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Bactériologie
Toxines des bactéries pathogènes
Cours de Bactériologie
 


 

Les bactéries produisent des composants toxiques.

Il peut s'agir de structures bactériennes comme le lipo-polysaccharide de la paroi des bactéries à Gram négatif, ou endotoxine, qui joue un rôle crucial dans l’apparition du choc dans les états septiques à bactéries à Gram négatif.

 

 

 

 

 

 

 

Beaucoup de bactéries pathogènes sécrètent des exotoxines protéiques qui sont classées selon leur mode d'action (enzymes) et souvent à l'origine de symptomatologies particulières.

Certaines exotoxines agissent à l’extérieur de la cellule en se liant avec des récepteurs cellulaires ou en induisant des pores membranaires. 

D’autres transloquent pour agir sur des cibles cytoplasmiques spécifiques.

Toxines agissant sur la membrane cellulaire ou formant des pores :

Ces toxines sont produites par de nombreuses bactéries.

Ce sont des cytotoxines agissant sur la membrane lipidique et entraînant une lyse cellulaire : phospholipases (α toxine de C. perfringens, phopholiases C de P aeruginosa,) , sphingomyélinases ( ß toxines S. aureus...), exotoxines SH-dépendante (streptolysine O-SLO, listé-riolysine O-LLO...), peptides lyti-ques (toxines δ S. aureus...)

Certaines de ces toxines forment des pores et sont produites par les bactéries sous forme de monomères hydro-solubles.

Après reconnaissance d’un récepteur cellulaire, elles adoptent une organisation oligomérique qui favorise l’insertion dans la membrane et la formation de pores (toxine- α du staphylocoque, SLO , hémolysines RTX de E. coli...).

 Ces toxines ont été décrites d'abord comme des hémolysines, du fait de leur action sur la paroi des globules rouges mais cette hémolyse ne participe pas au processus infectieux.

La perméabilité cellulaire induit des effets indépendants de la lyse cellulaire : inhibition le fonctionnement des phagocytes, flux sélectif d’ions monovalents K+. activation de protéases.

Ces toxines sont produites en général par des bactéries à croissance extracellulaire, bien que la listériolysine O de Listeria monocytogenes , un pathogène intracellulaire, soit impliquée dans l'échappement du phagosome.

Toxines agissant sur des récepteurs de la membrane cellulaire :

La toxine ST de E. coli :

Une entérotoxine thermostable ST (18-20 aminoacides) est produite par certaines souches entérotoxinogènes de E. coli.

Le récepteur de la ST est une protéine transmembranaire du pôle apical des cellules épithéliales intestinales , possédant une activité guanylate cyclase qui catalyse la formation de guanosine monophosphate cyclique (GMPc).

L’augmentation de la concentration cytosolique en GMPc induit une hypersécrétion d’ions Cl par les entérocytes.

Ce mode d'action de la toxine ST mime la liaison de deux peptides endogènes : la guanyline et l’uroguanyline, deux peptides de moins de 20 aa fortement homologues avec la ST.

La guanyline et l’uroguanyline seraient des régulateurs paracrines de l’équilibre entre l’absorption et la sécrétion intestinale de l’eau et des ions.

Les toxines activant les lymphocytes T : les superantigènes.

Une famille d’exotoxines bactériennes appelées "superantigènes" constitue des mitogènes puissants des lymphocytes.

Par leur activité mitogène très puissante, ces superantigènes interviennent dans plusieurs situations en pathologie humaine.

L’interaction du récepteur des lymphocytes T avec les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II présentant les peptides antigéniques est la première étape de la réponse immunitaire spécifique.

Les superantigènes s’associent aux molécules du CMH de classe II sans subir d’apprêtement sous forme de peptides.

Cette liaison permettrait sa reconnaissance par l’ensemble des lymphocytes T utilisant, dans la composition de la chaîne β de son récepteur pour l’antigène, un même gène Vβ .

Un superantigène activerait ainsi toute une famille de lymphocytes T différents utilisant un gène V β particulier chez un individu.

Les principaux superantigènes bactériens

- les entérotoxines staphylococciques (A, B, C, D et E) à l’origine d’intoxications alimentaires à Staphylococcus aureus,

- La toxine du syndrome de choc toxique (TSST1) produite par les staphylocoques est responsable de la survenue de chocs septiques consécutifs à l’utilisation de tampons hygiéniques.

- Les toxines érythrogènes (exotoxines AB C ) de Streptococcus pyogenes sont à l’origine de la scarlatine.

Toxines à mode d'action intra-cellulaire :

Ces toxines sont des enzymes organisées en plusieurs domaines : un domaine catalytique A qui porte l’activité toxique et un ou plusieurs domaines B assurant la reconnaissance cellulaire et permettant la translocation transmembranaire du fragment A.

