Thérapeutique foetale Cours de
Gynécologie Obstétrique
Introduction
:
Depuis les années 1970, date d’apparition de l’échographie en
obstétrique, les connaissances en médecine foetale permettent
aujourd’hui d’envisager la prise en charge des pathologies du foetus
dans des conditions proches de celles de la médecine en général.
Plusieurs éléments doivent cependant être pris en considération : des
considérations médicales foetales (comparaison du risque/bénéfice
par rapport à un traitement postnatal, problèmes des essais
thérapeutiques...) ; des considérations médicales maternelles
(traitement du foetus à travers sa mère : digitaliques, drainage...) ;
des considérations éthiques (foetus en tant que patient, un foetus
malade et un foetus sain dans le cas de grossesse multiple,
interruption médicale de grossesse [IMG] ou traitement...).
Ceci justifie un conseil et une informatiion précise des couples sur
la situation et sur les choix thérapeutiques ; l’IMG ne peut pas faire
partie d’une solution « thérapeutique » à proposer, mais est une
possibilité à envisager en respectant les conditions légales.
La mise
en place de centres multidisciplinaires de diagnostic prénatal permet
de répondre à ces situations, dont certaines sont très difficiles.
Notre intervention thérapeutique doit être essentiellement
préventive ; des progrès importants ont été faits dans ce cadre
(prévention des anomalies de la gouttière neurale, prévention des
incompatibilités sanguines foetomaternelles...).
Des possibilités
thérapeutiques curatives sont également envisageables, notamment
dans le traitement des infections maternofoetales, mais également
dans certaines situations chirurgicales (uropathies, tératome
sacrococcygien...).
Accès au foetus :
A - PHARMACOCINÉTIQUE MATERNOFOETALE :
Bien que théoriquement le foetus soit exposé aux effets de tous les
médicaments administrés à la mère, de nombreux facteurs modulent
leur passage dans la circulation foetale.
L’évolution des
caractéristiques physiologiques maternelles, placentaires et foetales
modifie de façon constante la distribution des médicaments chez la
mère et dans l’unité foetoplacentaire.
1- Pharmacocinétique maternelle :
Plusieurs phénomènes physiologiques pendant la gestation
contribuent à modifier le niveau de concentration des médicaments.
* Résorption :
L’ingestion est modifiée par les nausées et les vomissements du
début de grossesse : l’activité sécrétoire acide est diminuée (< 40 %),
la vidange gastrique est ralentie, le pic sérique est moindre et le
délai d’absorption complète plus prolongé.
La réduction de l’activité sécrétoire acide va modifier le degré
d’ionisation et la solubilité de certains médicaments ; l’absorption
est augmentée pour la chlorpromazine, le paracétamol et les
bêtabloquants ; elle est diminuée pour les antivitamines K ou les
anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Les autres modes de résorption (cutané et muqueux) sont augmentés
par accentuation du débit sanguin local.
* Distribution
:
Le volume sanguin maternel augmente d’environ 30 %, ce qui
diminue le taux circulant de certains médicaments, si la posologie
reste constante ; de même, l’augmentation des secteurs hydriques
va affecter la distribution des médicaments hydrosolubles.
La diminution du coefficient de liaison aux protéines plasmatiques
s’observe en raison de l’hypoalbuminémie de dilution et de la baisse
du taux d’alpha-1 glycoprotéine ; il en résulte une augmentation de
la fraction libre des médicaments, et donc des effets
pharmacodynamiques et toxiques.
* Métabolisme
:
L’activité métabolique hépatique augmente tout au long de la
grossesse.
Le métabolisme hépatique semble peu influencé par
l’évolution de l’environnement hormonal, en dehors de l’induction
enzymatique de la progestérone, en particulier sur les réactions
d’hydroxylation.
* Élimination
:
L’excrétion biliaire peut être perturbée sous l’effet cholestatique des
oestrogènes (rifampicine).
L’augmentation progressive du débit de filtration rénale (de 30 à
50 %) augmente l’élimination rénale des drogues (digoxine,
ampicilline, lithium).
Ainsi, les caractéristiques pharmacocinétiques au cours de la
grossesse tendent à diminuer la concentration d’un médicament ;
ceci impose des ajustements thérapeutiques, parfois guidés par le
dosage des concentrations sanguines.
Après l’accouchement, ces
paramètres se normalisent très rapidement.
2- Transferts transplacentaires :
La concentration maternelle de chaque drogue détermine
l’importance du passage vers le foetus, proportionnel au gradient de
concentration.
Pour les drogues passant le placenta par diffusion, le
pic sérique constitue la force principale de passage transplacentaire.
Le transfert de la grande majorité des molécules s’effectue par
diffusion passive simple ; ce mécanisme ne consomme pas d’énergie
et n’est pas bloqué par d’autres molécules.
D’autres modes de
diffusion peuvent intervenir plus rarement :
– la diffusion facilitée, par l’intermédiaire d’un transporteur
(vitamine C) ;
– le transport actif, par l’intermédiaire d’un transporteur et
d’énergie (pompe sodium-potassium, ion calcium).
La plupart des échanges d’agents pharmacologiques passent par le
placenta, par l’intermédiaire des circulations maternelle et foetale.
Très peu de transferts directs se produisent entre le compartiment
maternel et la cavité amniotique, et la plupart des produits
atteignant la cavité amniotique après une administration à la mère
doivent d’abord être présents dans la circulation foetale.
De même,
certains médicaments passent le placenta vers le compartiment foetal
et ne sont pas retrouvés dans le liquide amniotique.
Les mécanismes du transfert transplacentaire dépendent des
caractères physicochimiques, du milieu et des propriétés du
placenta.
La plupart des facteurs régissant le transfert des molécules
au travers du placenta sont identiques à ceux décrits pour le
transfert des composants chimiques à travers une membrane semi-lipidique.
Les molécules non ionisées (thiopenthal) traversent plus rapidement
que les molécules ionisées.
L’équilibre acide-base influe sur
l’ionisation des molécules, et la variation du pH de part et d’autre
de la membrane placentaire interfère sur leur transfert.
Comme le
pH foetal est plus acide que celui du sang maternel (< 0,1 à
0,15 unités), les composés acides sont plus ionisés (forme libre
diminuée) du côté maternel.
