Traitement des hépatites fulminantes et subfulminantes Cours d'Hépatologie
Introduction
:
Par définition, on parle d’insuffisance hépatique aiguë grave lorsque
la baisse des facteurs de coagulation (taux de prothrombine et/ou
facteur V) au-dessous de 50 % de la normale est associée à une
encéphalopathie.
Il s’agit d’une insuffisance hépatique fulminante
lorsque l’intervalle de temps séparant l’ictère de l’encéphalopathie
est inférieur à 2 semaines.
Il s’agit d’une insuffisance hépatique
subfulminante lorsque cet intervalle est supérieur à 2 semaines.
La mortalité des malades atteints d’insuffisance hépatique
fulminante ou subfulminante est élevée.
Elle est principalement liée
au fait qu’aux stades les plus avancés de l’insuffisance hépatique, il
apparaît un oedème cérébral.
L’hypertension intracrânienne dont
résulte l’oedème cérébral s’accompagne d’une diminution de la
pression de perfusion cérébrale pouvant conduire à une ischémie.
Elle comporte par ailleurs un risque d’engagement cérébral.
Il
n’existe pas actuellement de traitement symptomatique efficace de
l’oedème cérébral. Le seul traitement consiste donc à corriger en
urgence l’insuffisance hépatique.
Chez les malades qui ont une
encéphalopathie clinique (confusion ou coma) et un facteur V
inférieur à 20 % au-dessous de 30 ans, ou inférieur à 30 % au-dessus de 30 ans, la mortalité est supérieure à 90 %.
À ce stade de gravité,
on porte habituellement l’indication d’une transplantation hépatique
en urgence, qui reste actuellement le traitement de référence.
Lorsque la transplantation est réalisable, le taux de survie est de
l’ordre de 50 à 70 % à 1 an.
On ne dispose pas, jusqu’à présent, de traitement pharmacologique
qui permettrait spécifiquement de limiter la nécrose hépatocytaire
ou d’accélérer la régénération hépatique.
Le traitement médical de
l’insuffisance hépatique aiguë consiste donc essentiellement à éviter
les facteurs susceptibles d’aggraver l’évolution de la maladie, à
prévenir les complications, et à maintenir ainsi une situation propice
à une régénération hépatique rapide, condition essentielle à la
guérison.
Lorsque ces mesures ont échoué, une transplantation
hépatique doit être envisagée en urgence.
Traitement symptomatique
:
Les malades atteints d’insuffisance hépatique fulminante ou subfulminante doivent, dans la mesure du possible, être rapidement
dirigés vers un centre spécialisé dans lequel une transplantation
hépatique peut être réalisée en urgence si elle est nécessaire.
L’administration systématique de plasma frais congelé pour corriger
la baisse des facteurs de coagulation n’est pas justifiée pour deux
raisons principales :
– les hémorragies spontanées sont exceptionnelles et résultent
habituellement de gestes invasifs (tels que la mise en place de
cathéters veineux ou artériels) ;
– la valeur des tests de coagulation est un indice pronostique
essentiel pour évaluer le risque d’une évolution défavorable et
prendre la décision d’une transplantation.
La correction artificielle des troubles de la coagulation, par la
perfusion de plasma frais congelé, ne permet plus d’avoir recours à
cet indice pronostique. Bien que le risque d’hémorragie spontanée
soit faible, l’administration systématique de protecteurs gastriques
tels que le sucralfate est recommandée.
La présence d’une altération profonde de la vigilance ou d’une
hypoxémie justifient l’intubation et la ventilation assistée. Le plus
souvent, le coma s’accompagne d’une hyperventilation et d’une
hypocapnie.
Une hypocapnie très sévère, par la vasoconstriction
qu’elle entraîne, risque de compromettre la perfusion cérébrale.
Elle
justifie donc elle aussi une sédation, et une ventilation artificielle
qui permet de contrôler la capnie.
L’hypercapnie est rare et résulte
le plus souvent de la prise de médicaments sédatifs.
Elle impose
une ventilation artificielle.
L’intubation orotrachéale doit être
préférée à l’intubation nasotrachéale qui, du fait de la baisse des
facteurs de coagulation, risque de s’accompagner d’une hémorragie.
Il n’existe pas de traitement spécifique de l’encéphalopathie
métabolique et de l’oedème cérébral.
Chez les malades ayant reçu
des benzodiazépines, l’administration de flumazénil (antagoniste
des récepteurs centraux aux benzodiazépines) peut améliorer
transitoirement les troubles de la vigilance.
Lorsqu’il existe une
hypertension intracrânienne, les malades doivent être placés en
position demi assise, le tronc et la tête à 30° environ au-dessus du
plan horizontal, ce qui limite les effets de l’oedème cérébral.
L’aggravation des manifestations en rapport avec l’hypertension
intracrânienne impose l’administration de bolus intraveineux de
mannitol (0,5 g/kg).
