Corticostéroïdes topiques cutanés
Cours de dermatologie
L’apparition des corticostéroïdes (DC) en topiques cutanés
dans les années 1950 a été une révolution thérapeutique
en dermatologie.
Les corticoïdes locaux actuellement
utilisés dérivent d’un glucocorticoïde naturel : l’hydrocortisone
ou cortisol, par des modifications de structure
plus ou moins complexes.
Ces modifications, avec en
particulier l’adjonction d’atome de fluor, augmentent
leur efficacité clinique anti-inflammatoire. Les dermocorticoïdes
sont cités comme traitement de référence
dans de nombreuses dermatoses inflammatoires.
Ils sont
aussi utilisés du fait de leur action cytostatique dans des
maladies comme le psoriasis.
La prescription du produit
est régie par des principes de pharmacologie cutanée
qu’il est important de connaître afin de rechercher un
rapport maximal efficacité-effets secondaires.
Remarque : l’administration de glucocorticoïdes dans la
peau par voie injectable ne sera pas traitée dans cette
référence universitaire.
Principes :
A - Mode d’action biologique
:
Les 2 effets pharmacologiques obtenus par l’application
cutanée d’un topique glucocorticoïde sont d’une part
une action anti-inflammatoire et immunosuppressive, d’autre part une action antimitotique avec diminution du
renouvellement cellulaire mais aussi diminution des
fonctions de synthèse de diverses cellules de la peau.
Les mécanismes cellulaires de l’action du dermocorticoïde
sont similaires à ceux du glucocorticoïde administré par
voie générale.
L’activité immunosuppressive des glucocorticoïdes
est intriquée à leur activité anti-inflammatoire.
1- Mécanismes généraux d’action
:
Le glucocorticoïde diffuse passivement à travers la
membrane cellulaire de la cellule et se lie à un récepteur cytosolique spécifique.
Les cellules cibles de la peau
contenant un récepteur aux glucocorticoïdes sont multiples
: kératinocyte, fibroblaste, cellule de Langerhans…
Le complexe récepteur-glucocorticoïde est ensuite
transloqué dans le noyau.
Le récepteur agit alors dans le
noyau comme un facteur de transcription sur des
séquences d’ADN nommées : GRE pour glucocorticosteroid
responsive elements ou éléments répondant aux
glucocorticoïdes.
Les gènes placés sous le contrôle
de ces séquences sont alors soit réprimés, soit activés.
Le complexe récepteur-glucocorticoïde agit aussi par
interaction sur des facteurs de transcription dont AP-1 et
NF-kB, qui régulent des gènes codant pour des cytokines
intervenant dans la réponse immunitaire et inflammatoire.
2- Activité anti-inflammatoire
:
L’action anti-inflammatoire des dermocorticoïdes, non
spécifique, s’exerce quelle que soit la cause de l’inflammation.
Il existe d’une part une action immédiate (vasoconstriction)
et d’autre part une action plus retardée
(quelques heures) impliquant des interactions avec le
génome de la cellule cible.
• Vasoconstriction immédiate : l’efficacité des dermocorticoïdes
se traduit par une vasoconstriction superficielle
du derme et une diminution de la perméabilité
capillaire, ce qui a pour conséquence la diminution rapide
de l’oedème et de l’érythème.
Il existe une bonne corrélation
entre l’effet vasoconstrictif et la puissance antiinflammatoire
du dermocorticoïde.
Le niveau d’activité
de celui-ci pour la pharmacologie est calculé d’après le
test de McKenzie ou test de vasoconstriction en peau
saine qui repose sur la cotation à l’oeil nu du blanchiment
induit par le dermocorticoïde appliqué sur peau
humaine sous occlusion.
En France, ce test permet la
classification des dermocorticoïdes en 4 niveaux d’activité.
• Interaction avec le génome de la cellule cible : l’action
du complexe récepteur-glucocorticoïde conduit à la
modulation négative de la transcription de certains
acides ribonucléiques messagers (ARNm) codant les
protéines pro-inflammatoires suivantes : IL1 (interleukine
1), IL2, IL6, TNF a (tumor necrosis factor), IFN g
(interféron), GM-CSF (granulocyte macrophage colony
stimulating factor)… ou pour des molécules d’adhésion
cellulaire (dont ICAM1 pour inter-cellular adhesion
molecule) intervenant dans le processus inflammatoire.
À l’inverse, le dermocorticoïde induit la synthèse de
polypeptides, dont la lipocortine, inhibant la phospholipase
A2 et ainsi la voie de l’acide arachidonique à partir
des phospholipides membranaires de cellules cibles.