Ainsi, la concentration de ce type de
molécule est plus élevée dans la circulation maternelle, alors que les
composés basiques (opiacés) ont une distribution inverse, c’est-àdire
plus élevée sur le versant foetal.
Si le pH foetal diminue, en cas
de souffrance anoxique, leur concentration s’accroît encore
(anesthésiques locaux, morphine).
De même, un produit basique
(xylocaïne) passe en plus grande quantité dans la circulation foetale
si le pH maternel augmente.
La diffusion d’un médicament à travers la membrane placentaire est
plus aisée pour les substances lipophiles, mais les substance
hydrophiles passent également en empruntant des voies et des
moyens différents.
D’autres facteurs influencent le transfert des médicaments.
Les
substances de poids moléculaire inférieur à 600 D traversent
facilement la barrière placentaire.
Entre 600 et 1 000 D (thyroxine), la liposolubilité devient l’élément déterminant.
Au-dessus de 1 000 D
(héparine), le passage est passif et lent.
Beaucoup d’agents
pharmacologiques, tels les barbituriques, les tranquillisants, les
narcotiques et les anesthésiques locaux, sont très liposolubles et
passent rapidement dans la circulation foetale.
La liaison aux protéines semble avoir une influence très limitée sur
la distribution des drogues.
La migration transplacentaire n’intéresse
que la fraction libre.
Parmi les protéines plasmatiques, l’albumine et
l’alpha-1-glycoprotéine sont capables de se lier à un grand nombre
de médicaments.
Bien que sa masse totale ne varie pas sensiblement,
la concentration d’albumine diminue progressivement au cours de
la grossesse, en raison de l’accroissement du volume plasmatique ;
inversement, le taux d’albumine foetal augmente du premier au
troisième trimestre.
La concentration d’alpha-1 glycoprotéine chez
la mère augmente au cours de la gestation ; en ce qui concerne le
foetus, le taux sérique est d’environ 30 à 40 % de celui de la mère.
Même si le transfert de produits peu liposolubles et de masse
moléculaire élevée peut être ralenti par une forte affinité pour les
protéines plasmatiques, la fraction d’un médicament liée aux
protéines plasmatiques n’est pas nécessairement en rapport direct
avec la concentration des protéines circulantes.
Pour la plupart des
molécules liposolubles, la dissociation de l’état lié à l’état libre est
beaucoup plus rapide que le temps de contact placentaire (degré de
perfusion et de diffusion), ce qui explique que ce passage n’est que
peu influencé par la liaison aux protéines plasmatiques.
Des modifications physiologiques considérables se produisent dans
le placenta et s’accompagnent de changements dans sa structure
(augmentation de surface de 1,5 m² à 16m²) et son épaisseur (qui
diminue), ainsi que dans sa vascularisation (qui augmente).
Les capacités métaboliques du placenta (oxydation, réduction,
hydrolyse ou conjugaison) augmentent progressivement au cours de
la grossesse ; plusieurs types d’altération de la transformation d’un
médicament peuvent en découler :
– diminution du gradient de concentration maternofoetal et
ralentissement du transfert ;
– conversion d’un produit anodin en métabolites inactifs, mais
éventuellement toxiques, tératogènes, mutagènes ou carcinogènes ;
– inactivation d’une molécule toxique ou pathogène.
Certaines activités sont fortement inductibles : hydroxylation
favorisée par le tabagisme par exemple.
Néanmoins, à l’état basal,
ces capacités métaboliques paraissent limitées, sauf en ce qui
concerne les stéroïdes.
En effet, le placenta est capable d’inactiver le cortisol (67 %) et la prednisolone (51 %), alors que la dexaméthasone et la
bétaméthasone sont relativement épargnées (respectivement 1,8 et
7,1 % d’inactivation).
Ces propriétés pharmacologiques
différentes entre glucocorticoïdes utilisés pour accélérer la
maturation pulmonaire expliquent leur différence d’efficacité :
– l’hydrocortisone et la méthylprednisolone ont une structure très
proche de celle des stéroïdes endogènes et sont largement inactivées
par le placenta ;
– la dexaméthasone et la bétaméthasone, d’origine synthétique, sont
très peu inactivées au cours de leur passage transplacentaire.
Le débit sanguin utérin intervient peu dans les échanges maternofoetaux.
En ce qui concerne les substances naturelles
(glucose, acides aminés...), des troubles ne sont observés que pour
des perturbations considérables, car la réserve foetale est importante.
Néanmoins, des pathologies maternelles, telles que le diabète ou
l’hypertension, peuvent altérer profondément la perfusion et le
métabolisme placentaires, et modifier la distribution des
médicaments ; plusieurs mécanismes sont invoqués : altération
de la structure vasculaire du placenta, augmentation de son contenu
en eau, perturbation de ses capacités métaboliques ou augmentation
de la distance entre les circulations maternelle et foetale.
Les variations du débit sanguin foetal (hypotension, syndromes
hémorragiques, anesthésie péridurale) semblent également
intervenir en entraînant une diminution du transfert médicamentaux, mais leurs conséquences sont très difficiles à
apprécier.
3- Transferts liquide amniotique-foetus :
Le liquide amniotique est un compartiment très important dans
l’étude de la pharmacocinétique maternofoetale.
De nombreux
médicaments administrés à la mère sont retrouvés dans le liquide
amniotique (cortisol, dexaméthasone, diazépam, digoxine,
barbiturique, thyroxine) ; de même, des substances injectées
directement dans la cavité amniotique sont retrouvées chez le foetus
(bicarbonates, mépéridine, propranolol, hormones thyroïdiennes).
Le
liquide amniotique est le résultat d’échanges très variés avec le
foetus : déglutition et absorption intestinale, élimination par les
urines foetales pour les mécanismes les plus importants.
Une autre
possibilité d’absorption existe dans l’épithélium respiratoire après
inhalation.