Ces bolus peuvent être renouvelés toutes les
4 heures, en fonction de la réponse clinique.
Lorsqu’il existe une
insuffisance rénale (créatininémie supérieure à 150 μmol/L),
l’administration de mannitol risque d’aggraver l’hypertension
intracrânienne. Dans cette situation, elle est donc contre-indiquée, et
le traitement de l’oedème cérébral repose alors sur l’hémofiltration.
Par rapport à l’hémodialyse, l’hémofiltration a l’avantage de
s’accompagner d’une diminution progressive de la volémie et
d’avoir une meilleure tolérance hémodynamique.
Elle a
l’inconvénient de ne pas corriger les anomalies métaboliques
associées à l’insuffisance rénale.
Dans tous les cas, l’hémofiltration
ne doit pas s’accompagner d’une hypotension qui compromettrait
la perfusion cérébrale.
La pression intracrânienne peut être mesurée par la mise en place
de capteurs épiduraux.
L’intérêt de la mesure invasive de la pression
intracrânienne chez les malades atteints d’insuffisance hépatique
aiguë est controversé pour plusieurs raisons.
En premier lieu, la
fiabilité des capteurs, lorsqu’ils sont mis en position épidurale, est
incertaine.
La position sous-durale, qui est habituellement
recommandée, est contre-indiquée au cours de l’insuffisance
hépatique aiguë, en raison de la baisse des facteurs de coagulation
et des risques hémorragiques.
En second lieu, bien qu’ils soient mis
en position (en principe) épidurale, ces capteurs comportent un
risque élevé de complications hémorragiques dont certaines peuvent
être fatales ou s’accompagner de séquelles définitives.
Enfin, l’intérêt
d’une mesure invasive de la pression intracrânienne est limité par le
peu de moyens thérapeutiques dont on dispose pour la faire baisser
lorsque l’on constate qu’elle est élevée.
L’utilité d’une antibiothérapie prophylactique n’est pas démontrée.
Cependant, les infections bactériennes sont fréquentes et doivent
être traitées rapidement.
L’antibiothérapie probabiliste des infections
bactériennes repose en premier lieu sur les bêtalactamines et les
quinolones.
En raison de leur néphrotoxicité et du risque que
constitue l’insuffisance rénale, les aminoglycosides sont
contre-indiqués.
Traitements spécifiques de certaines
causes d’insuffisance hépatique aiguë
:
Certaines causes d’insuffisance hépatique aiguë justifient un
traitement spécifique.
Il est donc particulièrement important d’en
faire rapidement le diagnostic. Les causes de ces insuffisances
hépatiques sont l’infection par le virus de l’herpès, l’intoxication par
le paracétamol, les hépatites auto-immunes, la maladie de Wilson et
l’obstruction des veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari).
A - HÉPATITE HERPÉTIQUE
:
Le diagnostic d’hépatite herpétique doit être systématiquement
évoqué lorsqu’il existe une fièvre élevée (39-40 °C), une leucopénie
et une élévation des aminotransférases au-delà de 100 fois la limite
supérieure de la normale.
Les présences d’un état
d’immunodépression (cancer, infection par le virus de
l’immunodéficience humaine [VIH], administration récente
d’immunosuppresseurs) et/ou d’une éruption herpétique cutanée
ou muqueuse (bien qu’inconstante) sont également des arguments
en faveur de ce diagnostic.
L’évolution spontanée des insuffisances
hépatiques aiguës secondaires à une hépatite herpétique est
défavorable dans la quasi-totalité des cas.
Lorsque l’on suspecte une
hépatite herpétique, un traitement antiviral en urgence est donc
impératif.
Il repose sur l’administration d’aciclovir par voie
intraveineuse, à la dose de 5 à 10 mg/kg, trois fois par jour pendant
8 à 10 jours. L’aciclovir a peu d’effets secondaires.
Il est donc
préférable de l’administrer dès que le diagnostic est suspecté et,
éventuellement, de l’interrompre au bout de quelques heures ou
quelques jours si le diagnostic est finalement écarté.
B - HÉPATITE AU PARACÉTAMOL
:
La N-acétylcystéine est un précurseur indispensable du glutathion,
composé constitué de trois acides aminés qui, à l’état normal,
participe à certaines étapes du métabolisme du paracétamol et, au
sein des hépatocytes, protège les composants cellulaires des effets
délétères des métabolites réactifs du paracétamol. Au cours des
hépatites au paracétamol, les réserves hépatiques de glutathion
s’épuisent rapidement.
L’administration de N-acétylcystéine, en
participant à la reconstitution des réserves de glutathion, favorise
les voies métaboliques du paracétamol qui n’aboutissent pas à la
constitution de métabolites réactifs. Par ailleurs, elle prévient les
lésions cellulaires induites par les métabolites réactifs déjà formés.
