leur choix dans le passé s’est
fait de manière empirique.
On rattachait leur effet à une
activité de « dépôt » permettant un relargage retardé du
ou des antigènes au site d’injection.
L’évaluation des
marqueurs immunologiques (les anticorps et leur affinité), après une vaccination utilisant différents adjuvants,
permettait de choisir celui qui était associé à la meilleure
réponse obtenue.
Classiquement les adjuvants ont été utilisés pour
augmenter le niveau des anticorps dans les modèles
expérimentaux de vaccinologie.
Cependant, certains ont
été vite reconnus comme induisant des effets secondaires
insupportables pour la pratique médicale humaine.
Ainsi, si chez les animaux les composés suivants ont été
et sont encore utilisés
– émulsions huileuses, saponine,
dérivés du LPS ou mycobactéries, surfactants et sels de
calcium et d’aluminium
– en fait chez l’homme, seuls
ces derniers sont d’emploi courant.
À l’heure actuelle, de nombreuses évidences tendent à
montrer que le rôle des adjuvants serait de favoriser une
plus grande attractivité des cellules dendritiques interdigitées
au site d’injection avec une sélection positive
ou négative de leurs sous-populations et de faciliter leur
maturation et leur migration vers les zones T ou B
dépendantes des ganglions lymphatiques.
De même, ils
interviennent aussi par l’augmentation directe ou indirecte
des signaux de costimulation.
Ainsi, les adjuvants
comme les LPS, le lipide A, le muramyl-dipeptide –
dérivé des parois de mycobactéries –, la toxine de
Bordetella pertussis, les oligonucléotides déméthylés
de type CpG des procaryotes sont reconnus par les
récepteurs ubiquitaires décrits précédemment.
Par ailleurs, les protéines du choc thermique (heat shock
protein, HSP) ont des activités adjuvantes importantes.
Ainsi l’action des adjuvants serait de créer un environnement
propice à la libération des HSP qui, agissant
comme des chaperons d’antigène, augmenterait la
capture et les capacités de présentation des cellules
dendritiques interdigitées.
Enfin, l’induction d’une réponse inflammatoire, avec
libération in situ de cytokines, représente une aide additionnelle
à l’activation cellulaire.
La seule cytokine mise
en évidence après l’injection d’hydroxyde d’alumine, de muramyl dideptide ou de saponine a été l’IL-1.
Néanmoins l’adjonction d’IL-2, de GM-CSF ou d’IL-12,
simultanément à l’injection d’antigène, augmente les
réponses humorales et cellulaires.
En conclusion (et suivant les concepts immunologiques
actuels non mutuellement exclusifs de l’immunogénicité),
les adjuvants peuvent être considérés comme des produits
immunostimulants qui agissent aux différentes étapes de
la présentation des antigènes de faible immunogénicité.
B - Bases microbiologiques
:
Les vaccins sont classés suivant les agents pathogènes à
combattre (virus, bactéries, parasites, champignons) ; un sous-classement s’effectue considérant leurs types et
leurs modalités de production (vaccin vivant, vaccin
inactivé, protéine purifiée, sous-unités, protéine recombinante,
vecteurs recombinant, acides nucléiques).
Seront envisagés les vaccins existants, utilisés en
pratique médicale, et ceux en cours de recherche et de
développement.
1- Vaccins actuels :
• Les vaccins antiviraux : 2 stratégies ont été utilisées
pour leur production, les virus vivants de virulence
atténuée pour l’homme et les virus inactivés.
Les vaccins vivants (ou atténués) sont issus de 2 modalités
de sélection.
La 1re a été de sélectionner un virus pathogène
chez l’animal, mais inoffensif chez l’homme.
Le
virus de la vaccine (cowpox virus) correspond à cette
1re modalité.
Il n’est plus employé depuis l’éradication
du virus de la variole.
La 2e modalité est la sélection de
mutants non virulents après de nombreux passages en
culture in vitro.
Les vaccins obtenus de cette façon sont
ceux contre la poliomyélite (voie orale, vaccin Sabin), la
rougeole, les oreillons, la rubéole, la fièvre jaune et la
varicelle.