D’autres échanges sont réalisés par l’intermédiaire de la
plaque choriale et de la peau du foetus (substances de faible poids
moléculaire et très liposolubles). Plusieurs éléments permettent de
comprendre les échanges liquide amniotique-foetus :
– il y a très peu de transfert direct mère-liquide amniotique ;
– les substances hydrosolubles (antibiotiques) apparaissent dans la
circulation foetale en 30 à 60 minutes après administration à la mère
et dans le liquide amniotique en 4 à 24 heures ; la concentration
dans le liquide amniotique est supérieure à celle de la mère et du
foetus (effet d’accumulation), ce qui témoigne d’une absence de rétrodiffusion vers le foetus ;
– les substances liposolubles (phénobarbital, mépéridine) diffusent
très rapidement chez le foetus, en 2 à 3 minutes, et en 1 à 2 heures
dans le liquide amniotique ; néanmoins, de faibles quantités peuvent
y être détectées dès la dixième minute, ce qui suggère une diffusion
rapide par la plaque choriale ; pour ces molécules, un effet
d’accumulation est également observé ;
– les très petites molécules liposolubles (dioxyde de carbone,
monoxyde d’azote) passent très rapidement le placenta et sont
retrouvées simultanément chez le foetus et dans le liquide
amniotique, ce qui suggère une diffusion transcutanée ;
– une autre catégorie de molécules, telles la phénytoïne, passent
rapidement le placenta, sont métabolisées lors du premier passage
hépatique et ne sont retrouvées qu’en très faible quantité dans le
liquide amniotique.
L’équilibre dynamique entre le liquide amniotique et le
compartiment foetal est utilisé pour l’administration de certains
médicaments, après injection directe dans la cavité amniotique, sans
les limites inhérentes au transfert transplacentaire.
Les mêmes
propriétés physicochimiques que celles qui régissent le transfert transplacentaire (poids moléculaire, ionisation, liposolubilité)
interviennent dans ce type d’échange entre foetus et liquide
amniotique, mais avec un mécanisme additionnel : la déglutition et
l’absorption digestive foetale.
Ainsi, les substances hydrosolubles
diffusent lentement et de façon imprévisible (faible absorption
pulmonaire et absorption intestinale après déglutition foetale), alors
que les substances liposolubles sont très rapidement absorbées (au
niveau pulmonaire).
4- Pharmacocinétique foetale :
La croissance et le développement du foetus contribuent à modifier
la distribution des drogues au cours de la gestation et la sensibilité
des différents tissus à ces drogues.
La proportion d’eau totale du foetus en début de gestation est de 15
à 20 % supérieure à celle de la fin du troisième trimestre, ce qui
explique la variation de la distribution des médicaments.
La
concentration en protéines augmente avec la croissance foetale ; à
terme, les concentrations en albumine plasmatique sont voisines des
concentrations maternelles.
Ce mécanisme est contrebalancé par une
affinité réduite des protéines foetales.
Après le passage transplacentaire, la distribution du médicament
dans les tissus foetaux est influencée par les particularités de la
circulation foetale.
Le flux sanguin ombilical évite partiellement le
foie par le canal d’Arantius (de 8 à 92%) ; ceci explique que certains
médicaments soient éliminés avec délai.
Les capacités métaboliques du foetus sont très variables au cours de
son développement (l’activité enzymatique hépatique peut
représenter, dès le premier trimestre, de 2,8 à 36 % de l’activité
adulte).
De même, la réponse organique à un agent
pharmacologique change au cours de la grossesse : pour la digoxine,
par exemple, la réponse inotropique et l’allongement de l’espace PR
sont plus importants chez la mère que chez le foetus, à des taux
sériques identiques.
5- Modalités d’administration :
L’administration d’une thérapeutique médicale peut être réalisée
selon deux modes : transfert maternofoetal ou injection directe.
* Voie transplacentaire :
L’ensemble des facteurs qui affectent le transfert d’un médicament
de la mère au foetus pendant la grossesse sont indispensables.
Mais,
si les modifications de la pharmacocinétique maternelle peuvent être
étudiées chez la mère, les données disponibles pour le foetus sont
plus limitées.
Deux modèles sont disponibles :
– mesure des concentrations sériques maternelles et foetales (in utero
après cordocentèse ou par prélèvement au cordon à la naissance)
après administration d’une dose unique à la mère ;
– étude de la distribution entre les compartiments maternel et foetal
au cours de l’injection continue d’un médicament à la mère (plateau
sérique).
Seul le deuxième modèle permet d’obtenir des paramètres fiables,
mais son utilisation en dehors d’étude expérimentale paraît difficile.
Le passage des médicaments par diffusion passive dépend du
gradient de concentration foetomaternel.
Ce dernier dépend de la
posologie reçue par la mère et du rythme d’administration.
Il est
plus élevé, mais de manière transitoire, après administration
intraveineuse rapide, ou de manière plus durable après des doses
plus élevées.
Après une dose unique administrée soit par voie
intraveineuse, soit par voie orale, l’état d’équilibre n’est pas atteint
du fait de la cinétique de ce médicament dans le compartiment
foetal.
Après administration d’une perfusion continue ou après
administrations répétées, il est en théorie possible d’obtenir un état
d’équilibre du rapport des concentrations maternofoetales.
Ainsi, au cours de la grossesse, le transfert d’un médicament au
foetus est retardé et les concentrations foetales peuvent être
inférieures à celles de la mère, particulièrement en début de
grossesse.
À terme, la capacité de transfert du placenta est plus
large, et l’équilibre entre le compartiment maternel et foetal est
presque atteint ; néanmoins, le placenta présente une inertie dont
témoigne une élimination foetale plus prolongée, même après arrêt
de l’administration à la mère.
L’élimination du compartiment
maternel est beaucoup plus rapide que l’élimination du
compartiment foetal, où se produit une accumulation liée à l’inertie
placentaire.
L’abord direct du foetus impose plusieurs contraintes :
– geste technique invasif de ponction réalisé sous contrôle
échographique ;
– petits volumes et dilution des drogues à injecter ;
– estimation du poids foetal pour le calcul de la posologie ;
– pharmacocinétique très variable selon le site d’injection.
* Voie intra-amniotique :
Elle est particulièrement utile pour les drogues qui ne passent pas la
barrière placentaire.
Le médicament injecté directement dans la
cavité amniotique doit être dégluti par le foetus puis absorbé, par
voie pulmonaire ou intestinale, la résorption transcutanée étant très
limitée.
* Voie intraveineuse ombilicale :
Ce mode d’administration permet d’obtenir un taux sérique
immédiatement efficace.
La voie d’abord est la même que pour une
ponction de sang foetal ; selon le site d’injection, le produit peut
diffuser soit dans la cavité péritonéale, soit dans la cavité
amniotique, en cas de déplacement de l’aiguille de ponction.
