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Dermatologie
Toxidermies médicamenteuses
Cours de dermatologie
 

 

Par définition, les toxidermies représentent les effets dermatologiques cutanés indésirables secondaires à l’administration systémique d’un médicament.

Dans la pratique, on étend cette définition à certains accidents provoqués par des produits utilisés par voie topique.

Les toxidermies sont un des effets secondaires les plus fréquents des médicaments.

Leur fréquence augmente avec la consommation médicamenteuse et est ainsi plus élevée chez la femme et le sujet âgé.

Leur présentation clinique est extrêmement polymorphe et elles peuvent, en dehors de tableaux plus spécifiques, simuler de nombreuses dermatoses.

Aspects cliniques :

La reconnaissance d’entités cliniques distinctes permet, compte tenu des particularités sémiologiques et du pronostic rattaché à chacune d’entre elles, d’orienter la prise en charge thérapeutique.

A - Prurit :

C’est la plus élémentaire des toxidermies et il ne faut pas la méconnaître.

Le plus souvent il s’agit d’un prurit généralisé.

Il peut être isolé ou précéder une éruption.

De très nombreux médicaments peuvent être responsables : opiacés, barbituriques, sels d’or, antipaludéens de synthèse, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine…

B - Éruptions érythémateuses :

Elles représentent près de la moitié des toxidermies.

Elles débutent 7 à 14 j après l’introduction du médicament, plus tôt s’il s’agit d’une réintroduction.

Souvent prurigineuses, elles sont volontiers polymorphes et peuvent associer des lésions maculo-papuleuses, scarlatiniformes, morbilliformes, purpuriques ou urticariennes plus ou moins étendues.

La fièvre, quand elle existe, est rarement marquée et il n’y a habituellement pas d’énanthème, ce qui aide à différencier ces lésions des maladies infectieuses éruptives.

Elles guérissent le plus souvent sans séquelles en 2 à 10 j avec une fine desquamation.

Rarement, mais de manière imprévisible, elles peuvent évoluer vers une toxidermie beaucoup plus grave.

L’apparition de signes cliniques habituellement présents dans le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell ou le syndrome d’hypersensibilité doit donc être méticuleusement dépistée.

• L’examen histologique cutané montre des anomalies peu spécifiques.

L’origine iatrogénique des manifestations observées peut cependant être suspectée devant une vacuolisation de la membrane basale associée à une exocytose lymphocytaire, une prénécrose du corps muqueux associée à une nécrose monocellulaire des kératinocytes, la présence d’éosinophiles.

• Les médicaments responsables sont le plus souvent les antibiotiques (aminopénicillines, sulfamides antibactériens), les anticomitiaux (carbamazépine, diphénylhydantoïne, lamotrigine), l’allopurinol, le captopril, la salazopyrine, la D-pénicillamine, les sels d’or, les antiinflammatoires non stéroïdiens.

C - Urticaire :

Au 2e rang des toxidermies, l’urticaire aiguë d’origine médicamenteuse ne présente aucune particularité clinique qui aide à la différencier des autres causes d’urticaire.

Quelques minutes ou quelques heures séparent habituellement la prise médicamenteuse et la réaction cutanée.

L’urticaire peut être isolée ou s’associer à un angio-oedème.

Ce dernier peut aussi survenir de manière isolée. Non prurigineux, il correspond à un oedème de l’hypoderme et du derme et donne une sensation de tension cutanée.

Sa localisation aux voies aériennes supérieures peut engager le pronostic vital.

L’autre complication potentiellement létale est la survenue d’un choc anaphylactique.

On estime ainsi qu’une anaphylaxie survient dans 0,2 p. 1 000 des traitements par pénicilline.

• L’examen histologique n’a pas d’intérêt.

• Les principaux médicaments en cause sont les b-lactamines, l’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les anesthésiques généraux, les produits de contraste iodés hyperosmolaires, les sérums, les vaccins, les dérivés sanguins.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et à un moindre degré les pénicillines sont responsables d’angio-oedèmes.

Le céfaclor peut être responsable d’une réaction urticarienne tardive, survenant 7 à 10 j après la première prise, qui s’intègre dans le cadre d’une maladie sérique.

D - Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) :

La symptomatologie débute après 1 à 3 semaines, dès la première introduction du médicament, par des manifestations pseudo-grippales rapidement suivies d’une atteinte muqueuse (conjonctivite, kératite, ulcérations des muqueuses buccales, nasales et génitales).

L’atteinte cutanée initiale est douloureuse, prédomine au tronc, à la racine des membres.

Il s’agit le plus souvent de macules pourpres prenant parfois un aspect de cocardes « atypiques » (lésion bulleuse centrale entourée d’un seul cercle) qui s’étendent en 1 à 5 jours tandis que les décollements apparaissent pour réaliser l’aspect typique en « linge mouillé plaqué sur la peau ».

Le frottement d’une de ces zones met à nu le derme réalisant le signe de Nikolsky.

Il existe fréquemment des bulles aux paumes et aux plantes alors que le cuir chevelu est habituellement respecté.

Le syndrome de Stevens- Johnson n’est qu’une forme limitée de syndrome de Lyell dans lequel, par définition, la surface de peau décollée reste inférieure à 10 % de la surface corporelle.

Les signes généraux et les désordres hydroélectrolytiques sont rapidement importants.

Le pronostic est volontiers aggravé par l’existence d’une atteinte hépatique, digestive, hématologique et (ou) rénale.

L’atteinte pulmonaire est également fréquente puisqu’on estime que 27 % des syndromes de Lyell présentent une atteinte pulmonaire précoce.

La dyspnée associée à une hypersécrétion bronchique et la gazométrie (hypoxémie et alcalose respiratoire) orientent le diagnostic.

La radiographie pulmonaire est normale.

Le décès survient dans environ 30 % des syndromes de Lyell et 5% des syndromes de Stevens- Johnson, le plus souvent du fait d’une détresse respiratoire aiguë, d’une défaillance polyviscérale ou d’un sepsis.

L’arrêt précoce du médicament responsable est associé à un meilleur pronostic.

Dans les cas favorables, la cicatrisation cutanée est obtenue en 1 à 3 semaines (plus pour les lésions muqueuses).

Des séquelles à type de cicatrices pigmentaires, de dystrophies unguéales, de synéchies muqueuses (notamment vaginales), ainsi que des séquelles oculaires parfois sévères peuvent être observées.

• L’histologie montre une nécrose de l’épiderme sur toute sa hauteur et permet d’éliminer notamment une épidermolyse staphylococcique aiguë, de bon pronostic, qui se caractérise par un clivage sous-corné.

• Les médicaments les plus souvent en cause sont les sulfamides antibactériens, les anticomitiaux (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine), l’allopurinol, la chlormézanone, et parmi les anti-inflammatoires non stéroïdiens les pyrazolés et les oxicams.

De nombreux autres antibiotiques et antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont également responsables.

La névirapine, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH1) est responsable d’un nombre particulièrement important de syndromes de Lyell.

Compte tenu du fait qu’il induit par ailleurs une toxidermie érythémateuse chez 30 % des patients qui le reçoivent, sa mise en place nécessite une surveillance clinique particulièrement vigilante.

E - Érythème polymorphe :

On considère actuellement que cette maladie est avant tout d’origine infectieuse (herpès simplex virus 1 et 2, Mycoplasma pneumoniæ…) et exceptionnellement secondaire à une prise médicamenteuse.

Les lésions muqueuses sont similaires à celles du syndrome de Stevens-Johnson, mais les lésions cutanées correspondent à des cocardes « typiques » formées d’une lésion centrale papuleuse infiltrée ou bulleuse entourée de 2 cercles concentriques.

Ces cocardes prédominent habituellement aux extrémités, elles s’accompagnent volontiers d’une sensation de brûlure et ne sont pas prurigineuses.

Des cocardes « atypiques », des lésions urticariennes peuvent accompagner les lésions typiques.

Le pronostic est bon et l’évolution se fait spontanément vers la guérison en 2 à 6 semaines.

Dans moins de 5% des cas, on observe des récidives, parfois pluriannuelles accompagnant le plus fréquemment des poussées herpétiques.

F - Pustulose exanthématique aiguë généralisée :

Elle est caractérisée par l’installation aiguë, d’une éruption de plusieurs centaines de pustules non folliculaires, stériles, sur fond érythrodermique et oedémateux, associée à une fièvre élevée.