Les vaccins inactivés sont obtenus par inactivation
chimique ou physique après récolte des virions.
Les
vaccins obtenus de cette façon sont ceux contre la
poliomyélite (voie injectable, vaccin Salk), la grippe,
l’hépatite A, la rage et l’encéphalite japonaise.
Quant aux vaccins sous-unités, le seul exemple
actuel est celui contre l’hépatite B.
Il a été obtenu
initialement après purification sur des colonnes d’affinité
à partir des plasmas de donneurs, et actuellement
par recombinaison génétique après extraction et purification
protéique.
• Les vaccins antibactériens : en dehors des anatoxines,
les vaccins antibactériens correspondaient à des
bactéries tuées.
Leurs effets secondaires fréquents et
importants ont nécessité la recherche d’antigènes non
associés au LPS aboutissant à la production des vaccins
sous-unités composés d’oligosaccharides (OS) très bien
tolérés.
Cependant, les réponses obtenues avec les
oligosaccharides sont de durée limitée (sans mémoire
immunologique) et sont absentes chez les enfants âgés
de moins de 2 ans.
Cette limitation, liée à leur thymoindépendance,
a été contournée par la préparation de
conjugués protéiques capables d’induire une réponse
secondaire avec une haute affinité des AC.
Les vaccins vivants : le seul actuellement utilisé en pratique
courante est le BCG (bacille bilié de Calmette et
Guérin), vaccin antituberculeux.
Il est issu d’une souche
de M. bovis atténuée après 230 passages en culture sur
milieux biliés.
Les vaccins inactivés sont de moins en moins utilisés du
fait de leurs effets secondaires.
Trois vaccins font partie
de cette catégorie : anti-typhoïde (anti-S. typhi, anti-A
et anti-B), anti-choléra (voie injectable), le vaccin anticoqueluche
(à germes entiers).
Les vaccins protéiques sont des toxines bactériennes
purifiées et détoxifiées.
Ce sont les vaccins antitétanique
et antidiphtérique.
Les vaccins sous-unités sont constitués des sous-unités
OS correspondant aux sucres de la paroi des bactéries.
On distingue actuellement 2 formulations :
– les vaccins OS non conjugués : anti-méningocoque
(sous-types A et C), anti-pneumocoque (23 sérotypes),
anti-typhoïde (« typhim Vi ») ;
– les vaccins OS conjugués : un seul est actuellement
commercialisé, le vaccin anti-Hæmophilus influenzæ
type b.
Dans un avenir très proche, interviendra la
commercialisation d’un nouveau vaccin conjugué
anti-pneumocoque couplé sur 7 sérotypes (4, 6B, 9V,
14, 18C, 19F et 23F).
2- Vaccins en cours d’études et de développement :
De très nombreux candidats vaccins sont actuellement
développés afin d’offrir une prophylaxie vis-à-vis d’un
plus grand éventail de maladies infectieuses.
Indications
:
On en distingue 2 types : les vaccinations obligatoires et
celles qui sont recommandées. Pour chacune d’entre
elles, les indications sont fonction de différents paramètres
: l’âge, les professions et les circonstances
(grossesse, voyages, déficits immunitaires).
A - Vaccinations obligatoires :
Elles sont définies par des décrets et des articles du code
de la santé publique qui, pour chaque vaccin, donnent
les populations à vacciner et les âges requis.
L’obligation vaccinale est variable selon les pays.
En
France, elle est décidée suivant des critères économiques
et de santé publique.
Elles sont gratuites et
engagent la responsabilité de l’État quant aux préjudices
secondaires aux complications de la vaccination.
On distingue les vaccinations de l’enfant et de l’adulte.
Pour les 1ers, le carnet des vaccinations est souvent un prérequis pour l’admission des enfants en collectivité –
BCG, vaccins contre la diphtérie, le tétanos et la poliomyélite.
Pour les 2es, elles sont de la responsabilité des
médecins du travail et sont requises en fonction des
risques professionnels.