* Voies intramusculaire et sous-cutanée :
La vitesse de résorption est dépendante des masses musculaires, ce
qui signifie que dans cette indication elle est aléatoire et souvent
réduite.
* Voie intrapéritonéale :
La membrane péritonéale se comporte comme une membrane semiperméable
; les échanges se font selon un gradient de concentration
entre le plasma et le contenu péritonéal.
En cas d’ascite, cette voie
d’accès est techniquement assez aisée et permet une bonne
résorption du médicament.
L’aspect éthique du traitement d’une pathologie foetale, par
l’intermédiaire de l’administration du médicament à la mère, a été
soulevé.
Cette approche thérapeutique exige de limiter les effets
secondaires, à la fois pour le foetus et pour la mère.
De même,
l’abord direct du foetus doit prendre en considération la douleur et
le risque de lésions organiques secondaires à ces techniques.
B - CHIRURGIE ET ANESTHÉSIE FOETALES :
1- Données sur l’analgésie et l’anesthésie foetale :
2- Traitements chirurgicaux :
Le foetus n’est pas un malade comme un autre, parce qu’il est
protégé (par l’organisme maternel, par le placenta, par le liquide
amniotique, par les membranes ovulaires), mais également parce
qu’il est inaccessible directement.
Les techniques chirurgicales font
préférentiellement appel aux techniques d’échographie ou
d’endoscopie interventionnelle et exceptionnellement à la chirurgie
à utérus ouvert.
* Techniques
:
+ Ponctions, drainage :
Les techniques chirurgicales réalisées sous contrôle échographique
ou endoscopique (foetoscopie, voire embryoscopie) ont pour objectif
actuellement le drainage de cavité distendue.
En cas de drainage
itératif, il est préférable de mettre en place un drain qui sera retiré
après la naissance.
+ Chirurgie in utero
:
– Chirurgie foetale à utérus ouvert
La chirurgie foetale est une technique réalisable ; cependant, le
préjudice maternel qui en découle rend nécessaire une qualité des
résultats supérieurs chez le foetus par rapport aux résultats chez le
nouveau-né.
Quel que soit le syndrome malformatif à traiter, il existe
une technique chirurgicale de base.
L’anesthésie est précédée par une prémédication de benzodiazépines
et par une administration d’antiacide et d’anti-inflammatoire non
stéroïdien à visée tocolytique (Indocidt, 100 mg).
L’anesthésie est
pratiquée à l’halothane ou à l’isoflurane avec une intubation
endotrachéale.
La ventilation assistée est assurée par une ventilation
en oxygène pur.
La patiente est positionnée en décubitus latéral
gauche modéré, afin de réduire le risque de syndrome de
compression cave.
Le matériel de surveillance maternelle comprend un cardioscope,
un brassard de pression artérielle, un oxymètre de pouls, un
capnographe, un analyseur halogéné et un cathéter artériel radial
permettant de mesurer le contenu en oxygène et la pression
artérielle.
Dès l’abord foetal réalisé, une anesthésie foetale complémentaire est
administrée à travers la veine ombilicale.
On utilise le Norcuront
(bromure de vécuromium) à la dose de 0,1 mg/kg, associé
éventuellement à du fentanyl à la dose de 10 gamma/kg.
La
surveillance foetale comporte la surveillance de la fréquence
cardiaque, de la saturation en oxygène par le biais d’un oxymètre
de pouls, du débit ombilical par une sonde doppler et de la
température par une sonde thermique.
Technique chirurgicale.
L’incision abdominale est habituellement transverse, basse.
Après
repérage de la localisation placentaire, on pratique une hystérotomie
à distance du placenta.
Le liquide amniotique est aspiré.
L’hystérotomie est poursuivie avec mise en place d’un surjet ou
d’agrafes résorbables sur la tranche de section afin de réduire le
saignement peropératoire.
Le foetus est partiellement extériorisé ;
dans certaines équipes, la paroi abdominale foetale est solidarisée
ou marsupialisée plutôt à l’hystérotomie sans extériorisation du
foetus.
L’intervention chirurgicale foetale est alors pratiquée, puis on réalise
une fermeture de l’hystérotomie en trois plans.
L’étanchéité de l’hystérotomie est assurée par l’application d’une
colle biologique et on réinjecte le liquide amniotique préalablement
prélevé.
La fermeture de la paroi maternelle se fait selon les
techniques habituelles.
En postopératoire, l’antibiothérapie prophylactique est poursuivie,
ainsi qu’une héparinothérapie et une tocolyse efficace.
L’analgésie postopératoire est assurée par la présence d’un cathéter
d’anesthésie péridurale laissé en place plusieurs jours.
La principale complication est la survenue d’un accouchement
prématuré.
– secondaires, oedème pulmonaire lié à l’utilisation prolongée des
bêtamimétiques (23 %), rupture utérine (de 9 à 12%), infertilité
secondaire (risque théorique...) ;
– Chirurgie foetale sous endoscopie.
La foetoscopie est utilisée depuis 1970. Dans un premier temps
utilisée à visée d’exploration, les indications de la foetoscopie se sont
progressivement développées en raison de l’amélioration et la
miniaturisation du matériel d’endoscopie.
Sous contrôle
échographique, l’endoscope est introduit dans la cavité amniotique.
Différents gestes peuvent être réalisés : coagulation d’anastomoses
placentaires à l’aide d’un laser YAG ; ligature du cordon ombilical
en cas d’anomalie d’un des deux jumeaux et en présence d’une
grossesse monochoriale ; libération de brides amniotiques ; voire des
techniques chirurgicales plus complexes (fermeture d’une
myéloméningocèle)...
Maladies foetales :
A - SITUATIONS DANS LESQUELLES UNE THÉRAPEUTIQUE
PRÉVENTIVE EST PRATIQUÉE :
1- Hypotrophie foetale :
2- Prévention anténatale des troubles liés
à la prématurité
:
* Prévention anténatale des troubles liés à l’immaturité respiratoire
:
La dynamique des progrès obstétricaux et pédiatriques a permis de
reculer la limite de viabilité pour les enfants nés prématurément.
Ces progrès indiscutables s’accompagnent cependant d’une morbidité précoce extrêmement importante, caractérisée par une
défaillance multiviscérale, et une grande instabilité des fonctions
régulatrices et de l’homéostasie.
Plus que le poids, c’est la durée de
la gestation, donc la maturité fonctionnelle, qui conditionne la survie
des enfants.