La synthèse des médiateurs inflammatoires
dérivés de l’acide arachidonique
– prostaglandine,
leucotriènes, thromboxanes
– est ainsi diminuée.
3- Activité « anticellulaire » :
Une des propriétés des dermocorticoïdes est leur activité
antimitotique qui est liée à l’inhibition de la synthèse
d’ADN de nombreuses cellules de la peau.
Elle s’exerce
sur le kératinocyte dont le renouvellement diminue, ce
qui entraîne un amincissement ou une atrophie réversible
de l’épiderme.
L’action cytostatique sur le fibroblaste
entraîne la diminution de la synthèse du collagène, des
fibres élastiques et des macromolécules dermiques, à
l’origine d’une atrophie cutanée non réversible et de
vergetures.
Parfois, il existe un amincissement du tissu
hypodermique.
L’action antiproliférative s’exerce aussi
sur les cellules de Langerhans et les mastocytes.
Les dermocorticoïdes diminuent la mélanogenèse, à l’origine
de la dépigmentation possible à long terme.
4- Activité immunosuppressive
:
Les dermocorticoïdes modifient essentiellement les
réponses immunitaires cellulaires.
Ils diminuent
les capacités de présentation antigénique et de
migration des cellule de Langerhans.
Celles-ci ont également
une activité mitotique diminuée.
Les propriétés
de migration et de phagocytose des cellules monocytemacrophage
et des polynucléaires sont diminuées.
Les dermocorticoïdes stabilisent les membranes lysosomiales
des cellules phagocytaires et des mastocytes.
Les
fonctions des lymphocytes T sont également altérées par
l’inhibition de leur prolifération et de leur activité cytotoxique
spécifique.
L’activité cytotoxique des cellules NK (natural killer) est aussi abaissée.
Certaines de ces
actions sont responsables de l’effet anti-inflammatoire
des glucocorticoïdes.
Pharmacologie
:
Quelques notions de pharmacologie sont nécessaires
pour comprendre l’activité et les effets secondaires des dermocorticoïdes.
1- Classification
:
Il existe une vingtaine de molécules de dermocorticoïdes
commercialisées en France.
Les dermocorticoïdes sont classés selon des niveaux d’activité
anti-inflammatoire appréciés par l’échelle de vasoconstriction de
McKenzie qui comporte, en France, 4 niveaux : classe I
(activité anti-inflammatoire très forte), classe II (activité
anti-inflammatoire forte), classe III (activité antiinflammatoire
assez forte ou moyenne), classe IV
(activité anti-inflammatoire faible ou modérée).
Les facteurs suivants entrent en jeu dans le niveau
d’activité anti-inflammatoire d’un dermocorticoïde :
– la structure chimique de la molécule qui conditionne
sa diffusion et son affinité pour le récepteur spécifique
de la cellule cible ;
– l’excipient ou véhicule contenant le glucocorticoïde ;
– la concentration dans l’excipient.
L’excipient joue un rôle très important expliquant
qu’une même molécule associée à un véhicule différent
puisse appartenir à des classes d’activité différentes.
2- Pénétration ou absorption cutanée
d’un médicament par voie topique
:
La pénétration d’un produit par voie cutanée varie en
fonction du médicament lui-même, du véhicule (ou
excipient) auquel il est associé, et de l’état de la peau.
Les notions suivantes permettent une meilleure compréhension
des règles de prescription.
• Paramètres liés au topique : trois facteurs interviennent
dans la capacité d’absorption d’un topique cutané :
la concentration du médicament (corticoïde) dans l’excipient,
le coefficient de partage du médicament entre le
stratum corneum et le véhicule, et enfin le coefficient de
diffusion du médicament dans le stratum corneum.
Le taux d’absorption est grossièrement proportionnel à
la concentration.
Ainsi, pour augmenter l’efficacité d’un
traitement dermocorticoïde d’une classe donnée, il faut
passer à une concentration supérieure, et non pas augmenter
la quantité appliquée.
Le coefficient de partage correspond à la capacité du
médicament à quitter son véhicule pour se solubiliser
dans le stratum corneum (point d’équilibre).
L’augmentation
de la solubilité dans les lipides facilite la pénétration
du corticoïde dans le stratum corneum qui est lipophile.
Le coefficient de diffusion du médicament dépend de la structure et du poids moléculaire de la molécule glucocorticoïde.