Par exemple, pour l’ensemble
des personnels de santé, visés par l’article L10, 3 vaccins
sont obligatoires : contre le tétanos, la diphtérie et
l’hépatite B avec, en plus, celui contre la typhoïde pour
les personnels des laboratoires.
B - Vaccinations recommandées :
Elles varient en fonction des risques épidémiologiques
(leur remboursement est plus ou moins pris en charge
par l’État).
On distingue ici encore celles qui concernent
l’enfant de celles de l’adulte.
1- Chez l’enfant :
Six vaccinations sont recommandées – contre la coqueluche,
la rougeole, la rubéole, les oreillons, l’hépatite B
et les infections à H. influenzæ b.
Les différentes
valences vaccinales peuvent être associées et sont
présentées dans des seringues prêtes à l’emploi.
2- Chez l’adulte
:
Les recommandations dépendent des risques particuliers
en fonction de circonstances épidémiologiques.
• Pour l’ensemble de la population : sont recommandés,
à partir de 18 ans, des rappels contre le tétanos et la
poliomyélite (tous les 10 ans).
• Pour le 3e âge : le vaccin anti-grippe est recommandé
pour les personnes âgées, tous les ans.
Il est gratuit à
partir de 65 ans.
• Pour les terrains particuliers : le vaccin antipneumocoque
est recommandé pour les splénectomisés,
les drépanocytaires homozygotes et les patients atteints
de pathologies chroniques cardiaques, respiratoires,
rénales et hépatiques.
De même, le vaccin anti-grippe
est recommandé dans ce dernier groupe.
Chez les
femmes, en âge de procréer, le vaccin anti-rubéole est
recommandé en absence d’immunisation préalable.
• Pour certaines professions : le vaccin contre l’hépatite A
est recommandé pour les personnels des collectivités
s’occupant d’enfants et de personnes handicapées, ou
travaillant au contact des eaux usées ou dans la restauration
collective.
Le vaccin contre la leptospirose pour les
égoutiers, et le vaccin antirabique pour les personnels
des services vétérinaires et de certaines professions
exposées (gardes-chasse, forestiers).
• Pour les voyageurs : en dehors des mises à jour des
vaccinations contre le tétanos, la diphtérie et la poliomyélite,
certains vaccins sont indiqués suivant les zones
géographiques visitées ; contre la fièvre jaune (avec la
nécessité d’un carnet international de vaccinations à jour
pour entrer dans certains pays d’endémie), le choléra,
la rage, les méningites A et C, les hépatites A et B et
l’encéphalite japonaise.
Des associations vaccinales permettent
de réduire le délai entre les injections et leur
nombre.
Contre-indications :
Elles sont très limitées et spécifiques à certains types de
vaccins et pour certains sujets.
Il faut les séparer en
contre-indications définitives et temporaires.
Par
ailleurs, il faut aussi considérer certains états particuliers
pouvant influencer la conduite à tenir comme l’allergie,
le diabète, la grossesse, la prématurité et l’infection par
le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
A - Définitives :
Elles sont décrites dans des circulaires qui précisent
les conditions pathologiques qui contre-indiquent les
vaccinations.
• Le BCG : la prématurité, les dermatoses étendues évolutives,
les maladies aiguës, le déficit immunitaire T dépendant,
le sida.
• Le vaccin anti-coqueluche : les enfants atteints
d’encéphalopathie, ou ayant eu des convulsions, sauf
s’ils doivent être traités dans un service hospitalier ou
s’ils sont susceptibles d’être contaminés.
• Le vaccin anti-rougeole : la grossesse, les leucémies
et les syndromes malins généralisés, le traitement
par corticoïdes et les déficits immunitaires congénitaux
ou acquis.
B - Temporaires :
Elles doivent être aussi peu nombreuses que possible
afin de ne pas compromettre les programmes de
vaccination.
Elles dépendent de la durée des phénomènes
pathologiques sous-jacents qui retardent la
vaccination.
• Pour les vaccins inactivés, les anatoxines et polysaccharides,
les maladies infectieuses en évolution, l’hyperthermie,
les maladies évolutives chroniques et les sujets
porteurs de pyodermites ou d’eczéma.