Ceci permet l'attachement, la translocation et la reconnaissance de la cible intracellulaire.

On décrit 5 activités enzymatiques : ADP-ribosyl-transférase, ARN-glycosi-dase, glucosyl-transférase, Znm étallo-protéases, adénylcyclase déamidase.

Toxines à activité ADP-ribosyl transférase :

La toxine de la diphtérie :

La diphtérie est une toxi-infection associant une angine pseudo-membraneuse sévère à des signes d’intoxication.

Cette angine peut évoluer vers le croup par extension des fausses membranes au larynx..

Les signes d'intoxication dus à la toxine pantrope sont cardiaques, neurologiques, digestifs, rénaux et hémorragiques.

La toxine produite par Corynebacterium diphteriae, le germe responsable de la diphtérie, est codée par un phage.

Cette toxine est synthétisée sous forme d’un peptide précurseur de 53 kDa activé par clivage en deux sous-unités A et B associées par un pont disulfure.

La sous-unité B permet la liaison à la cellule avec un récepteur membranaire : le précur-seur de l’heparin-binding epidermal growth factor, ou HB-EGF.

La toxine est ensuite internalisée par endocytose.

La baisse progressive du pH des endosomes change sa conformation, ce qui permet à la sous-unité catalytique A de transloquer vers le cytosol.

La toxine diphtérique est une ADP ribosyl transférase active sur la diphtamine du facteur EF2 (liant le guanosine triphosphate, ou GTP), un des facteurs d’élongation de la synthèse protéique dans les cellules eucaryotes.

L’inhibition de la synthèse protéique est à l’origine de la mort de la cellule.

L’exotoxine A de Pseudomonas aeruginosa présente la même activité ADP ribosyl transférase dirigée contre le facteur EF2.

Son rôle dans la pathogénie de l’infection reste inconnu.

(NAD+) + EF2 -> ADPR-EF2 + Nicotinamide + (H+)

La toxine du choléra :

Le choléra est une maladie diarrhéique grave évoluant par épidémies et due à un bacille Gram négatif en virgule Vibrio cholerae.

Le syndrome diarrhéique est lié à la sécrétion de la toxine cholérique.

Les bactéries adhérent aux entérocytes et sécrètent localement la toxine cholérique.

Ses gènes sont portés par le phage ctx.

Elle est constituée de 2 sous-unités A et B codées par deux gènes distincts (ctxA et ctxB).

La toxine cholérique est composée d’une sous-unité A de 27 kDa qui s’associe à un pentamère de sous-unités B de 11,7 kDa

Le fragment A est clivé en deux fragments A1 et A2 reliés par un pont disulfure.

Les sous-unités B reconnaissent le ganglioside GM1, un glycolipide ubiquitaire de la surface des cellules cibles.

Une fois transloquée, la sous-unité A1 est capable d’ADP ribosyler la sous-unité de la protéine Gs (Arg 201), qui réduisant l’activité GTPasique intrinsèque de la protéine et induit l’activation constitutive de l’adénylate cyclase et la production d’AMPc dans l’entérocyte.

Il en résulte une hypersécrétion d’eau et d’ions chlorures par l’épithélium intestinal.

La toxine de la coqueluche :

La toxine pertussique appartient à la famille des toxines AB5.

C'est une ADP ribosylase ayant pour cible la sous-unité... de la protéine Gi .

L’ADP ribosylation de la Cys352 bloque l’interaction de Gi avec son récepteur.

Autres toxines ADP ribosylantes :

Deux toxines, C2 et C3, produites par Clostridium botulinum sont des ADP ribosyl transférases dirigées respectivement contre l’actine (ADP ribosylation des isoformes non musculaires d’actine), et les petites protéines G de la famille de Rho ( remaniement profond du cytosquelette d’actine). P. aeruginosa produit aussi l’exoenzyme S (ExoS), une ADP ribosylase sécrétée au contact de la cellule eucaryote grâce à une sécrétion de type III, qui favoriserait l’invasion

Toxines à activité ARN glyco-sidase :

La shiga toxine et les toxines shiga-like ( vérotoxines) sont des facteurs de virulence respectifs des shigelles et des E. coli entéro-hémorragiques, les EHEC O157:H7 responsables de la colite hémorragique et du syndrome hémolytique et urémique.

Ces toxines sont des ARN glycosidases clivant la liaison N-glycosidique de l’adénosine en position 4324 de l’ARN ribosomal 28S, d'où une inactivation du ribosome et un arrêt de la synthèse protéique.

Toxines à activité glucosyl transférase :

Les souches de Clostridium difficile, qui sont à l’origine des colites pseudomembraneuses, produisent deux toxines, constituées chacune d’une chaîne peptidique, de 308 et 270 kDa.

Elles induisent la désagrégation du réseau de microfilaments d’actine des cellules épithéliales.