Les modifications chimiques de l’hydrocortisone
ont abouti à des dérivés mieux absorbés.
L’excipient a une grande importance dans l’absorption
d’un produit topique et conditionne la galénique.
Les
pommades sont constituées soit d’un excipient gras
exclusif, soit d’une émulsion « eau dans huile ».
L’excipient gras des pommades permet un effet semiocclusif.
Les crèmes et lotions sont le plus souvent des
émulsions aqueuses « huile dans eau ».
Elles ont une
bonne diffusion, un effet occlusif moindre que les pommades
mais surtout une bonne qualité cosmétologique.
Les gels semi-solides ont un pouvoir de pénétration
inférieur à celui des crèmes.
Le propylène glycol augmente la pénétration d’une préparation
et peut suffire à faire passer un même corticoïde
à une classe supérieure [par exemple : bétaméthasone
(Betneval) classe II => bétaméthasone (Diprolène)
classe I].
De même, la formulation en particules micronisées
fait passer le désonide de la classe III (Locapred)
à la classe II (Locatop) pour une même concentration.
L’association d’une autre molécule à la préparation glucocorticoïde-excipient a une action sur l’absorption des
produits.
Les associations suivantes augmentent l’absorption
du corticoïde et complètent son action.
Ainsi,
l’acide salicylique, agent kératolytique, ou l’urée, agent
hydratant augmentent la pénétration du corticoïde.
Les occlusions provoquées augmentent la pénétration et
ainsi l’efficacité des dermocorticoïdes mais aussi leurs
effets secondaires.
Les mécanismes sont : la diminution
de l’évaporation de l’eau et la meilleure hydratation de
la couche cornée, la diminution de l’évaporation du
glucocorticoïde, l’augmentation de la chaleur locale.
Elles peuvent être réalisées par l’emploi des films
plastiques pharmaceutiques (Tegaderm…) ou aussi ceux
utilisés pour la cuisine, ou encore par l’emploi de bandages
humides.
Elles sont particulièrement indiquées pour les
lésions « épaisses », résistantes au traitement, ou dans
certaines localisations (palmoplantaires).
• Facteurs liés au patient :
– l’âge : l’absorption est accrue chez l’enfant, en raison
d’un rapport surface cutanée-poids supérieur à celui
de l’adulte, chez le prématuré en raison d’une perméabilité
augmentée et chez le sujet âgé ;
– la localisation des lésions : la couche cornée, véritable
barrière naturelle, se comporte comme une membrane
semi-perméable et laisse passer les produits par diffusion
passive.
Le glucocorticoïde diffuse par voie transépidermique
ou par voie folliculaire.
L’absorption
varie selon les paramètres cutanés suivants : épaisseur
de la couche cornée – lorsqu’elle est épaisse (plante,
paume) ou fine (scrotum, paupières, visage, plis),
l’absorption diminue ou augmente respectivement,
altération de la couche cornée (lorsque la couche cornée
est altérée par une dermatose érosive, la pénétration
augmente), occlusion naturelle (la pénétration est
accrue lorsque le produit est appliqué dans les plis – plis
inguinaux, interfessiers, sous-mammaires, ou sous
les couches).
Après application d’un dermocorticoïde, le produit
diffuse progressivement de la surface vers la profondeur
c’est-à-dire de la couche cornée vers la couche
basale de l’épiderme et vers le derme, en quelques
heures à quelques jours.
Cet effet réservoir permet
des applications espacées du dermocorticoïde en règle
uniquotidienne.
Lorsque la couche cornée est altérée
(dermatoses suintantes ou érosives), l’effet réservoir
diminue et on peut recourir à une application biquotidienne.
À l’inverse, l’application répétée de dermocorticoïdes
diminue voire inhibe l’efficacité clinique (tachyphylaxie)
et augmente les effets secondaires.
L’effet rebond correspond à la recrudescence de la
dermatose à l’arrêt brutal des dermocorticoïdes, après
traitement prolongé.
Règles d’utilisation :
Les règles de prescription d’un dermocorticoïde sont les
mêmes que celles d’un traitement par voie systémique :
il faut poser l’indication, choisir le produit adéquat, et
détailler sur l’ordonnance les zones à traiter, la posologie,
et la durée du traitement, et enfin expliquer les effets
secondaires possibles.
A - Indications dermatologiques
:
Les dermocorticoïdes sont indiqués dans les dermatoses
inflammatoires primitives.
Les indications types sont : la dermatite ou eczéma atopique, l’eczéma de contact, la lichénification.