• Pour les vaccins vivants, les maladies infectieuses en
évolution, l’hyperthermie, les traitements immunodépresseurs,
les injections récentes d’immunoglobulines,
la grossesse.
C - Circonstances particulières :
• L’allergie : en dehors des poussées aiguës, les vaccinations
doivent être réalisées après s’être assuré que
les vaccins ne contiennent pas l’allergène concerné et
avoir testé la sensibilité du sujet à une dilution du vaccin
à 5 pour 1 000 dans un soluté physiologique phénolé.
En cas d’allergie à l’oeuf, les vaccins contre la grippe,
la fièvre jaune, les oreillons et la rougeole sont à éviter.
• Le diabète : aucune contre-indication n’existe chez les
patients dont le diabète est équilibré et bien contrôlé.
• Pour la grossesse, 3 catégories de vaccins sont à
retenir :
– les vaccins sans risque, contre la grippe, la poliomyélite
(vaccin inactivé), l’hépatite B, l’hépatite A, le tétanos,
la typhoïde (si Typhim Vi) ;
– les vaccins inutiles, contre le pneumocoque (sauf si
splénectomie) ;
– les vaccins à éviter, contre la rubéole, les oreillons, la
rougeole, la varicelle, la coqueluche.
Les suivants sont
à éviter en général sauf en cas de nécessité majeure :
contre la diphtérie, la rage, la fièvre jaune,
le méningocoque.
• La prématurité : il est recommandé de vacciner les
prématurés à un âge reconstitué de 2 à 3 mois quel que
soit leur poids, à la seule exception du vaccin antihépatite
B où il est recommandé d’atteindre un poids
de 2 kg.
En règle générale tout vaccin vivant est contreindiqué.
Accidents
:
Ceux-ci doivent être hiérarchisés en fonction de leur
gravité et de leur fréquence ; 3 catégories peuvent être
individualisées : les réactions allergiques locales, les
réactions générales et les complications graves.
A - Réactions allergiques locales :
Elles apparaissent surtout après des injections répétées
et peuvent être classées en 3 sous-groupes.
• Les réactions immédiates, apparaissant rapidement
en 30 min avec urticaire et érythème,
• Les réactions plus tardives, de type Arthus, survenant
entre 6 et 24 h, sont caractérisées par un érythème, suivi
d’un oedème, parfois d’une nécrose au point d’injection.
Elles disparaissent en 3 à 6 j.
• Les réactions différées, vues vers la 48e et la 72e h,
sont caractérisées par un oedème avec induration.
B - Réactions générales
:
Elles sont dues le plus souvent à la toxicité des constituants
vaccinaux et se manifestent presque toujours
par : fièvre, malaise, céphalées et chez l’enfant par
abattement, pleurs et éventuellement des convulsions.
La fièvre apparaît en 2 à 6 h, pour les vaccins bactériens
entiers, elle est fonction du nombre de bactéries injectées
et imputable au LPS.
Pour le vaccin grippal elle est
liée à la toxicité des virions, et pour les vaccins vivants à
la réplication virale chez le vaccin.
C - Complications graves :
• Les complications neurologiques sont certainement
ceux qui sont signalés comme les plus dramatiques et
ont dans le passé fait échouer certaines campagnes de
vaccination (anticoquelucheuse en Angleterre, antivariolique
aux États-Unis).
Les accidents et incidents neurologiques
sont les suivants :
– les convulsions après le vaccin anticoquelucheux (à
bacilles entiers) (1 sur 10 000 doses injectées) chez les
enfants de 6 à 30 mois, elles disparaissent sans séquelles ;
– le syndrome du cri persistant apparaît chez l’enfant de
3 à 6 mois après la 1re injection (1 à 10 fois pour
1 000 doses injectées) ;
– l’état de choc survenant après la 1re injection chez les
enfants du même âge (1 sur 10 000 doses injectées),
il a un début brutal avec pâleur et agitation et est
résolutif en quelques minutes sans séquelle ;
– les encéphalopathies surviennent chez des nourrissons
de 2 à 6 mois, dans les 2 ou 3 j après la vaccination
après la survenue de convulsions et de troubles
sensoriels (1 à 4 sur 1 000 vaccinations).