Dans l’entérocyte, un anneau de filaments d’actine présent au pôle apical contrôle l’ouverture et, donc, la perméabilité des jonctions serrées (les tight junctions) qui existent entre les cellules épithéliales intestinales.

Les toxines A et B de C. difficile sont à l’origine d’un état d’hyperperméabilité paracellulaire.

Ces toxines inactivent les petites protéines G de la famille de Rho (Rho, Rac et Cdc42) par glucosylation.

Dans l’intestin, l’inactivation de Rho produit l’ouverture de la voie paracellulaire , ce qui est à l'origine de la diarrhée de C. difficile et de l’exsudat inflammatoire à l’origine des membranes.

Métalloprotéases à Zn2+

Le tétanos et le botulisme sont des pathologies paralysantes causées par des neurotoxines produites par des bactéries anaérobies du genre Clostridium.

La symptomatologie est due à des neurotoxines qui protéolydsent les protéines fusogènes des vésicules synaptiques portant les neurotransmitteurs.

La toxine du tétanos :

La toxine tétanique est produite par Clostridium tetani.

La bactérie pénètre par une plaie cutanée et libère la toxine tétanique.

Celle-ci reconnaît les gangiosides GT1 GD1b des fibres présynaptiques des terminaisons nerveuses périphériques.

Ces fibres opèrent un transport axonal rétrograde de la toxine, ce qui a pour effet de l’amener dans le système nerveux central.

La toxine tétanique bloque la libération de neurotransmetteurs inhibiteurs (GABAergiques et glycinergiques) en inhibant la fusion des vésicules portant l'acétylcholine, provoquant l’apparition de spasmes.

La toxine tétanique est une métalloprotéase Zn2+dépendante, clivant la synapto-brévine, une protéine de la membrane des vésicules de neurotransmetteurs.

La toxine du botulisme :

Le botulisme est dû à une inhibition du fonctionnement des fibres nerveuses périphériques cholinergiques innervant les muscles squelettiques.

Il en résulte un tableau de paralysie flasque. L’entrée de la toxine se fait par voie digestive après absorption de conserves alimentaires.

Les toxines botuliques produites par divers sérotypes A, B, C, D, F et G de C botulinum possèdent un mode d’action voisin de celui de la toxine tétanique.

Les toxines se fixent sur les gangliosides GD1b des neurones moteurs des muscles striés, des neurones sympathiques et parasympathiques.

Ces protéines de fusion impliquées dans l’exocytose sont des cibles des toxines botuliques ( protéolyse de la synaptobrévine, syntaxine, ou SNAP-25):

1) la synapto-brévine de la membrane des vésicules des neurotransmetteurs est la cible des toxines B, D, F et G :

2) Les toxines A, B et C clivent la SNAP-25 et la syntaxine, qui sont présentes sur la membrane plasmique présynaptique.

Ces protéines inhibent la fusion des vésicules (acétylcholine) qui jouent un rôle important dans la neurosécrétion et le trafic des vésicules dans les cellules .

Toxines à activité adénylate cyclase :

Les toxines du charbon et de la coqueluche :

Le charbon est une maladie septicémique due à Bacillus anthracis.

Cette bactérie colonise les plaies et produit séparément des peptides toxiques qui portent l’activité catalytique et reconnaissent des récepteurs exposés sur la membrane cytoplasmique des cellules eucaryotes.

L’antigène protecteur PA forme un heptamère capable de transloquer les activités enzymatiques de EF et LF.

Le facteur oedémateux (oedema factor) est une adénylate cyclase dépendante de la calmoduline , et le facteur létal (lethal factor). Bordetella pertussis sécrète aussi une adénylate cyclase de même type.

En augmentant la concentration en AMPc du cytosol des cellules, cette toxine inhibe la phagocytose et la production de radicaux libres par les macrophages.

Toxines à activité déamidase :

Le facteur cytotoxique nécrosant (CNF) est une toxine sécrétée par certaines souches de E. coli uropathogènes et entéropathogènes.

Le CNF provoque une augmentation du nombre des fibres de tension.

La toxine active la protéine G Rho par activité déamidase sur le résidu Glu 63. Rho perd son activité GTPasique.

La toxine dermonécrotique de B. pertussis présente la même activité déamidase dirigée sur Rho .

Conclusion :

La connaissance actuelle du mode d’action d’un grand nombre de toxines microbiennes a permis de constater que les protéines G sont fréquemment la cible de toxines microbiennes.

Pour détourner les voies de transduction cellulaire, l’évolution bactérienne a privilégié un mode d’action sur les protéines G plutôt que sur les kinases ou sur d’autres enzymes.

L’intérêt de l’étude des toxines ne se limite pas à l'explication des pathologies.

Ce sont des outils de biologie cellulaire et des thérapies contre diverses maladies ( vaccins, immnunotoxines).

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