Les limites physiologiques sont sous la dépendance de
plusieurs types de facteurs :
– l’immaturité pulmonaire, avec sa double composante fonctionnelle
(déficit de synthèse du surfactant) et anatomique (développement
structural, en particulier alvéolaire et capillaire pulmonaire,
insuffisant) ;
– l’immaturité cérébrale, avec le risque de perturbations de la
migration neuronale à partir des zones germinatives périventriculaires, la fragilité de la vascularisation cérébrale
exposant aux risques d’hémorragie dans les zones germinatives et
périventriculaires, et d’ischémie parenchymateuse, l’absence de
myélinisation ;
– les anomalies de maintien d’une homéostasie stable, avec
notamment l’instabilité hémodynamique en rapport avec des
difficultés d’adaptation à la vie extra-utérine, mais aussi par
immaturité des fonctions hormonales, hépatiques, rénales et
métaboliques.
La naissance prématurée expose le nouveau-né à des complications
néonatales, principalement respiratoires et neurologiques pour les
plus fréquentes et les plus sévères.
Ces enfants nécessitent un
recours à des techniques de soins intensifs lourds et prolongés.
Ces
résultats favorables sont la conséquence de plusieurs facteurs qui,
coordonnés, permettent la survie d’enfants de plus en plus
immatures.
Parmi ces facteurs, certaines thérapeutiques administrées
à la mère avant la naissance, en influant sur la maturation foetale,
permettent de réduire le risque ou la gravité des pathologies
néonatales du prématuré, par leur action directe sur la maturation
des organes ou par une synergie d’action avec les thérapeutiques
postnatales.
La prévention de l’immaturité respiratoire constitue l’axe
thérapeutique principal.
Deux types de stratégies thérapeutiques,
non exclusives, peuvent être développées dans le cadre de la
prévention de la maladie des membranes hyalines (MMH).
La
première consiste à administrer, en cas de risque d’accouchement
prématuré, un traitement visant à accélérer les processus de
maturation du poumon foetal ; seule cette stratégie répond à
l’objectif d’un traitement anténatal.
La seconde est une optimisation
de la prise en charge néonatale, en particulier grâce à
l’administration prophylactique de surfactant exogène, qui permet
une réduction de la mortalité d’environ 50 %.
Les manipulations thérapeutiques permettant d’accélérer la
maturation pulmonaire foetale procèdent de l’utilisation d’hormones
ou de facteurs de croissance intervenant dans le développement
pulmonaire (glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes, epidermal
growth factor, prolactine, bêta-agonistes), d’une stimulation par des
molécules spécifiques (ambroxol) ou de l’administration de
précurseurs lipidiques (lécithine, carnitine) ou glucidiques (inositol).
+ Glucocorticoïdes
:
– Données pharmacologiques
Parmi les glucocorticoïdes disponibles, la prednisone et la
prednisolone, qui passent peu la barrière placentaire et qui sont
fortement inactivées par une enzyme placentaire (11b-hydroxylase),
ne sont utilisées que pour le traitement d’une pathologie maternelle.
Au contraire, la dexaméthasone et la bétaméthasone traversent très
bien la barrière placentaire et sont faiblement inactivées
(respectivement 2 % et 7 %) ; ce sont les produits de référence du
traitement maturatif anténatal.
– Bases théoriques
Les glucocorticoïdes exercent un effet modulateur sur la maturation
pulmonaire, dont l’effet se traduit par une avance structurale et
fonctionnelle du parenchyme pulmonaire.
Le traitement
hormonal favorise l’incorporation des précurseurs du surfactant par
le pneumocyte et augmente l’activité des enzymes du métabolisme
des phospholipides. Le médiateur de cette stimulation est un
peptide diffusible, le fibroblast pneumocyt factor, dont la synthèse est
favorisée par les stéroïdes.
D’autres médiateurs peptidiques
fibroblastiques modulent la différenciation épithéliale.
Les
glucocorticoïdes exercent également une activation de la synthèse
des protéines du surfactant ; l’effet des glucocorticoïdes sur la
biosynthèse et l’activation transcriptionnelle des gènes des protéines
spécifiques du surfactant est important et concerne particulièrement
les protéines hydrophobes SP-B et SP-C.
– Efficacité de la corticothérapie anténatale
Depuis les premières publications de Liggins et Howie
confirmant l’efficacité de la corticothérapie anténatale dans
l’accélération des processus de maturation pulmonaire, aussi bien
expérimentalement que chez le prématuré humain, de nombreuses
études contrôlées ont observé l’effet de ce traitement sur la morbidité
des détresses respiratoires du prématuré.
Un important travail de méta-analyse, colligeant 12 études contrôlées (plus de
3 000 patientes) apporte une argumentation indiscutable en faveur
du bénéfice de la corticothérapie anténatale.
L’effet principal est
une réduction globale de la mortalité de 40 % (odds ratio = 0,60 avec
un intervalle de confiance à 95 % de 0,48 à 0,75), ainsi que du risque
de MMH de 50 % (odds ratio = 0,53 avec un intervalle de confiance
de 0,44 à 0,63), mais également du risque d’hémorragie
intraventriculaire ; les meilleurs résultats sont observés si
l’accouchement intervient après 24 heures de traitement et avant le
septième jour.
Il résulte de la diminution de la pathologie
respiratoire initiale et de la morbidité néonatale ultérieure, une
réduction importante de la mortalité néonatale.
En 1995, une conférence de consensus, après examen des données
scientifiques par un groupe d’experts, propose les conclusions
suivantes : « la corticothérapie anténatale est indiquée en cas
d’accouchement prématuré, avec peu de contre-indications, et
permet une réduction significative de la morbidité et de la mortalité
néonatales.
L’évaluation médicoéconomique est également favorable
au traitement ».
Le bénéfice de la corticothérapie anténatale est indiscutable entre 28
et 34 semaines d’aménorrhée (SA). D’autres situations doivent être
discutées.
– Situations obstétricales particulières
Ces résultats mettent en évidence un bénéfice incontestable de la
corticothérapie anténatale dans une appréciation globale du risque
de détresse respiratoire chez le prématuré.
L’approche clinique est
bien sûr différente, et incite à étudier l’existence d’un bénéfice et
d’effets secondaires dans des situations plus spécifiques associées à
un haut risque d’accouchement prématuré ou de pathologie
respiratoire néonatale.