La N-acétylcystéine est d’autant plus efficace qu’elle est administrée
précocement après la prise de paracétamol.
Toutefois, elle reste
efficace même lorsqu’elle est débutée à distance de l’ingestion. En
effet, l’administration retardée, même au-delà de 12 heures après
l’ingestion, semble augmenter la survie des malades.
Des
vomissements sont fréquents après l’administration de fortes doses
de N-acétylcystéine par voie orale.
La voie intraveineuse doit donc
être préférée. La dose recommandée est de 150 mg/kg en
15 minutes, puis de 50 mg/kg en 4 heures, et enfin de 100 mg/kg
pendant 16 heures.
C - HÉPATITE AUTO-IMMUNE
:
Le diagnostic d’hépatite auto-immune compliquée d’insuffisance
hépatique aiguë doit conduire à l’administration de corticoïdes.
Dans les formes corticosensibles, on observe une amélioration rapide
avec des doses de prednisone de l’ordre de 1 à 2 mg/kg/j.
Cependant, les formes les plus graves d’hépatite auto-immune sont
fréquemment corticorésistantes.
D - MALADIE DE WILSON
:
Rarement, la maladie de Wilson peut être inaugurée par une
insuffisance hépatique fulminante ou subfulminante.
Dans cette
situation, il est important de faire précocement le diagnostic car l’administration de D-pénicillamine, médicament chélateur du
cuivre, a de fortes chances de s’accompagner d’une amélioration
rapide.
La posologie initiale de la D-pénicillamine est de 300 mg/j.
Cette posologie doit être augmentée progressivement pour atteindre
1 500 à 2 000 mg/j en 1 semaine environ.
Il est important de noter
que toutes les formes de maladie de Wilson inaugurées par une
insuffisance hépatique aiguë ne sont pas sensibles à l’administration
de D-pénicillamine.
L’absence d’amélioration rapide de l’insuffisance
hépatique et/ou l’apparition d’une encéphalopathie doivent
conduire à prendre la décision d’une transplantation en urgence.
E - SYNDROME DE BUDD-CHIARI
:
Chez un malade ayant une insuffisance hépatique aiguë secondaire
à un syndrome de Budd-Chiari, le diagnostic de thrombose des
veines sus-hépatiques doit conduire à débuter rapidement un
traitement anticoagulant à doses efficaces.
Ce traitement a pour but
de prévenir l’extension de la thrombose et de favoriser la résorption
spontanée du caillot.
Chez les malades pour qui le diagnostic est
fait précocement (quelques heures après la survenue de la
thrombose), un traitement fibrinolytique par voie systémique ou
locale peut être discuté.
Il a en effet été observé occasionnellement
une lyse du thrombus après l’administration de fibrinolytiques.
Toutefois, dans la grande majorité des cas, le diagnostic de
syndrome de Budd-Chiari est établi plusieurs jours après le début
des premières manifestations et dans ce cas les fibrinolytiques sont
inefficaces.
Transplantation hépatique
:
La transplantation hépatique en urgence reste actuellement le seul
moyen qui permette de corriger efficacement et durablement les
formes les plus graves d’insuffisance hépatique aiguë, celles qui
risquent de s’accompagner du décès en quelques heures ou quelques
jours.
La transplantation ne peut être réalisée que si l’on dispose
rapidement d’un greffon hépatique et d’une équipe chirurgicale
expérimentée dans ce domaine.
A - INDICATIONS
:
Lorsque l’on a pris la décision d’une transplantation hépatique en
urgence, le délai d’obtention d’un greffon est imprévisible.
En
France, la plupart des malades reçoivent actuellement un greffon
dans les 48 premières heures qui suivent l’inscription sur la liste
d’attente.
Les trois principaux facteurs qui doivent être pris en compte pour la
décision de transplantation sont : le délai d’obtention du greffon, la
probabilité d’une guérison spontanée sans transplantation et le
risque opératoire (d’autant plus élevé qu’il existe une hypertension
intracrânienne majeure et/ou une défaillance multiviscérale au
moment de l’intervention).
Si l’on prend la décision de
transplantation à un stade précoce de l’insuffisance hépatique, on
diminue le risque de décès du malade avant qu’il ait été possible
d’obtenir un greffon, et on réduit le risque opératoire ; en
contrepartie, on augmente le risque de transplanter par excès un
malade qui aurait guéri spontanément, sans transplantation.
Si l’on
prend la décision de transplantation à un stade tardif de
l’insuffisance hépatique, on diminue le risque de transplanter un
malade qui aurait guéri spontanément ; en contrepartie, on diminue
les chances d’obtenir un greffon avant le décès, et on augmente le
risque opératoire car la probabilité d’une hypertension
intracrânienne majeure et/ou d’une défaillance multiviscérale au
moment de l’intervention est plus élevée.
Les indications de
transplantation doivent constituer un compromis optimal entre ces
deux extrêmes.
