Par définition, les toxidermies représentent les effets
dermatologiques cutanés indésirables secondaires à
l’administration systémique d’un médicament.
Dans la
pratique, on étend cette définition à certains accidents
provoqués par des produits utilisés par voie topique.
Les toxidermies sont un des effets secondaires les plus
fréquents des médicaments.
Leur fréquence augmente
avec la consommation médicamenteuse et est ainsi
plus élevée chez la femme et le sujet âgé.
Leur
présentation clinique est extrêmement polymorphe et
elles peuvent, en dehors de tableaux plus spécifiques,
simuler de nombreuses dermatoses.
Aspects cliniques :
La reconnaissance d’entités cliniques distinctes permet,
compte tenu des particularités sémiologiques et du
pronostic rattaché à chacune d’entre elles, d’orienter la
prise en charge thérapeutique.
A - Prurit
:
C’est la plus élémentaire des toxidermies et il ne faut
pas la méconnaître.
Le plus souvent il s’agit d’un prurit
généralisé.
Il peut être isolé ou précéder une éruption.
De très nombreux médicaments peuvent être responsables
: opiacés, barbituriques, sels d’or, antipaludéens
de synthèse, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine…
B - Éruptions érythémateuses
:
Elles représentent près de la moitié des toxidermies.
Elles débutent 7 à 14 j après l’introduction du médicament,
plus tôt s’il s’agit d’une réintroduction.
Souvent
prurigineuses, elles sont volontiers polymorphes et peuvent
associer des lésions maculo-papuleuses, scarlatiniformes,
morbilliformes, purpuriques ou urticariennes
plus ou moins étendues.
La fièvre, quand elle
existe, est rarement marquée et il n’y a habituellement
pas d’énanthème, ce qui aide à différencier ces lésions
des maladies infectieuses éruptives.
Elles guérissent le
plus souvent sans séquelles en 2 à 10 j avec une fine
desquamation.
Rarement, mais de manière imprévisible,
elles peuvent évoluer vers une toxidermie beaucoup plus
grave.
L’apparition de signes cliniques habituellement
présents dans le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome
de Lyell ou le syndrome d’hypersensibilité doit donc être méticuleusement dépistée.
• L’examen histologique cutané montre des anomalies
peu spécifiques.
L’origine iatrogénique des manifestations
observées peut cependant être suspectée devant
une vacuolisation de la membrane basale associée à une exocytose lymphocytaire, une prénécrose du corps
muqueux associée à une nécrose monocellulaire des
kératinocytes, la présence d’éosinophiles.
• Les médicaments responsables sont le plus souvent
les antibiotiques (aminopénicillines, sulfamides antibactériens),
les anticomitiaux (carbamazépine, diphénylhydantoïne,
lamotrigine), l’allopurinol, le captopril, la
salazopyrine, la D-pénicillamine, les sels d’or, les antiinflammatoires
non stéroïdiens.
C - Urticaire
:
Au 2e rang des toxidermies, l’urticaire aiguë d’origine
médicamenteuse ne présente aucune particularité
clinique qui aide à la différencier des autres causes
d’urticaire.
Quelques minutes ou quelques heures séparent
habituellement la prise médicamenteuse et la réaction
cutanée.
L’urticaire peut être isolée ou s’associer à un angio-oedème.
Ce dernier peut aussi survenir de manière
isolée. Non prurigineux, il correspond à un oedème de
l’hypoderme et du derme et donne une sensation de
tension cutanée.
Sa localisation aux voies aériennes
supérieures peut engager le pronostic vital.
L’autre complication
potentiellement létale est la survenue d’un choc
anaphylactique.
On estime ainsi qu’une anaphylaxie
survient dans 0,2 p. 1 000 des traitements par pénicilline.
• L’examen histologique n’a pas d’intérêt.
• Les principaux médicaments en cause sont les b-lactamines, l’aspirine et les anti-inflammatoires non
stéroïdiens, les anesthésiques généraux, les produits de
contraste iodés hyperosmolaires, les sérums, les vaccins,
les dérivés sanguins.
Les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine et à un moindre degré les
pénicillines sont responsables d’angio-oedèmes.
Le céfaclor peut être responsable d’une réaction urticarienne
tardive, survenant 7 à 10 j après la première prise, qui
s’intègre dans le cadre d’une maladie sérique.