La rupture prématurée des membranes : il s’agit d’une complication
dont la prise en charge thérapeutique reste très controversée,
notamment la place de la corticothérapie anténatale.
De nombreuses
publications ont évalué l’effet de la corticothérapie anténatale en cas
de rupture prématurée des membranes ; elles confirment une
tendance à la réduction du risque de syndrome de détresse
respiratoire, mais peu d’entre elles atteignent le seuil de
significativité.
Le résultat des méta-analyses confirme une
réduction de risque, mais moindre qu’en l’absence de rupture.
Au total, en l’absence d’infection patente, la corticothérapie
semble licite dans cette situation sous couvert d’une surveillance
bactériologique rigoureuse.
La grande prématurité : le travail de Crowley confirme le bénéfice
de la corticothérapie pour le groupe de prématurés nés avant
31 semaines.
Néanmoins, pour les plus immatures de ces enfants
(moins de 28 semaines), les résultats sont controversés et le faible
nombre de patients rend l’interprétation des résultats difficile.
Les travaux les plus récents évaluent l’association corticoïdessurfactant
dans cette population : même si la proportion d’enfants
traités est faible (de 8,4 à 34 %), une réduction de la morbidité
respiratoire et neurologique (réduction des hémorragies intraventriculaires graves) est observée, ainsi qu’une réduction de la
quantité de surfactant administrée en postnatal, qui permet de
justifier l’utilisation de corticoïdes avant 28 semaines.
Après 34 semaines, la morbidité respiratoire et neurologique est
moindre, et le bénéfice du traitement corticoïde difficile à démontrer.
L’indication peut être maintenue en cas de facteur prédisposant à
un risque respiratoire : extraction avant travail par césarienne,
diabète.
Autres complications (hypertension gravidique, diabète gestationnel,
grossesses multiples, anasarque, retard de croissance intra-utérin) :
les données sont insuffisantes pour conclure de façon formelle dans
ces différentes situations.
En l’absence de complications, et compte
tenu du haut risque de prématurité associé à ces complications,
l’application d’un traitement par stéroïdes peut être préconisée.
– Traitement par surfactant exogène (postnatal)
Cette association est le plus souvent synergique sur les processus de
maturation pulmonaire.
L’utilisation combinée de dexaméthasone à
la période anténatale et de surfactant naturel en postnatal permet de
réduire incidence et la sévérité de la MMH, particulièrement pour
les enfants nés entre 28 et 32 semaines.
Cet effet additif explique
la réduction des complications respiratoires précoces et
l’amélioration de la survie pendant le premier mois ; en revanche,
l’incidence de la dysplasie bronchopulmonaire n’apparaît pas
modifiée.
Des effets identiques sont observés avec un surfactant
synthétique.
Les études récentes, surtout après utilisation d’un
surfactant naturel, confirment clairement cette synergie :
incidence réduite de la MMH, moindre besoin en surfactant, durées
plus courtes de ventilation mécanique et d’oxygénothérapie,
meilleure survie sans séquelles respiratoires et réduction des
complications neurologiques ischémiques et hémorragiques.
Par ailleurs, la corticothérapie anténatale semble un facteur
déterminant dans l’efficacité des nouvelles techniques de prise en
charge des enfants prématurés, notamment les modes de soutien
respiratoire par ventilation nasale (ventilation avec pression positive
continue).
– Autres effets de la corticothérapie anténatale
Morbidité neurologique : la naissance prématurée s’accompagne
d’un risque accru d’accidents hémorragiques et ischémiques
cérébraux.
La fréquence des hémorragies intra- et périventriculaires
(HIV/HPV) est directement corrélée au degré de prématurité ; elle
est de l’ordre de 35 à 45 %, parfois plus faible.
Ces hémorragies sont
favorisées par les fluctuations hémodynamiques et par l’insuffisance
de l’autorégulation du flux sanguin cérébral ; d’autres facteurs, tels
que les anomalies de la coagulation, contribuent à l’extension de ces
hémorragies.
Le développement psychomoteur est dépendant de la
sévérité de l’hémorragie, de l’existence d’une hydrocéphalie posthémorragique et du degré de l’atteinte parenchymateuse
associée.
La pathologie ischémique, responsable de leucomalacie
périventriculaire cavitaire, est moins fréquente (de 10 à 20 % avant
32 SA) et de mécanisme non univoque ; ces leucomalacies
périventriculaires sont responsables d’une grande partie des
handicaps neurologiques chez les anciens prématurés.
Le bénéfice non respiratoire le plus spectaculaire de la
corticothérapie anténatale est la réduction de l’incidence des
HIV/HPV.
Cet effet est retrouvé dans la méta-analyse de
Crowley et dans plusieurs études rétrospectives récentes.
Une étude récente confirme cette réduction et suggère un effet
stabilisant sur les capillaires de la zone germinative et une action
protectrice vasculaire, puisque le bénéfice ne semble pas lié à la
stabilisation hémodynamique ou à une pathologie respiratoire moins
sévère.
De plus, la réduction de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique est également démontrée.
Les effets sur les
lésions de type leucomalacie périventriculaire sont moins clairement
démontrés.
La fréquence de la rétinopathie du prématuré, en particulier des
stades élevés de mauvais pronostic, est également moindre en cas
de corticothérapie anténatale.
* Prévention des pathologies cardiocirculatoires liées à la prématurité
:
Les données expérimentales confirment une meilleure adaptation
périnatale cardiocirculatoire lors de l’administration de
glucocorticoïdes.
Les données cliniques corroborent ces résultats : les
prématurés traités en anténatal par corticoïdes présentent une
meilleure stabilité hémodynamique, qui se traduit par un besoin
moindre en soutien inotrope et en expansion volémique.
La réduction de l’incidence de la persistance du canal artériel est
observée dans tous les groupes, quel que soit le poids de naissance.
Cet effet pourrait être lié à une baisse de la sensibilité des cellules
endothéliales aux prostaglandines.
* Prévention des pathologies digestives liées à la prématurité
:
L’entérocolite ulcéronécrosante est la plus fréquente des
complications digestives graves chez l’enfant prématuré.
Une
réduction de l’incidence de cette affection est démontrée dans le
groupe de prématurés traités in utero, même après ajustement pour
l’âge gestationnel, le poids ou la pathologie respiratoire.