Les critères retenus pour porter l’indication de transplantation ont
été établis par l’analyse rétrospective de malades atteints
d’insuffisance hépatique aiguë.
On sait en particulier que l’existence
d’une encéphalopathie se manifestant par une confusion ou un coma, associée à une diminution du facteur V au-dessous de 20 %
chez des sujets de moins de 30 ans, et au-dessous de 30 % chez des
sujets de plus de 30 ans, prédit le décès en l’absence de
transplantation dans 90 % des cas environ.
Ces critères sont
habituellement retenus pour porter l’indication de transplantation.
À partir du moment où ils sont présents, le risque de transplanter
par excès des malades qui auraient guéri spontanément est de
l’ordre de 10 %.
Occasionnellement, les critères de transplantation
peuvent être modulés en fonction de la cause de l’insuffisance
hépatique.
Ainsi, on peut être amené à prendre la décision un peu
plus tôt pour des causes dont le pronostic est particulièrement
défavorable (telles que les hépatites médicamenteuses immunoallergiques). Inversement, on peut être amené à prendre la
décision un peu plus tard pour des causes dont le pronostic est le
plus souvent favorable (telles que les hépatites A).
B - TECHNIQUES
:
La transplantation peut être réalisée selon deux techniques
différentes : la transplantation orthotopique totale, au cours de
laquelle l’exérèse du foie natif est réalisée dans sa totalité ; la
transplantation orthotopique auxiliaire, au cours de laquelle une
partie du foie natif est laissée en place.
Le plus souvent, on choisit
un greffon compatible dans les groupes sanguins ABO.
Cependant,
chez les malades dont l’état neurologique est particulièrement grave, l’urgence peut conduire à utiliser un greffon incompatible dans les
groupes sanguins ABO.
Dans ce cas, il existe un risque (de l’ordre
de 25 %) de rejet hyperaigu très précoce, pouvant entraîner
rapidement la perte fonctionnelle du greffon. Plus à distance de la
transplantation, il existe un risque élevé de rejet chronique (de
l’ordre de 50 %).
1- Transplantation orthotopique totale
:
Cette technique est celle qui est le plus souvent utilisée.
Le premier
temps consiste à réaliser l’exérèse complète du foie natif
(hépatectomie totale).
L’hépatectomie peut emporter le segment de
veine cave rétrohépatique dans son ensemble (ce qui impose le
clampage total de la veine cave jusqu’à l’implantation du greffon),
ou au contraire préserver ce segment de veine cave en n’emportant
que l’abouchement des veines sus-hépatiques.
Le clampage total de
la veine cave s’accompagne le plus souvent d’une diminution du
débit cardiaque et d’une hypotension, ce qui, chez un malade atteint
d’hypertension intracrânienne, risque de compromettre la perfusion
cérébrale.
La conservation de la veine cave, qui permet d’éviter le clampage
total de la veine cave, est donc mieux adaptée au cas particulier
des insuffisances hépatiques aiguës.
Le second temps
de l’intervention consiste à mettre en place le greffon à la place
du foie natif et à réaliser une anastomose entre l’abouchement des
veines sus-hépatiques ou la veine cave du greffon avec la veine cave
inférieure native.
Le troisième
temps de l’intervention consiste à anastomoser les éléments
anatomiques situés à la face inférieure du greffon : veine porte,
artère hépatique et voie biliaire.
2-
Transplantation auxiliaire :
Cette technique
consiste à transplanter un greffon hépatique entier ou (plus
souvent) partiel, tout en laissant en place une partie du foie natif.
Le principe de cette technique repose sur le fait
suivant : après que l’insuffisance hépatique ait été corrigée par le
greffon, la partie restante du foie natif peut régénérer.
Si la
régénération du foie natif est suffisante, le traitement
immunosuppresseur nécessaire à la tolérance immunitaire de greffon
peut être interrompu.
Le premier temps de la transplantation auxiliaire consiste à réaliser
une hépatectomie partielle du foie natif.
Le second temps consiste à
implanter la partie complémentaire du greffon en position orthotopique.
Si l’exérèse a emporté la partie gauche du foie natif
(lobectomie gauche), on implante la partie gauche du greffon (foie
gauche).
Si l’exérèse a emporté la partie droite du foie natif
(hépatectomie droite), on implante la partie droite du greffon (lobe droit).
Comme pour la transplantation orthotopique totale, le
troisième temps de l’intervention consiste à anastomoser les
éléments anatomiques situés à la face inférieure du greffon : veine
porte, artère hépatique et voie biliaire.
La branche portale
correspondant au greffon (droite ou gauche) est anastomosée au
tronc porte natif.
La continuité biliaire est habituellement assurée
par une anastomose biliodigestive.
Une autre technique de transplantation auxiliaire consiste à
implanter le greffon non pas en position orthotopique mais en
position hétérotopique, le plus souvent dans la région soushépatique.