D - Syndrome de Stevens-Johnson
et nécrolyse épidermique toxique
(syndrome de Lyell)
:
La symptomatologie débute après 1 à 3 semaines, dès la
première introduction du médicament, par des manifestations pseudo-grippales rapidement suivies d’une
atteinte muqueuse (conjonctivite, kératite, ulcérations
des muqueuses buccales, nasales et génitales).
L’atteinte
cutanée initiale est douloureuse, prédomine au tronc, à
la racine des membres.
Il s’agit le plus souvent de
macules pourpres prenant parfois un aspect de cocardes
« atypiques » (lésion bulleuse centrale entourée d’un
seul cercle) qui s’étendent en 1 à 5 jours tandis
que les décollements apparaissent pour réaliser l’aspect
typique en « linge mouillé plaqué sur la peau ».
Le frottement d’une de ces zones met à nu le derme réalisant
le signe de Nikolsky.
Il existe fréquemment des
bulles aux paumes et aux plantes alors que le cuir chevelu
est habituellement respecté.
Le syndrome de Stevens-
Johnson n’est qu’une forme limitée de syndrome de
Lyell dans lequel, par définition, la surface de peau
décollée reste inférieure à 10 % de la surface corporelle.
Les signes généraux et les désordres hydroélectrolytiques
sont rapidement importants.
Le pronostic est volontiers
aggravé par l’existence d’une atteinte hépatique, digestive,
hématologique et (ou) rénale.
L’atteinte pulmonaire est
également fréquente puisqu’on estime que 27 % des syndromes
de Lyell présentent une atteinte pulmonaire précoce.
La dyspnée associée à une hypersécrétion bronchique
et la gazométrie (hypoxémie et alcalose respiratoire)
orientent le diagnostic.
La radiographie pulmonaire est
normale.
Le décès survient dans environ 30 % des syndromes
de Lyell et 5% des syndromes de Stevens-
Johnson, le plus souvent du fait d’une détresse respiratoire
aiguë, d’une défaillance polyviscérale ou d’un sepsis.
L’arrêt précoce du médicament responsable est associé
à un meilleur pronostic.
Dans les cas favorables, la cicatrisation
cutanée est obtenue en 1 à 3 semaines (plus pour
les lésions muqueuses).
Des séquelles à type de cicatrices
pigmentaires, de dystrophies unguéales, de synéchies
muqueuses (notamment vaginales), ainsi que des séquelles
oculaires parfois sévères peuvent être observées.
• L’histologie montre une nécrose de l’épiderme sur
toute sa hauteur et permet d’éliminer notamment une épidermolyse staphylococcique aiguë, de bon pronostic,
qui se caractérise par un clivage sous-corné.
• Les médicaments les plus souvent en cause sont les
sulfamides antibactériens, les anticomitiaux (phénobarbital,
phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque,
lamotrigine), l’allopurinol, la chlormézanone, et parmi
les anti-inflammatoires non stéroïdiens les pyrazolés et
les oxicams.
De nombreux autres antibiotiques et antiinflammatoires
non stéroïdiens (AINS) sont également
responsables.
La névirapine, un inhibiteur non nucléosidique
de la transcriptase inverse du virus de l’immunodéficience
humaine de type 1 (VIH1) est responsable
d’un nombre particulièrement important de syndromes
de Lyell.
Compte tenu du fait qu’il induit par ailleurs
une toxidermie érythémateuse chez 30 % des patients
qui le reçoivent, sa mise en place nécessite une surveillance
clinique particulièrement vigilante.
E - Érythème polymorphe
:
On considère actuellement que cette maladie est avant
tout d’origine infectieuse (herpès simplex virus 1 et 2, Mycoplasma pneumoniæ…) et exceptionnellement
secondaire à une prise médicamenteuse.
Les lésions
muqueuses sont similaires à celles du syndrome de Stevens-Johnson, mais les lésions cutanées correspondent
à des cocardes « typiques » formées d’une lésion centrale
papuleuse infiltrée ou bulleuse entourée de 2 cercles
concentriques.
Ces cocardes prédominent habituellement
aux extrémités, elles s’accompagnent volontiers
d’une sensation de brûlure et ne sont pas prurigineuses.
Des cocardes « atypiques », des lésions urticariennes
peuvent accompagner les lésions typiques.
Le pronostic
est bon et l’évolution se fait spontanément vers la guérison
en 2 à 6 semaines.
Dans moins de 5% des cas, on observe
des récidives, parfois pluriannuelles accompagnant le
plus fréquemment des poussées herpétiques.