L’éruption débute souvent au visage qui est congestif puis s’étend pour prédominer au tronc et aux grands plis.

Elle peut plus rarement débuter dans les plis.

Un purpura, des cocardes atypiques et des lésions muqueuses peuvent être associés aidant à différencier la pustulose exanthématique aiguë généralisée du psoriasis pustuleux.

L’évolution est favorable en 10 j et suivie d’une fine desquamation.

• La biopsie cutanée objective des pustules sous-cornées associées à un important oedème dermique, un infiltrat polymorphe périvasculaire souvent riche en éosinophiles, des foyers de nécrose kératinocytaire.

L’hyperleucocytose secondaire à une polynucléose est constante.

• Pour des médicaments d’usage fréquent, le délai d’apparition est très bref (< 48 h) et correspond en fait vraisemblablement à une réintroduction.

Dans d’autres cas, le délai est de 7 à 21 j.

Le médicament responsable est le plus souvent un antibiotique (aminopénicillines, macrolides, pristinamycine…), mais de très nombreux autres produits peuvent être en cause (inhibiteurs calciques, anticonvulsivants, allopurinol, cimétidine, paracétamol…).

L’exposition au mercure (bris de thermomètre, application de topique mercuriel, etc.) est une cause fréquente de pustulose exanthématique aiguë généralisée.

• La réalisation de tests épicutanés (patch-tests) peut aider de manière rétrospective à imputer un médicament suspect en reproduisant de manière localisée les lésions. Une confirmation histologique doit être réalisée.

G - Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) :

Il associe aux signes cutanés des anomalies hématologiques et viscérales qui sont responsables d’une mortalité estimée à 10 %.

L’éruption cutanée, diffuse, apparaît brutalement dans un contexte fébrile et myalgique.

Les lésions peuvent être maculo-papuleuses et infiltrées, prendre l’aspect d’une dermite exfoliative généralisée, d’une érythrodermie.

Il existe souvent une atteinte oedémateuse du visage avec un renforcement périorbitaire, des adénopathies de grande taille.

Les anomalies hématologiques associent une hyperéosinophilie qui peut être majeure et une hyperlymphocytose faite de lymphocytes atypiques.

L’hyperéosinophilie est vraisemblablement responsable d’une partie du retentissement systémique.

Il faut redouter une hépatite cytolytique, une néphropathie interstitielle, une pneumopathie interstitielle, une myocardite à éosinophile.

• L’histologie est le plus souvent non spécifique.

Elle peut parfois montrer un aspect faisant évoquer un lymphome cutané T.

• L’éruption apparaît habituellement 2 à 6 semaines après la prise médicamenteuse mais peut être retardée jusqu’à 3 mois.

L’évolution après l’arrêt du médicament peut être marquée par une succession de rémissions et de rechutes s’étalant sur une période de un à plusieurs mois.

Les principaux produits en cause sont les anticonvulsivants aromatiques (phénobarbital, carbamazépine, hydantoïnes), la dapsone, la sulfasalazine, les calciumbloquants, l’allopurinol, la minocycline.

La réactivation du virus HHV6 pourrait favoriser la survenue de cette toxidermie.

H - Pseudolymphomes médicamenteux :

Rares, ces toxidermies qui peuvent survenir entre quelques jours et plusieurs années après le début de la prise médicamenteuse, s’installent souvent de manière insidieuse et ne conduisent le patient à consulter que tardivement.

• On distingue deux formes cliniques principales :

– les formes érythrodermiques simulent un lymphome T cutané (syndrome de Sézary, mycosis fongoïde) tant du point de vue clinique qu’histologique. L’éruption est cependant particulière par sa symétrie et sa prédominance aux fesses ;

– les formes nodulaires sont constituées de lésions uniques ou multiples, regroupées ou diffuses, qui peuvent être papuleuses, en plaques ou le plus souvent nodulaires.

Histologiquement, il s’agit surtout de pseudolymphomes de type B.

Dans les 2 cas, des adénopathies peuvent être présentes mais il n’y a habituellement pas d’atteinte viscérale.

L’évolution se fait en quelques semaines après l’arrêt du médicament vers la disparition des lésions cutanées et ganglionnaires.

• Les hydantoïnes sont une cause classique de pseudolymphomes.