L’espace y étant limité, il est le plus souvent nécessaire
de réduire la taille du greffon.
La veine porte du greffon est
anastomosée à la veine porte du receveur de façon terminolatérale.
Dans ce cas, l’ensemble du foie natif est laissé en place.
La
transplantation hétérotopique auxiliaire a été presque totalement
abandonnée du fait du manque d’espace disponible pour le greffon
(source de compressions) et de la complexité des anastomoses
vasculaires.
L’avantage majeur de la transplantation auxiliaire par rapport à la
transplantation totale est de conserver la possibilité de régénération
du foie natif.
Cette technique comporte cependant plusieurs inconvénients :
– la durée de l’intervention est allongée par le temps nécessaire à
l’hépatectomie partielle et à la réduction de la taille du greffon ; la
réduction de la taille du greffon prolonge la durée de l’ischémie
froide et diminue la masse de parenchyme hépatique fonctionnel ;
elle peut donc en théorie compromettre le fonctionnement du
greffon ;
– le risque chirurgical est accru par la présence de deux tranches de
section (qui sont une source potentielle d’hémorragies) et
d’anastomoses vasculaires complexes (qui sont une source
potentielle de thromboses) ;
– le flux sanguin portal est partagé entre le foie natif et le greffon,
ce qui peut limiter à la fois la rapidité avec laquelle le greffon
devient fonctionnel et la régénération du foie natif ; la nature des
phénomènes de compétition entre le foie natif et le greffon n’est pas
connue avec précision.
L’immunosuppression nécessaire à la tolérance du greffon est
identique, qu’il s’agisse d’une transplantation auxiliaire ou d’une
transplantation totale.
À distance de la transplantation, la présence
concomitante du greffon et du foie natif rend difficile l’interprétation
des tests hépatiques dont les anomalies peuvent être liées à un dysfonctionnement de l’un ou de l’autre.
De ce fait, on a plus
fréquemment recours à une biopsie du greffon au cours de la
transplantation auxiliaire qu’au cours de la transplantation totale.
Outre la réalisation de biopsies, on peut estimer le fonctionnement
respectif du greffon et du foie natif par deux examens non invasifs :
la scintigraphie hépatique et la volumétrie (estimation du volume à
partir de coupes tomodensitométriques).
La régénération du foie
natif est marquée par une augmentation progressive de la captation
et de l’excrétion biliaire du traceur radioactif en scintigraphie, ainsi
qu’une augmentation du volume en tomodensitométrie.
Le rejet du
greffon est marqué par une diminution de la captation et de
l’excrétion biliaire.
Si l’on estime que la régénération du foie natif est suffisante et que
le greffon n’est plus indispensable, on peut arrêter progressivement
le traitement immunosuppresseur.
Des lésions de rejet chronique se
développent alors sur le greffon et ont pour conséquence l’atrophie
progressive de ce dernier.
On peut aussi procéder à l’interruption
brutale du traitement immunosuppresseur et à l’exérèse chirurgicale
du greffon.
Si l’on estime que la régénération est insuffisante, il est
nécessaire de maintenir le traitement immunosuppresseur, comme
pour une transplantation classique.
Les éléments de gravité qui conduisent à décider la transplantation
au cours d’une insuffisance hépatique aiguë (encéphalopathie et
baisse des facteurs de coagulation) sont identiques, qu’il s’agisse
d’une transplantation totale ou d’une transplantation auxiliaire.
Les
critères qui conduisent à choisir la transplantation auxiliaire plutôt
que la transplantation totale sont : l’âge du malade (inférieur à
50 ans), l’absence de défaillance autre que l’insuffisance hépatique
(en particulier l’absence d’insuffisance rénale sévère ou de
défaillance circulatoire), l’absence de maladie chronique du foie
sous-jacente et la disponibilité d’un greffon de bonne qualité.
En
plus de ces critères, on tend à favoriser la transplantation auxiliaire
pour certaines causes d’insuffisance hépatique ayant un potentiel de
régénération élevé (hépatites au paracétamol et hépatites virales A
ou B).
Au contraire, on tend à favoriser la transplantation totale pour
certaines causes d’insuffisance hépatique ayant un faible potentiel
de régénération (hépatites médicamenteuses immunoallergiques).
C - RÉSULTATS
:
L’espérance de vie 1 an après une transplantation totale pour
insuffisance hépatique fulminante ou subfulminante varie selon les
séries de 50 à 70 %. La mortalité s’observe principalement dans le
premier mois qui suit la transplantation.
Elle est essentiellement liée
à des complications neurologiques résultant de l’hypertension
intracrânienne (celle-ci peut en effet persister dans les 24 à 48 heures
qui suivent la transplantation, même si le greffon est fonctionnel) et
à des infections bactériennes graves.