Les indications suivantes sont aussi « classiques » : psoriasis,
lichen plan, lichen scléro-atrophique, dyshidrose, pustuloses palmoplantaires, prurigo, eczéma «variqueux»,
lupus érythémateux chronique, prévention des chéloïdes.
On peut les utiliser aussi dans des indications particulières
de façon courte comme : piqûre d’insecte, brûlure
superficielle, érythème solaire, dermite séborrhéique.
B - Contre-indications ou non-indications
:
Les seules contre-indications formelles aux dermocorticoïdes
sont les dermatoses infectieuses et surtout
les dermatoses à herpès virus (herpès, zona) à cause du
risque d’extension locale et de nécrose.
Dans l’acné juvénile et rosacée, il existe un risque d’aggravation
et de corticodépendance pour lequel ils sont
aussi contre-indiqués.
Il en est de même pour l’érythème
fessier sous les couches en raison du risque de survenue
d’un granulome glutéal infantile.
C - Choix du niveau d’activité
:
L’échelle de puissance établie d’après les tests de vasoconstriction
et les essais cliniques est primordiale dans
le choix du corticoïde local car elle permet d’appréhender
son degré d’efficacité et ses effets secondaires potentiels.
Il faut prendre en compte dans le choix du niveau d’activité :
– la nature de la dermatose (sensibilité aux dermocorticoïdes,
sévérité, traitement antérieur) : on choisit en
général le dermocorticoïde de la classe la plus faible et
supposé suffisamment efficace pour traiter la lésion ;
– la localisation à traiter : il faut éviter l’emploi de la
classe I ou II sur le visage par exemple.
On utilise
plutôt un niveau d’activité moyen ou faible comme
dans les plis ;
– l’âge du patient : chez l’enfant, il faut préférer le
niveau III en première intention.
D - Choix de la galénique
:
On dispose de crème, de pommade, de lotion, de gel.
Les pommades sont indiquées dans les lésions sèches ou hyperkératosiques.
Les crèmes sont utilisées dans tous
les types de lésions et en particulier dans les lésions
suintantes. Les lotions sont réservées aux régions
pileuses (cuir chevelu…) ou lors de lésions suintantes.
À part, on cite le Betneval en glossettes ou comprimés à
sucer qui est indiqué dans certaines dermatoses inflammatoires
de la cavité buccale.
E - Prescription :
La prescription médicale doit comporter la dose à appliquer
en quantité suffisante pour traiter la surface cutanée
atteinte, en nombre d’applications par jour, et en durée.
• Traitement d’attaque : il est d’environ 7 à 15 jours.
Dans la majeure partie des dermatoses inflammatoires,
une application quotidienne suffit.
• Décroissance : on réalise un sevrage progressif pour
éviter l’effet rebond à l’arrêt des dermocorticoïdes.
Cet
effet n’est en realité observé que pour des dermatoses chroniques et des traitements prolongés.
La décroissance
se fait par espacement progressif des applications ou par
le passage à un produit à niveau d’activité inférieure.
Il faut préciser la zone à traiter, le nombre total de tubes
à fournir par le pharmacien.
Le traitement doit être expliqué
au patient : réalisation pratique, effets secondaires
potentiels.
Dans les prescriptions au long cours, il importe
de contrôler le traitement pour éviter les surdosages.
Les associations dermocorticoïdes-anti-infectieux (antibiotique,
antifungique…) sont classiquement déconseillées
du fait du risque de sensibilisation (néomycine, polymyxine),
de sélection de germes, et surtout d’indications
empiriques souvent le reflet d’une incertitude diagnostique.
Effets secondaires
:
Les effets secondaires sont rares lorsque les dermocorticoïdes
sont utilisés de façon courte.
Dans les traitements de longue durée, il peuvent
être limités si le traitement est bien conduit et surveillé.
A - Effets secondaires locaux
:
• Réaction locale immédiate : elle consiste en des sensations
de brûlures, de démangeaisons, d’irritation ou de
sécheresse.
Elle traduit une irritation en rapport avec la
dermatose et la nature de l’excipient.
Elle est transitoire.
• Atrophie épidermique : elle se traduit par la plus
grande visibilité du réseau capillaire (télangiectasies) et
peut survenir dans les traitements prolongés ou surdosés
(occlusion, niveau d’activité inadapté à la localisation).
Lorsque l’atrophie est superficielle, elle régresse
quelques mois après l’arrêt du traitement.
Au maximum, l’atrophie atteint le derme et l’hypoderme
et donne des vergetures et parfois une plaque déprimée
au site de l’application, irréversibles.