Mais ces réactions ont également été décrites avec l’allopurinol, l’association amiloridehydrochlorothiazide, la carbamazépine, la ciclosporine, la fluoxétine, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

I - Réactions de photosensibilité :

On distingue 2 types de photosensibilisation médicamenteuse :

– les réactions phototoxiques, qui peuvent survenir chez tous les sujets prenant un médicament photosensibilisant et qui dépendent uniquement de la dose du médicament et de l’importance de l’exposition solaire.

Il s’agit de réactions photochimiques rapides ;

– les réactions photoallergiques qui ne surviennent que chez des sujets prédisposés et préalablement sensibilisés.

Elles peuvent être déclenchées par des doses minimes du médicament et un faible ensoleillement.

Il s’agit de réactions immunologiques, différées. Dans le premier cas, l’aspect est celui d’un « coup de soleil » typique alors que dans le second cas, les lésions sont plus polymorphes, pouvant prendre un aspect maculo-papuleux, eczématiforme, urticarien et débordent les zones exposées.

La réaction photoallergique peut, dans de rares cas, persister à l’arrêt du traitement en cause, on parle alors de dermatite chronique actinique.

• Les médicaments responsables appartiennent à de très nombreuses classes et certaines molécules peuvent être à la fois phototoxiques et photosensibilisantes.

• Les explorations photobiologiques

– photo-patch/ prick-tests médicamenteux, mesure de la dose érythémale minimale UVA et (ou) UVB avant et après la prise orale du médicament suspect

– peuvent aider au diagnostic.

J - Purpuras vasculaires, vasculites médicamenteuses :

Apparaissant de 7 à 21 j après la prise médicamenteuse (moins de 3 j en cas de réintroduction), ils sont constitués de lésions infiltrées, palpables, sensibles, avec parfois des éléments urticariens, des ulcérations, des bulles hémorragiques, des nécroses.

Rarement, il existe une atteinte viscérale (digestive, rénale, cardiaque, pulmonaire).

Du fait de sa rareté (< 10 % des causes), l’origine médicamenteuse d’un purpura vasculaire reste un diagnostic d’élimination.

• De très nombreuses classes médicamenteuses peuvent être en cause.

• L’histologie est non spécifique et correspond le plus souvent à une vascularite des petits vaisseaux de type leucocytoclasique.

Plus rarement, il s’agit d’une vascularite nécrosante du type périartérite noueuse.

Des purpuras thrombocytopéniques peuvent également être induits par des médicaments.

K - Érythème pigmenté fixe :

Il est toujours d’origine médicamenteuse.

Quelques minutes à quelques heures (< 24 h) après l’ingestion du médicament apparaît une sensation de prurit ou de brûlure localisée qui précède la survenue de 4 à 5 lésions ovalaires de 1 à 10 cm de diamètre, érythémateuse, oedémateuses, parfois bulleuse (30 %).

Exceptionnellement, l’atteinte bulleuse peut être généralisée.

Le siège des lésions est ubiquitaire et il peut exister des lésions muqueuses, surtout génitales.

L’état général est conservé.

La guérison obtenue en une semaine laisse une cicatrice pigmentée bien limitée.

La réintroduction du médicament entraîne typiquement des récidives localisées aux zones cicatricielles pigmentées qui peuvent s’accompagner de l’apparition de nouvelles lésions.

• La réalisation de tests épicutanés sur les zones pigmentaires séquellaires peut aider à imputer un médicament donné.

• Les principaux médicaments responsables sont les cyclines, les pyrazolés , les sulfamides, la disulone, l’aspirine, le paracétamol.

Démarche diagnostique :

A - Arguments pour l’origine médicamenteuse :

La 1re étape consiste à établir un diagnostic précis de la dermatose en se basant sur ses caractéristiques cliniques, biologiques, histologiques.

Exceptionnellement, on est face à un tableau spécifique de toxidermie : argyrie, érythème pigmenté fixe et, à un moindre degré, syndrome de Lyell.

Le plus souvent, il s’agit d’un tableau non spécifique (éruption maculo-papuleuse, urticaire, etc.).

Il faut alors savoir évoquer systématiquement l’hypothèse d’une toxidermie et s’aider de la présence de certaines atypies sémiologiques.