Au-delà du premier mois qui
suit la transplantation, la courbe de survie a tendance à
s’horizontaliser et à devenir parallèle à celle des malades
transplantés pour une affection chronique.
Ces résultats suggèrent les remarques suivantes :
– bien que le greffon auxiliaire apporte au malade une quantité de
parenchyme fonctionnel inférieure à celle d’une transplantation
totale, cette quantité est habituellement suffisante pour corriger
rapidement l’insuffisance hépatique ;
– les complications chirurgicales semblent un peu plus fréquentes
qu’au cours des transplantations totales ; les principales
complications chirurgicales sont les thromboses portales et
artérielles ;
– la régénération du foie natif n’est pas toujours suffisante pour qu’il
soit à nouveau autonome ; une régénération suffisante du foie natif
semble plus fréquente lorsque la maladie causale s’est développée
dans un intervalle de temps court ; ainsi, elle est plus fréquente en
cas d’hépatite fulminante qu’en cas d’hépatite subfulminante ;
– la régénération peut demander plusieurs mois, voire plusieurs
années.
Au total, du fait de la possibilité fréquente d’un arrêt complet et
définitif du traitement immunosuppresseur, la transplantation
auxiliaire, lorsqu’elle est réalisable, devrait être préférée à la
transplantation totale.
Foie bioartificiel
:
A -
PRINCIPES :
Il est techniquement plus difficile de remplacer artificiellement les
multiples fonctions de synthèse, de transformation métabolique et
d’excrétion du foie que de remplacer artificiellement les fonctions
du rein.
Les premiers essais ont consisté à utiliser des systèmes de filtration
du plasma comparables à ceux qui sont employés en hémodialyse.
Ces systèmes ont été essayés au cours de l’insuffisance hépatique,
en raison du principe selon lequel l’encéphalopathie et l’oedème
cérébral sont liés, au moins en partie, à la présence dans le sang de
substances toxiques, normalement éliminées par le foie.
Dans le but
d’éliminer artificiellement ces substances, on a donc réalisé une
épuration plasmatique extracorporelle, soit avec des membranes
semi-perméables (polyacrylonitrile), soit sur des colonnes de
charbon (qui ont la propriété d’adsorber certaines des molécules
hypothétiquement impliquées dans l’encéphalopathie).
Une
amélioration transitoire de l’encéphalopathie a été observée dans
quelques cas, mais sans amélioration de la survie.
Ces techniques
d’épuration plasmatique extracorporelle ont été presque totalement
abandonnées.
L’épuration plasmatique isolée ne semblant pas à elle seule capable
d’améliorer la survie des malades atteints d’insuffisance hépatique
aiguë, on a cherché à lui associer des fonctions de synthèse et de
transformation métabolique proches de celles des hépatocytes
normaux.
Selon ce principe, il a été élaboré, au cours des dernières
années, des « foies bioartificiels hybrides », associant un dispositif
d’épuration à un dispositif assurant la synthèse et le métabolisme.
B - FOIE BIOARTIFICIEL HYBRIDE
:
Le moyen le plus simple de remplacer artificiellement la fonction de
synthèse et de transformation métabolique du foie est d’utiliser des
hépatocytes fonctionnels en culture.
Il peut s’agir d’hépatocytes soit
humains, soit animaux.
Le principal obstacle à l’utilisation
d’hépatocytes en culture est qu’ils se dédifférencient rapidement (en
quelques jours) et perdent alors leurs fonctions spécifiques.
Pour
prolonger la durée de la différenciation, on peut avoir recours à
l’adjonction, dans le milieu de culture, de facteurs de croissance, de
composants de la matrice extracellulaire, ou d’une matrice
artificielle.
On peut également avoir recours à des hépatocytes
humains immortalisés (hépatocytes d’hépatoblastome bien
différencié).
Les hépatocytes humains transformés ont l’avantage de
ne pas induire de rejet xénogénique (rejet dirigé contre molécules
provenant d’espèces différentes), d’avoir des propriétés
métaboliques proches de celles des hépatocytes humains normaux,
et de pouvoir être cultivés avec des densités élevées (du fait de l’absence d’inhibition de contact).
Ils ont l’inconvénient de
pouvoir induire un cancer chez le malade perfusé en cas de passage
accidentel dans la circulation sanguine, et d’avoir, in vitro, des
capacités métaboliques plus faibles que celles des hépatocytes de
porc.
En pratique, les hépatocytes sont disposés à la surface de
microsphères enrobées de collagène et éventuellement inclus dans
un gel biologique.
L’ensemble peut être conservé par cryopréservation jusqu’à l’utilisation du foie bioartificiel.
Les échanges
entre le sang ou le plasma et les hépatocytes peuvent se faire au
moyen de cartouches de fibres creuses, disposées en faisceaux
parallèles.
Leurs parois, constituées par une
membrane semi-perméable, délimitent un compartiment interne et
un compartiment externe.