F - Pustulose exanthématique aiguë
généralisée
:
Elle est caractérisée par l’installation aiguë, d’une éruption
de plusieurs centaines de pustules non folliculaires,
stériles, sur fond érythrodermique et oedémateux, associée
à une fièvre élevée.
L’éruption débute souvent au visage
qui est congestif puis s’étend pour prédominer au tronc
et aux grands plis.
Elle peut plus rarement débuter
dans les plis.
Un purpura, des cocardes atypiques et des
lésions muqueuses peuvent être associés aidant à différencier
la pustulose exanthématique aiguë généralisée
du psoriasis pustuleux.
L’évolution est favorable en
10 j et suivie d’une fine desquamation.
• La biopsie cutanée objective des pustules sous-cornées
associées à un important oedème dermique, un infiltrat
polymorphe périvasculaire souvent riche en éosinophiles,
des foyers de nécrose kératinocytaire.
L’hyperleucocytose
secondaire à une polynucléose est constante.
• Pour des médicaments d’usage fréquent, le délai
d’apparition est très bref (< 48 h) et correspond en fait
vraisemblablement à une réintroduction.
Dans d’autres
cas, le délai est de 7 à 21 j.
Le médicament responsable est le plus souvent un antibiotique (aminopénicillines,
macrolides, pristinamycine…), mais de très nombreux
autres produits peuvent être en cause (inhibiteurs calciques,
anticonvulsivants, allopurinol, cimétidine, paracétamol…).
L’exposition au mercure (bris de thermomètre,
application de topique mercuriel, etc.) est une
cause fréquente de pustulose exanthématique aiguë
généralisée.
• La réalisation de tests épicutanés (patch-tests) peut
aider de manière rétrospective à imputer un médicament
suspect en reproduisant de manière localisée les lésions.
Une confirmation histologique doit être réalisée.
G - Syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse ou DRESS (Drug Reaction
with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
:
Il associe aux signes cutanés des anomalies hématologiques
et viscérales qui sont responsables d’une mortalité
estimée à 10 %.
L’éruption cutanée, diffuse, apparaît
brutalement dans un contexte fébrile et myalgique.
Les
lésions peuvent être maculo-papuleuses et infiltrées,
prendre l’aspect d’une dermite exfoliative généralisée,
d’une érythrodermie.
Il existe souvent une atteinte
oedémateuse du visage avec un renforcement périorbitaire,
des adénopathies de grande taille.
Les anomalies
hématologiques associent une hyperéosinophilie qui
peut être majeure et une hyperlymphocytose faite
de lymphocytes atypiques.
L’hyperéosinophilie est vraisemblablement
responsable d’une partie du retentissement
systémique.
Il faut redouter une hépatite cytolytique,
une néphropathie interstitielle, une pneumopathie interstitielle,
une myocardite à éosinophile.
• L’histologie est le plus souvent non spécifique.
Elle
peut parfois montrer un aspect faisant évoquer un lymphome
cutané T.
• L’éruption apparaît habituellement 2 à 6 semaines
après la prise médicamenteuse mais peut être retardée
jusqu’à 3 mois.
L’évolution après l’arrêt du médicament
peut être marquée par une succession de rémissions et
de rechutes s’étalant sur une période de un à plusieurs
mois.
Les principaux produits en cause sont les anticonvulsivants
aromatiques (phénobarbital, carbamazépine,
hydantoïnes), la dapsone, la sulfasalazine, les calciumbloquants,
l’allopurinol, la minocycline.
La réactivation
du virus HHV6 pourrait favoriser la survenue de cette
toxidermie.
H - Pseudolymphomes médicamenteux
:
Rares, ces toxidermies qui peuvent survenir entre
quelques jours et plusieurs années après le début de la
prise médicamenteuse, s’installent souvent de manière
insidieuse et ne conduisent le patient à consulter que
tardivement.
• On distingue deux formes cliniques principales :
– les formes érythrodermiques simulent un lymphome T
cutané (syndrome de Sézary, mycosis fongoïde) tant
du point de vue clinique qu’histologique. L’éruption
est cependant particulière par sa symétrie et sa prédominance
aux fesses ;
– les formes nodulaires sont constituées de lésions
uniques ou multiples, regroupées ou diffuses, qui peuvent
être papuleuses, en plaques ou le plus souvent
nodulaires.
Histologiquement, il s’agit surtout
de pseudolymphomes de type B.
Dans les 2 cas, des adénopathies peuvent être présentes
mais il n’y a habituellement pas d’atteinte viscérale.