Elles
évoluent en général sans séquelles sauf dans 1 cas sur
100 000 vaccinations.
Ces 4 complications étaient associées au vaccin anticoquelucheux
(à germes entiers).
Il semble qu’elles
aient complètement disparu avec le nouveau vaccin
anticoquelucheux acellulaire actuellement commercialisé.
Ce vaccin est recommandé pour les rappels à
11-16 mois et ceux à 11-13 ans ;
– des paralysies secondaires à l’administration du vaccin
polio oral ont été relevées (93 cas sur 300 millions
de doses).
Elles étaient liées à la réversion de la virulence
des virions de type 3 (36 cas chez les vaccinés et
57 dans leur entourage).
• Autres complications
Les adénopathies, complications locorégionales après
BCG, apparaissent 3 à 5 semaines après l’injection intradermique
(0,3 pour 100 inoculations) et plus rarement
après l’inoculation avec la bague.
Elles disparaissent en
3 à 4 semaines ; leur persistance et leur suppuration, sous
la forme d’un abcès froid, sont plus rares (0,025 pour
1 000 inoculations), en général vues chez les enfants de
moins de 2 ans ou après inoculation sous-cutanée.
Des réactions articulaires ont été décrites sous la forme
d’arthralgies fugaces dans 5 à 10 % des adultes vaccinés
contre la rougeole.
Des complications hématopoïétiques, à titre de purpura thrombopénique, ont été décrites après vaccination
contre la rougeole et la rubéole.
Des complications osseuses, sous forme d’ostéites
signalées après BCG (1 cas sur 1 million de vaccinés).
Les atteintes disséminées mortelles après BCG, qui
surviennent chez des nourrissons porteurs d’un déficit
d’expression du récepteur de l’IFN g (1 cas sur 10 millions).
Efficacité
:
A - Définitions :
1- Efficacité vaccinale :
L’efficacité vaccinale se définit comme la capacité d’un
vaccin à prévenir la survenue d’une maladie chez les
sujets vaccinés exposés à l’agent infectieux.
Il ne s’agit
pas de la capacité d’un vaccin à produire une réponse
immunologique jugée satisfaisante sur la foi d’un test
biologique ; il n’y a, par ailleurs, pas obligatoirement un
parallélisme total entre la réaction immunitaire et l’efficacité
vaccinale.
Cependant, pour certains vaccins des
seuils de réponse peuvent être utilisés pour indiquer la
nécessité de revacciner (ex. : vaccin contre l’hépatite B).
2- Efficacité des programmes de vaccination :
À côté de l’efficacité d’un vaccin, se pose aussi la question
de l’évaluation de l’efficacité des programmes de
vaccination pour une population donnée, connaissant
l’efficacité vaccinale intrinsèque du ou des vaccins
administrés.
Cette évaluation permet d’apprécier dans
quelle mesure les objectifs fixés ont été atteints.
Les
questions posées concernent les rubriques suivantes : la
couverture vaccinale (c’est-à-dire le pourcentage de la
population ayant reçu le vaccin), les modalités optimales
d’administration réalisées, le niveau des réponses
immunologiques évaluées, les effets secondaires observés/
attendus, l’efficacité conforme aux prédictions de l’efficacité
vaccinale et l’impact sur la maladie ciblée.
B - Mesures :
1- Calcul théorique de l’efficacité vaccinale :
En pratique, l’efficacité vaccinale est calculée par la
comparaison des taux d’attaque selon le statut vaccinal :
celui de la maladie considérée dans le groupe de sujets non vaccinés (TANV) auquel on retranche celui chez
les sujets vaccinés (TAV), le tout est divisé par le TANV
et est multiplié par 100 pour avoir un pourcentage
suivant la formule suivante :
(TANV-TAV/TANV) x 100
Si la méthode la plus rigoureuse pour évaluer l’efficacité
vaccinale est l’expérimentation (étude randomisée en
double aveugle) l’efficacité vaccinale est souvent
étudiée après la mise sur le marché du vaccin par des
études épidémiologiques d’observations dont plusieurs
types ont été utilisés (méthode indirecte, investigations
des épidémies, étude cas témoins, taux d’attaque secondaire…).