L’origine
multifactorielle de l’entérocolite rend l’interprétation de ces résultats
difficile, mais une stimulation directe de la maturation intestinale
semble pouvoir être retenue, ainsi qu’une régulation de la réponse
inflammatoire.
* Précautions d’emploi et mise en garde dans l’utilisation
de la corticothérapie :
+ Retentissement des corticoïdes sur le rythme cardiaque foetal
:
L’administration maternelle de dexaméthasone et de bétaméthasone
entraîne une réduction importante mais transitoire des mouvements
foetaux et des périodes d’activité, des mouvements respiratoires et
des variations du rythme cardiaque foetal.
L’effet est précoce et
peut persister après la fin de la cure ; il est plus marqué avec la bétaméthasone.
L’effet pourrait être médié par les récepteurs aux
glucocorticoïdes dans le cerveau foetal.
Le même effet est observé en
cas de retard de croissance.
La corticothérapie anténatale n’affecte
pas les indices de mesures par doppler, qui constitue l’examen de
référence pendant la période du traitement.
La répétition des cures expose au risque d’apparition d’une
hypertrophie myocardique transitoire, comme cela est également
décrit en période postnatale pour des cures de corticoïdes
prolongées.
Les études de suivi à long terme des enfants traités plaident en
faveur de la corticothérapie anténatale en confirmant une incidence
moindre des séquelles neuromotrices.
Cependant, le type de
traitement utilisé ne semble pas indifférent.
Un travail récent, réalisé
en région parisienne, met en évidence un risque augmenté de leucomalacie
périventriculaire en cas d’exposition à la dexaméthasone
comparativement au traitement par bétaméthasone.
+ Modification de la fonction surrénalienne foetale et néonatale
:
L’administration de corticoïdes en cure unique ou multiple aux
posologies recommandées supprime l’activité corticosurrénale
endogène à court terme.
L’activité pituitaire semble préservée.
Cet effet est transitoire et n’a pas de répercussion clinique, sauf en
cas de cures répétées de façon prolongée.
+ Risque infectieux foetal et maternel
:
Le risque infectieux néonatal n’est pas augmenté.
En cas de rupture
prématurée des membranes et/ou de chorioamniotite, les résultats
sont controversés mais incitent à une utilisation prudente avec
contrôle de l’état infectieux.
Le risque infectieux maternel est difficile à identifier, notamment en
cas de rupture prématurée des membranes et/ou de chorioamniotite.
La corticothérapie n’interfère pas avec les marqueurs
biologiques de l’infection.
+ Autres risques maternels :
La survenue d’un oedème pulmonaire n’est décrite que lorsque les
corticoïdes sont associés à des bêtamimétiques ou à du sulfate de
magnésium.
Les effets sur la minéralisation osseuse sont décrits mais vu la durée
du traitement et les doses utilisées, ils ne concernent pas cette
indication des corticoïdes.
+ Posologie et mode d’administration
:
– Protocole classique de corticothérapie parentérale maternelle
Le protocole le plus couramment utilisé concerne la bétaméthasone,
à raison de deux injections intramusculaires ou intraveineuses de
6 mg à 12 heures d’intervalle pendant 48 heures (la spécialité la plus
utilisée est le Célestène Chronodoset ; c’est la seule disposant
actuellement d’une autorisation de mise sur le marché pour cette
indication).
L’effet thérapeutique est fortement dépendant du délai entre le
début de la cure et l’accouchement.
Le délai bénéfique minimal a
été déterminé à 24 heures au minimum pour des raisons
physiologiques, mais est certainement variable et dépend de
l’absorption du produit, de son transfert placentaire et de l’action
pharmacologique au niveau foetal.
L’effet thérapeutique apparaît
réduit au-delà de 7 jours dans le travail de méta-analyse de Crowley
et cela a conduit la plupart des équipes à préconiser une répétition
des cures.
Expérimentalement, l’effet semble bien persister après
1 semaine, alors que la répétition des cures n’apporte pas d’effet
significatif, si ce n’est sur l’expression des protéines du
surfactant.
En l’absence de risque d’accouchement prématuré persistant, les
cures ne doivent pas être répétées.
Des études en cours explorent
ces différentes modalités thérapeutiques.
– Autres modalités d’administration
La corticothérapie administrée par voie orale ne donne pas de
résultats comparables à la voie parentérale et n’est pas
recommandée.
Cette inefficacité est certainement expliquée par
une pharmacocinétique différente.
L’injection intramusculaire foetale a été décrite et proposée pour
limiter les risques maternels.
Cette utilisation ne peut être
recommandée en dehors d’indication très spécifique.
Les hormones thyroïdiennes, de même que la thyroid stimulating
hormone (TSH), ne passent pas la barrière placentaire.
Ainsi, les
moyens pour obtenir des taux efficaces chez le foetus, mais non
toxiques pour la mère, consistent soit en des injections intraamniotiques
d’hormones thyroïdiennes, qui sont absorbées par le
foetus, soit surtout en l’administration à la mère de TRH qui passe la barrière
placentaire sans modifier la fonction thyroïdienne maternelle ni
foetale.
+ Hormones thyroïdiennes :
Les données expérimentales sont abondantes pour
confirmer l’intérêt des hormones thyroïdiennes dans les mécanismes
de stimulation de la maturation pulmonaire, en particulier par une
synergie d’action avec les glucocorticoïdes.
L’obstacle principal tient à la nécessité de réaliser
une amniocentèse ; le faible nombre de cas rapportés, le plus
souvent par les mêmes équipes, ne permet pas de promouvoir cette
alternative thérapeutique.
+ « Thyrotropin releasing hormone »
:
L’action synergique de la TRH et des glucocorticoïdes sur la
maturation pulmonaire est démontrée expérimentalement.
Cette
synergie se traduit par une accélération des processus de la
maturation morphologique, par un accroissement des performances
mécaniques pulmonaires et par une stimulation des synthèses de
phospholipides.
La synergie hormonale assure également une
meilleure stabilité cardiocirculatoire en période postnatale.
Aucune étude ne propose d’évaluer le bénéfice de la TRH seule en
anténatal contre la corticothérapie.
Après traitement, le bilan thyroïdien maternel et foetal est normal,
en dehors d’une élévation transitoire des hormones thyroïdiennes
des enfants nés moins de 6 heures après l’injection de TRH.