L’évolution se fait en quelques semaines après l’arrêt du
médicament vers la disparition des lésions cutanées et
ganglionnaires.
• Les hydantoïnes sont une cause classique de pseudolymphomes.
Mais ces réactions ont également été
décrites avec l’allopurinol, l’association amiloridehydrochlorothiazide,
la carbamazépine, la ciclosporine,
la fluoxétine, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine.
I - Réactions de photosensibilité
:
On distingue 2 types de photosensibilisation médicamenteuse
:
– les réactions phototoxiques, qui peuvent survenir
chez tous les sujets prenant un médicament photosensibilisant
et qui dépendent uniquement de la dose
du médicament et de l’importance de l’exposition
solaire.
Il s’agit de réactions photochimiques rapides ;
– les réactions photoallergiques qui ne surviennent
que chez des sujets prédisposés et préalablement
sensibilisés.
Elles peuvent être déclenchées par
des doses minimes du médicament et un faible
ensoleillement.
Il s’agit de réactions immunologiques,
différées.
Dans le premier cas, l’aspect est celui d’un « coup de
soleil » typique alors que dans le second cas,
les lésions sont plus polymorphes, pouvant prendre
un aspect maculo-papuleux, eczématiforme, urticarien
et débordent les zones exposées.
La réaction photoallergique
peut, dans de rares cas, persister à l’arrêt
du traitement en cause, on parle alors de dermatite
chronique actinique.
• Les médicaments responsables appartiennent à de
très nombreuses classes et certaines molécules peuvent
être à la fois phototoxiques et photosensibilisantes.
• Les explorations photobiologiques
– photo-patch/
prick-tests médicamenteux, mesure de la dose
érythémale minimale UVA et (ou) UVB avant et après
la prise orale du médicament suspect
Apparaissant de 7 à 21 j après la prise médicamenteuse
(moins de 3 j en cas de réintroduction), ils sont constitués
de lésions infiltrées, palpables, sensibles, avec parfois
des éléments urticariens, des ulcérations, des bulles
hémorragiques, des nécroses.
Rarement, il existe
une atteinte viscérale (digestive, rénale, cardiaque, pulmonaire).
Du fait de sa rareté (< 10 % des causes), l’origine
médicamenteuse d’un purpura vasculaire reste un diagnostic
d’élimination.
• De très nombreuses classes médicamenteuses peuvent
être en cause.
• L’histologie est non spécifique et correspond le plus
souvent à une vascularite des petits vaisseaux de type
leucocytoclasique.
Plus rarement, il s’agit d’une vascularite
nécrosante du type périartérite noueuse.
Des purpuras thrombocytopéniques peuvent également
être induits par des médicaments.
K - Érythème pigmenté fixe
:
Il est toujours d’origine médicamenteuse.
Quelques
minutes à quelques heures (< 24 h) après l’ingestion du
médicament apparaît une sensation de prurit ou de brûlure
localisée qui précède la survenue de 4 à 5 lésions
ovalaires de 1 à 10 cm de diamètre, érythémateuse, oedémateuses,
parfois bulleuse (30 %).
Exceptionnellement,
l’atteinte bulleuse peut être généralisée.
Le siège des
lésions est ubiquitaire et il peut exister des lésions
muqueuses, surtout génitales.
L’état général est conservé.
La guérison obtenue en une semaine laisse une cicatrice
pigmentée bien limitée.
La réintroduction du
médicament entraîne typiquement des récidives localisées
aux zones cicatricielles pigmentées qui peuvent s’accompagner
de l’apparition de nouvelles lésions.
• La réalisation de tests épicutanés sur les zones
pigmentaires séquellaires peut aider à imputer un
médicament donné.
• Les principaux médicaments responsables sont
les cyclines, les pyrazolés , les sulfamides, la disulone,
l’aspirine, le paracétamol.
Démarche diagnostique
:
A - Arguments pour l’origine médicamenteuse
:
La 1re étape consiste à établir un diagnostic précis de la
dermatose en se basant sur ses caractéristiques cliniques,
biologiques, histologiques.
Exceptionnellement, on est
face à un tableau spécifique de toxidermie : argyrie, érythème
pigmenté fixe et, à un moindre degré, syndrome
de Lyell.
Le plus souvent, il s’agit d’un tableau non
spécifique (éruption maculo-papuleuse, urticaire, etc.).
Il faut alors savoir évoquer systématiquement l’hypothèse
d’une toxidermie et s’aider de la présence de
certaines atypies sémiologiques.