2- Biais méthodologiques sur l’efficacité vaccinale :
Lors d’études randomisées, et surtout lors d’études
d’observation, 4 éléments contribuent à biaiser l’estimation
de l’efficacité vaccinale, vers des valeurs inférieures,
s’ils ne sont pas pris en considération.
Il s’agit de la
spécificité de la définition clinique de la maladie, la
recherche des cas, la détermination du statut vaccinal et
la compatibilité de l’exposition à l’agent infectieux des
vaccinés et des non-vaccinés.
3- Évaluation des programmes :
• La couverture vaccinale en France est mesurée de
2 façons : centralisée par les relevés des carnets de santé
des enfants au 24e mois, au cours d’enquêtes spécifiques
sur des échantillons aléatoires.
• Le niveau de protection des populations ciblées se fait
par la réalisation d’enquêtes sur des réponses immunologiques
(anticorps pré- et postvaccinaux), par la
surveillance épidémiologique des maladies ciblées
(si notifiées).
• La vaccino-vigilance doit détecter des effets secondaires
inattendus et lancer des enquêtes complémentaires
afin de déterminer les liens de causalité avec la
vaccination.
• L’efficacité clinique du programme s’apprécie au
cours d’enquêtes épidémiologiques pour vérifier la
conformité du niveau de protection des personnes
vaccinées par rapport à l’efficacité vaccinale.
De même,
la réduction du nombre de cas peut s’évaluer par la
surveillance continue de la maladie dans les populations
cibles.
C - Résultats
:
Dans l’état actuel des résultats publiés, l’efficacité
des vaccinations disponibles peut être répertoriée en
3 catégories.
1- Vaccinations très efficaces (> 99,5%) :
On peut classer dans cette catégorie, d’une part, les
vaccins qui ont permis l’éradication de maladies et
celles en voie de l’être dans certains pays et, d’autre
part, ceux qui contribuent à une réduction massive de la
morbidité à un niveau très faible.
Parmi les 1ers se trouvent les vaccins contre le tétanos, la
diphtérie, la poliomyélite.
Parmi les 2es se trouvent les vaccins contre la
coqueluche, l’H. influenzæ b, la typhoïde (Typhim Vi),
l’hépatite B, la rougeole, la rubéole et les oreillons.
À côté de ces 2 groupes, signalons ceux qui induisent
une protection quasi absolue aux vaccinés : le vaccin
antirabique et celui contre la fièvre jaune.
Ils ne peuvent
être impliqués actuellement dans l’éradication s’agissant
de zoonoses non contrôlées.
2- Vaccinations moyennement efficaces :
Le BCG dont l’efficacité vaccinale varie en fonction
des essais réalisés (de 0 à 85 %) avec une tendance
de l’efficacité plus grande vis-à-vis des formes
disséminées et des méningites tuberculeuses (75 à
100 %) et d’une moyenne de 50 % pour les formes
pulmonaires calculée à partir d’une méta-analyse
réalisée récemment.
La vaccination antigrippale, qui assure une protection
estimée entre 80 et 90 %, mais dont la variabilité antigénique
des souches exige le changement annuel des
antigènes composant le vaccin.
Les vaccinations contre le pneumocoque et les méningocoques
(A et C), avec les vaccins non conjugués ont
une efficacité variant de 75 % pour le 1er à 90-95 % pour
le 2e. Seules des données fragmentaires existent pour
les vaccins conjugués, celles-ci donnent des résultats
en général très supérieurs.
3- Vaccinations d’intérêt limité :
Il s’agit de vaccins contre le choléra (à germes entiers
par voie parentérale) et le vaccin anti-typhoïde (à
germes entiers tués), dont les pourcentages de protection
sont de 50 à 60 % pour le 1er et de 50 à 80 % pour le 2e.