Dans un des compartiments on dispose
les hépatocytes en culture, et dans l’autre on fait circuler le sang ou
le plasma.
Pour disposer d’une capacité fonctionnelle suffisante chez l’homme,
on a estimé qu’il était nécessaire d’introduire 200 à 400 g
d’hépatocytes dans chaque dispositif.
C - RÉSULTATS
:
Les meilleures preuves de l’intérêt potentiel du foie bioartificiel
hybride proviennent actuellement d’études réalisées à partir de
modèles expérimentaux d’insuffisance hépatique chez l’animal.
Il a
en effet été montré par une étude contrôlée que l’utilisation d’un
foie bioartificiel contenant des hépatocytes de porc, chez des porcs
ayant une insuffisance hépatique aiguë, permettait d’obtenir une amélioration neurologique et un allongement de la survie.
Cet effet
n’était pas retrouvé lorsqu’un système identique en tous points, mais
ne comportant pas d’hépatocytes, était utilisé, démontrant ainsi que
la présence de ces cellules dans le circuit est indispensable.
Jusqu’à présent, deux principaux modèles de foie bioartificiel
hybride ont été évalués chez l’homme : le premier modèle comporte
des hépatocytes de porc (bioartificial liver [BAL]), le second modèle
comporte des hépatocytes humains transformés (extracorporeal liver
assist device [ELAD]).
Les principaux effets biologiques
de ces deux modèles sont une diminution de la concentration
plasmatique des acides biliaires circulants et une
augmentation de la concentration de certains acides aminés.
Il
n’a pas été observé de modifications de la concentration de certaines
cytokines (interféron c, interleukine 6, interleukine 2, tumor necrosis
factor [TNF] alpha).
L’influence respective de ces modifications
biologiques sur les effets cliniques du foie bioartificiel n’est pas connue.
Ces résultats appellent plusieurs remarques :
– le foie bioartificiel a été le plus souvent utilisé pendant la période
d’attente d’une transplantation en urgence ;
– il a souvent été observé une amélioration transitoire de l’état
neurologique au décours de l’utilisation du foie bioartificiel ;
– il a parfois été observé une diminution transitoire de la pression
intracrânienne ;
– la plupart des malades ont dû être transplantés après l’utilisation
du foie bioartificiel.
Au total, il est impossible de déterminer clairement les effets du foie bioartificiel chez l’homme.
Les résultats préliminaires de la seule
étude contrôlée réalisée à ce jour suggèrent que son utilisation
n’augmente pas le pourcentage de guérison spontanée et n’améliore
pas la survie chez des malades atteints d’hépatite fulminante ou subfulminante et ayant les critères habituels de la transplantation
(33 % chez les malades traités versus 25 % chez les malades non
traités).
Même si des résultats attractifs ont été obtenus avec des
modèles animaux, il reste donc à déterminer si un foie bioartificiel
permet, chez l’homme, de diminuer le risque de décès en attendant
une transplantation en urgence et s’il permet d’augmenter les
chances de guérison spontanée en l’absence de transplantation.
Enfin, il persiste des incertitudes sur la possibilité de transmettre des maladies infectieuses (en particulier virales) d’origine animale
(zoonoses) à l’homme, par l’intermédiaire d’hépatocytes porcins.
Perspectives thérapeutiques
:
Outre la transplantation auxiliaire et le foie bioartificiel, certaines
techniques pourraient à l’avenir contribuer au traitement des
malades atteints d’hépatite fulminante ou subfulminante.
Il s’agit
de l’hypothermie, de la xénoperfusion et de l’utilisation d’agents
antiapoptotiques.
A - HYPOTHERMIE
:
Des essais réalisés avec des modèles animaux d’insuffisance
hépatique aiguë ont montré qu’une hypothermie modérée permet
de réduire l’hypertension intracrânienne liée à l’oedème cérébral.
Une étude pilote consistant à induire une hypothermie modérée
(32-33 °C) chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique aiguë et
ayant une hypertension intracrânienne résistante aux traitements
habituels a été réalisée récemment.
L’hypothermie obtenue au
moyen de couvertures refroidissantes s’est accompagnée d’une
diminution significative de la pression intracrânienne (de 45 à
16 mmHg en moyenne), ainsi que d’une augmentation de la pression
de perfusion cérébrale, d’une diminution du débit sanguin cérébral
et d’une diminution du débit cardiaque.
Chez les malades qui n’ont
pas été transplantés, cet effet a disparu lorsque le refroidissement a
été interrompu.
Les mécanismes par lesquels l’hypothermie
s’accompagne d’une diminution de la pression intracrânienne sont
incertains.
Un des mécanismes pourrait être un ralentissement du
métabolisme conduisant à la production d’ammoniaque, composé
dont la concentration sanguine est élevée au cours de l’insuffisance
hépatique et qui semble jouer un rôle important dans l’oedème
cérébral.