L’histologie cutanée, évocatrice d’une dermatose donnée,
n’apporte en revanche pas d’arguments spécifiques
pour son étiologie médicamenteuse.
Tout au plus la
présence de certains signes atypiques oriente vers une
toxidermie.
Évoquer le diagnostic de toxidermie doit conduire à
réaliser une enquête minutieuse cherchant à identifier
l’existence, la nature et la chronologie précise de toutes
les prises médicamenteuses du patient.
Plusieurs éléments
peuvent gêner le diagnostic : la prise d’un médicament
pour ce qui est en réalité le premier symptôme de la
réaction cutanée (biais protopathique), l’oubli par le
patient qu’il a pris un médicament ou le fait qu’il ait pris
quelque chose qu’il ne considère pas comme un médicament
(biais de mémoire), la prévalence importante de la
prise médicamenteuse dans la population française adulte.
B - Tests réalisés
:
1- In vitro :
Il n’existe aucun test fiable utile au diagnostic de toxidermie,
la seule exception étant le dosage des IgE spécifiques
disponible pour certains médicaments (pénicilline, ampicilline,
amoxicilline, insuline…).
L’intérêt de ce dosage
reste limité aux toxidermies mettant en jeu une réaction
d’hypersensibilité de type I (urticaire, angio-oedème).
2- In vivo
:
Rarement réalisables et potentiellement dangereux, on
considère actuellement qu’ils n’ont d’intérêt que dans
des situations bien définies.
• La place des explorations photobiologiques et des
tests épicutanés dans l’exploration des pustuloses exanthématiques
aiguës généralisées, des érythèmes pigmentés
fixes et les réactions de photosensibilité a déjà été abordée.
• Chez les patients suspects d’allergie aux b-lactamines
ou aux anesthésiques, la recherche d’une hypersensibilité
immédiate par prick-tests puis intradermoréaction
(IDR) faite en milieu hospitalier permet de
dépister ceux réellement à risque.
Ces tests sont fiables
et peuvent être pratiqués, en cas d’urgence, dans la
semaine suivant un accident anesthésique. Pour les b-lactamines, on considère qu’un test Allergopen négatif
permet de reprendre la pénicilline V ou G sans risque
d’anaphylaxie grave.
Cependant, ce test ne permet pas
de dépister les allergies à l’amoxicilline.
• L’utilisation plus large des patch-tests, prick-tests et
intradermoréactions dans l’exploration de toxidermies
urticariennes à d’autres médicaments ou de toxidermies érythémateuses est encore
en cours d’évaluation et reste débattue, les principaux problèmes
étant, plus que le risque, la sensibilité et la spécificité de ces
tests.
• Dans les eczémas médicamenteux, les patch-tests
peuvent être une aide précieuse au diagnostic.
• Le test de provocation qui consiste à
réintroduire le médicament pour reproduire les lésions est
éthiquement illicite compte tenu du risque qu’il fait courir au
patient.
• Quel que soit le test envisagé, son résultat n’a
de valeur que s’il est positif ; en effet, une toxidermie peut ne se
déclencher qu’en présence d’un facteur favorisant présent de manière
transitoire.
Ainsi, il existe une incidence élevée des rashs à
l’ampicilline lors des mononucléoses infectieuses, mais la
réintroduction du médicament à distance de l’épisode viral
n’entraîne le plus souvent pas de réaction cutanée.
C -
Médicament en cause :
En l’absence d’arguments formels, imputer la
responsabilité d’un médicament dans la survenue d’un événement
indésirable relève donc d’une démarche probabiliste.
En France, il existe une méthode officielle qui
sépare l’imputabilité extrinsèque (fondée sur l’existence de cas
identiques préalablement rapportés pour le même produit) et
l’imputabilité intrinsèque (qui ne concerne que le cas clinique
observé).
Le score d’imputabilité intrinsèque s’échelonne de
I0 (paraissant exclue) à I4 (très vraisemblable).
Il se fonde sur 3 critères chronologiques
(compatibilité du délai d’apparition de la réaction après le début
du traitement, évolution après l’arrêt du traitement, existence d’une récidive en cas de réintroduction
accidentelle) et 4 critères sémiologiques (sémiologie
évocatrice ou non évocatrice, existence d’un facteur
favorisant validé, présence ou absence d’une
explication non médicamenteuse, résultat d’un examen
complémentaire spécifique fiable quand un tel examen
existe).
En cas d’imputabilité intrinsèque identique pour
plusieurs médicaments, c’est l’imputabilité extrinsèque
qui tranche.