Sur les zones atrophiques, on observe parfois un purpura
par fragilité capillaire.
L’atrophie dermique entraîne
aussi des petites hémorragies intradermiques lors de
traumatismes à l’origine de cicatrices stellaires.
• Infections : le rôle favorisant pro-infectieux des
dermocorticoïdes est un effet secondaire souvent cité.
Il
est actuellement discuté dans la dermatite atopique, où les
dermocorticoïdes diminuent la densité en staphylocoque
doré, en contrôlant la dermatose et en restaurant la
barrière cutanée.
Les dermocorticoïdes ont été incriminés aussi dans la
survenue de surinfection herpétique de dermatoses
comme la dermatite atopique (syndrome de Kaposi-
Juliusberg).
Dans les plis, sous occlusion provoquée, les dermocorticoïdes peuvent favoriser l’apparition de pyodermites
(folliculites, miliaires…) bactériennes mais aussi
mycosiques, du fait de la macération et de la baisse des
défenses immunitaires locales.
Le granulome glutéal
infantile, rare, correspond à des papulonodules rouge
sombre sur les fesses des nourrissons traitées par dermocorticoïdes
sous l’occlusion provoquée par les couches.
Il régresse spontanément à l’arrêt du dermocorticoïde.
Enfin, l’application de dermocorticoïdes sur une lésion
de nature infectieuse peut en masquer la composante
inflammatoire et favoriser son extension (herpès circiné,
impétigo, gale…).
• Acné induite : on peut observer lors d’application de dermocorticoïdes sur le visage des acnés induites ou des
dermites péri-orales (acné localisée).
L’hypertrichose au site d’application est un effet secondaire
peu fréquent.
Elle est en règle réversible à l’arrêt
du dermocorticoïde.
• Dermite de contact : la prévalence de l’allergie de
contact au dermocorticoïde, paradoxale, est rare. Elle est
probablement sous-estimée.
Elle doit être suspectée quand la dermatose échappe au
traitement corticoïde auquel elle était sensible.
Il peut
s’agir d’une sensibilisation à l’excipient ou au glucocorticoïde.
Cette sensibilisation apparaît en général dans
les traitements prolongés au cours de dermatoses chroniques,
avec des traitements séquentiels.
• Glaucome ou cataracte peuvent survenir lors de l’application
prolongée de dermocorticoïdes sur les paupières.
B - Effets secondaires systémiques
:
Les effets secondaires systémiques sont possibles et
sont liés à la diffusion dans le réseau vasculaire dermique
et hypodermique du glucocorticoïde.
Les facteurs de risque souvent intriqués sont à connaître :
traitement prolongé ou surdosé (quantité, nombre d’applications)
; emploi de niveaux I ou II, de dérivés fluorés ;
occlusion ; traitement de grandes surfaces cutanées ;
nature érosive de la dermatose ; enfant.
Les effets sont les mêmes que ceux observés après une
corticothérapie par voie systémique.
• Freinage de l’axe hypothalamus-hypophyse-surrénales
: le freinage de l’axe corticotrope est presque
constant.
Une application d’un dermocorticoïde puissant à la dose de 50-100 g/semaine chez l’adulte pendant
2 semaines suffit à inhiber l’axe.
Les fonctions se
normalisent en quelques jours ou semaines après l’arrêt
des dermocorticoïdes.
La frénation peut exposer au
risque d’insuffisance surrénale à l’arrêt du traitement ou
lors d’un stress.
• Syndrome cushingoïde ou hypercorticisme iatrogénique
: il est rare et comporte un « faciès cushingoïde »,
et des troubles métaboliques : diabète, hypertension
artérielle, rétention hydrosodée, ostéoporose.
• Chez l’enfant, on observe parfois un retard de croissance
staturo-pondéral souvent réversible à l’arrêt du
traitement.
Conclusion
:
Les dermocorticoïdes constituent un outil thérapeutique
indispensable en dermatologie. Leur prescription
médicale contrôlée permet d’éviter la majeure partie
des effets secondaires.
Leur développement est en cours
afin de trouver des composés plus efficaces (structure,
excipient), ayant des effets secondaires moindres
(cellules cibles, métabolisme cutané sans absorption
systémique).
Le champ de leurs indications s’accroît
actuellement.
Ils permettent parfois, dans certaines
maladies cutanées, l’épargne d’un traitement par voie
systémique, en cours d’évaluation dans la pemphigoïde
bulleuse par exemple.