Ces résultats suggèrent fortement que l’induction d’une
hypothermie modérée pendant la période d’attente d’un greffon
devrait diminuer le risque de décès avant la transplantation.
Chez
les malades pour lesquels il n’existe pas de perspective de
transplantation, on ne sait pas si l’induction d’une hypothermie plus
prolongée pourrait améliorer la survie.
B - XÉNOPERFUSION EXTRACORPORELLE
:
Plutôt que d’utiliser des circuits de perfusion extracorporelle
complexes comportant des hépatocytes en culture, certaines équipes
ont proposé de réaliser directement une perfusion extracorporelle
avec un foie entier d’animal prélevé et conservé dans les conditions
d’un prélèvement d’organe chez l’homme.
Cette technique consiste
à réaliser un circuit extracorporel avec un foie d’animal (porcin le
plus souvent), perfusé avec un débit, une pression et une
température proches de la normale.
Une étude contrôlée chez des
animaux atteints d’insuffisance hépatique aiguë expérimentale a
montré récemment qu’une telle perfusion permettait d’améliorer
significativement la survie.
Il faut toutefois noter que dans ce
modèle, la perfusion extracorporelle du foie était précédée de la
transplantation d’un rein provenant de la même espèce que celle du
foie afin d’épurer les anticorps antiespèces préformés et de limiter
ainsi la réaction immunitaire du rejet xénogénique.
Une technique
comparable a été utilisée à titre expérimental chez l’homme dans
l’attente d’une transplantation allogénique.
Il s’agissait dans ce cas d’un foie de porc. Dans cette série, quatre malades ont été traités
dont un a été transplanté en urgence et a survécu, les trois autres
sont décédés.
Chez les quatre malades, la perfusion extracorporelle
du foie de porc a été suivie d’une amélioration neurologique
transitoire et modeste.
Cette technique est en théorie plus simple à utiliser que le foie bioartificiel et pourrait avoir une efficacité comparable.
Elle est
toutefois limitée par la réaction immunitaire du malade vis-à-vis du
foie xénogénique qui peut conduire en quelques heures à la
destruction de foie perfusé, ainsi que par un risque de transmission
des maladies infectieuses de l’animal à l’homme.
C - INHIBITEURS DE L’APOPTOSE
:
La destruction massive des hépatocytes qui conduit à l’insuffisance
hépatique aiguë semble être fréquemment liée, au moins en partie, à
des phénomènes d’apoptose. L’apoptose est une mort cellulaire
programmée.
Au cours des hépatites virales et médicamenteuses en
particulier, l’apoptose peut être induite par différents types de
signaux cellulaires (par l’intermédiaire des lymphocytes T
cytotoxiques) ou humoraux (par l’intermédiaire de médiateurs tels
que le TNF-alpha.
Un des moyens de prévenir l’apparition ou l’aggravation de
l’insuffisance hépatique au cours d’une hépatite aiguë pourrait être
d’inhiber l’apoptose.
L’inhibition de l’apoptose pourrait être
obtenue soit par l’utilisation d’agents antiapoptotiques, soit par le
transfert de gènes conférant une résistance à l’apoptose (tels que le gène bcl-2) dans les hépatocytes encore intacts.
À ce jour, un tel
traitement n’a jamais été essayé chez l’homme.
Conclusion
:
Il n’existe pas de traitement médical efficace de l’insuffisance hépatique
(en dehors de quelques causes rares), ni de l’oedème cérébral qui
l’accompagne.
Dans la plupart des cas, la prise en charge médicale
consiste donc à prévenir les complications et à maintenir une situation
favorable à une régénération hépatique rapide, condition essentielle à la
guérison.
Lorsque ces objectifs ne peuvent pas être atteints, la
transplantation hépatique en urgence reste le traitement de référence.
Bien qu’elle améliore notablement la survie, la transplantation totale a
l’inconvénient de supprimer toute possibilité de régénération ultérieure,
et par conséquent, de conduire à un traitement immunosuppresseur au
long cours.
La transplantation auxiliaire qui, dans une population
sélectionnée de malades, permet de pallier ces inconvénients, devrait
toujours être envisagée lorsqu’elle est réalisable.
Il n’existe pas actuellement de support artificiel des fonctions
hépatiques dont l’efficacité et l’innocuité soient reconnues.
Le foie bioartificiel constitue la perspective la plus attractive. Il pourrait
permettre d’allonger le délai d’attente d’un greffon et, plus
hypothétiquement, d’attendre une régénération spontanée.
Des modèles
animaux suggèrent fortement que le foie bioartificiel pourrait répondre,
au moins en partie, à ces objectifs. Toutefois, l’efficacité du foie
bioartificiel n’est pas démontrée chez l’homme.
Enfin, la possibilité de
transmission de zoonoses par les cellules animales utilisées dans ces
systèmes nécessite des investigations plus poussées.