L’histologie cutanée, évocatrice d’une dermatose donnée, n’apporte en revanche pas d’arguments spécifiques pour son étiologie médicamenteuse.

Tout au plus la présence de certains signes atypiques oriente vers une toxidermie.

Évoquer le diagnostic de toxidermie doit conduire à réaliser une enquête minutieuse cherchant à identifier l’existence, la nature et la chronologie précise de toutes les prises médicamenteuses du patient.

Plusieurs éléments peuvent gêner le diagnostic : la prise d’un médicament pour ce qui est en réalité le premier symptôme de la réaction cutanée (biais protopathique), l’oubli par le patient qu’il a pris un médicament ou le fait qu’il ait pris quelque chose qu’il ne considère pas comme un médicament (biais de mémoire), la prévalence importante de la prise médicamenteuse dans la population française adulte.

B - Tests réalisés :

1- In vitro :

Il n’existe aucun test fiable utile au diagnostic de toxidermie, la seule exception étant le dosage des IgE spécifiques disponible pour certains médicaments (pénicilline, ampicilline, amoxicilline, insuline…).

L’intérêt de ce dosage reste limité aux toxidermies mettant en jeu une réaction d’hypersensibilité de type I (urticaire, angio-oedème).

2- In vivo :

Rarement réalisables et potentiellement dangereux, on considère actuellement qu’ils n’ont d’intérêt que dans des situations bien définies.

• La place des explorations photobiologiques et des tests épicutanés dans l’exploration des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées, des érythèmes pigmentés fixes et les réactions de photosensibilité a déjà été abordée.

• Chez les patients suspects d’allergie aux b-lactamines ou aux anesthésiques, la recherche d’une hypersensibilité immédiate par prick-tests puis intradermoréaction (IDR) faite en milieu hospitalier permet de dépister ceux réellement à risque.

Ces tests sont fiables et peuvent être pratiqués, en cas d’urgence, dans la semaine suivant un accident anesthésique. Pour les b-lactamines, on considère qu’un test Allergopen négatif permet de reprendre la pénicilline V ou G sans risque d’anaphylaxie grave.

Cependant, ce test ne permet pas de dépister les allergies à l’amoxicilline.

• L’utilisation plus large des patch-tests, prick-tests et intradermoréactions dans l’exploration de toxidermies urticariennes à d’autres médicaments ou de toxidermies érythémateuses est encore en cours d’évaluation et reste débattue, les principaux problèmes étant, plus que le risque, la sensibilité et la spécificité de ces tests.

• Dans les eczémas médicamenteux, les patch-tests peuvent être une aide précieuse au diagnostic.

• Le test de provocation qui consiste à réintroduire le médicament pour reproduire les lésions est éthiquement illicite compte tenu du risque qu’il fait courir au patient.

• Quel que soit le test envisagé, son résultat n’a de valeur que s’il est positif ; en effet, une toxidermie peut ne se déclencher qu’en présence d’un facteur favorisant présent de manière transitoire.

Ainsi, il existe une incidence élevée des rashs à l’ampicilline lors des mononucléoses infectieuses, mais la réintroduction du médicament à distance de l’épisode viral n’entraîne le plus souvent pas de réaction cutanée.

C - Médicament en cause :

En l’absence d’arguments formels, imputer la responsabilité d’un médicament dans la survenue d’un événement indésirable relève donc d’une démarche probabiliste.

En France, il existe une méthode officielle qui sépare l’imputabilité extrinsèque (fondée sur l’existence de cas identiques préalablement rapportés pour le même produit) et l’imputabilité intrinsèque (qui ne concerne que le cas clinique observé).

Le score d’imputabilité intrinsèque s’échelonne de I0 (paraissant exclue) à I4 (très vraisemblable).

Il se fonde sur 3 critères chronologiques (compatibilité du délai d’apparition de la réaction après le début du traitement, évolution après l’arrêt du traitement, existence d’une récidive en cas de réintroduction accidentelle) et 4 critères sémiologiques (sémiologie évocatrice ou non évocatrice, existence d’un facteur favorisant validé, présence ou absence d’une explication non médicamenteuse, résultat d’un examen complémentaire spécifique fiable quand un tel examen existe).

En cas d’imputabilité intrinsèque identique pour plusieurs médicaments, c’est l’imputabilité extrinsèque qui tranche.

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