Les
effets secondaires maternels suivants ont été observés :
augmentation des pressions artérielles systolique et diastolique,
tachycardie, nausées et vomissements ; une tachycardie foetale est
notée une fois sur trois.
Les modifications tensionnelles sont
modérées et brèves.
Les premières publications comportent un nombre faible
d’inclusions.
Actuellement, 11 essais peuvent être analysés et
correspondent à un recrutement de 4 500 patientes.
La
combinaison TRH-glucocorticoïdes par rapport au traitement
glucocorticoïde seul ne réduit pas le risque de syndrome de détresse
respiratoire, de pathologie respiratoire chronique, et n’influe pas sur
les principaux critères d’évaluation de la période néonatale.
En
revanche, les effets secondaires sont notés plus fréquemment pour
les mères traitées par TRH-glucocorticoïdes ; de même, le taux
d’intubation est plus élevé pour les nouveau-nés de ce groupe, le
score d’Apgar à 5 minutes est plus bas.
Le devenir à long terme
semble moins favorable dans le groupe TRH-glucocorticoïdes.
L’ensemble de ces données est assez homogène entre les grandes
séries, même pour des schémas posologiques sensiblement
différents, et conduit à ne pas recommander cette association.
* Autres traitements
:
Les études sur l’utilisation de l’ambroxol peuvent être considérées
comme incomplètes et/ou imparfaites sur le plan méthodologique ;
les inconvénients de cette substance tout autant que les résultats
actuellement disponibles n’encouragent pas à explorer cette voie
plus avant.
Les essais d’instillation intra-amniotique de précurseurs lipidiques
ou d’inositol, voire de surfactant de synthèse, ne permettent pas de
conclure sur l’efficacité de ce type de traitement.
Les glucocorticoïdes apparaissent donc comme le moyen
pharmacologique le mieux connu, le plus documenté et finalement
le plus efficace et le moins dangereux pour accélérer la maturation
foetale.
Le large recours à la corticothérapie explique certainement, en
association avec les progrès dans les techniques de prise en charge
respiratoire notamment, la réduction de la mortalité des grands
prématurés et la diminution des séquelles respiratoires et
neurologiques graves.
Plusieurs équipes ont clairement montré qu’un engagement
thérapeutique fortement orienté vers la corticothérapie anténatale
permet d’obtenir un taux de traitement efficace supérieur à 80 %.
Les données épidémiologiques récentes, au travers des grandes
enquêtes de suivi ou de publications concernant d’autres domaines
de l’évaluation néonatale, témoignent de la nécessité de promouvoir
encore cette thérapeutique car le taux de corticothérapie signalé
n’atteint que rarement cette valeur idéale.
Par ailleurs, d’autres travaux sont nécessaires pour déterminer les
modalités du traitement, en particulier sur la répétition des doses.
3- Prévention des hémorragies intraventriculaires :
La prise en charge fréquente de très grands prématurés fait
augmenter le risque de lésions cérébrales et de séquelles
neurologiques.
Les hémorragies intraventriculaires peuvent menacer
le pronostic neurologique en fonction de leur extension et, beaucoup
plus encore, les leucomalacies périventriculaires pour lesquelles il
peut exister une composante hémorragique.
Ces hémorragies,
dépistées sur l’échographie transfontanellaire, surviennent chez 30 à
60 % des prématurés nés avant 32 semaines d’âge gestationnel et
sont classées selon Papille en quatre grades :
– grade I : hémorragie sous-épendymaire ;
– grade II : hémorragie intraventriculaire sans dilatation ;
– grade III : hémorragie intraventriculaire avec dilatation ;
– grade IV : hémorragie intraparenchymateuse.
Les hémorragies de grade I et II sont habituellement de bon
pronostic car elles régressent spontanément en quelques semaines ;
toutefois, en interférant avec des phénomènes de migration
cellulaire, elles peuvent être à l’origine de séquelles
comportementales frontales dans la petite enfance.
Les hémorragies
de grade III favorisent la survenue d’hydrocéphalie.
Les hémorragies
de grade IV sont associées à un taux de mortalité très important ou
à des séquelles psychomotrices, surtout si elles sont étendues et
bilatérales.
Plusieurs facteurs concourent à la survenue des hémorragies
intracérébrales chez les prématurés :
– l’élément initial est un saignement consécutif à la rupture de
vaisseaux dans la zone germinative et les plexus choroïdes ; ces
vaisseaux sont fragilisés par l’absence de muscle lisse, de collagène
ou d’élastine ;
– le phénomène d’autorégulation du débit sanguin cérébral peut
être perturbé lors d’un état d’hypoxie, d’hypercapnie ou d’acidose ;
l’élévation des pressions systémiques et du débit sanguin cérébral
favorise la survenue d’une hémorragie ;
– l’activité métabolique des cellules endothéliales des capillaires
cérébraux est dépendante du métabolisme oxydatif ; ainsi, une
situation d’hypoxie peut entraîner une atteinte de l’intégrité de ces
vaisseaux ;
– il existe des anomalies de la coagulation qui majorent le risque
hémorragique à la naissance.
Les variations du flux sanguin cérébral jouent donc un rôle
important ; d’autres événements, tels qu’une hypothermie, des
convulsions, un pneumothorax, favorisent aussi ce risque par un
mécanisme identique.
C’est pour tenter d’enrayer cette composante hémorragique et donc
prévenir la survenue des HIV/HPV que des traitements ont été
proposés, à l’aide de médicaments dont les effets sur l’hémostase et
le débit sanguin cérébral ont été prouvés.
* Phénobarbital :
Le bénéfice attendu du phénobarbital est lié à son action sédative, neuroprotectrice et régulatrice du débit sanguin cérébral.
D’autres
effets ont aussi été soulignés sur la diminution du métabolisme
cérébral, la diminution de la synthèse des catécholamines,
l’augmentation du transport du sucre dans les cellules et la
diminution de la peroxydation membranaire induite par les radicaux
libres, par son effet antioxydatif.
Mais la majorité des essais thérapeutiques réalisés après la naissance
ont montré des résultats divergents et peu convaincants, avec même
des effets secondaires hémorragiques, hypotenseurs et dépresseurs.
Il a été en fait clairement montré que ces hémorragies surviennent
souvent dans les premières heures de vie, voire pendant le travail
ou in utero, ce qui rend illusoire un traitement préventif postnatal.
Statuant sur un bon passage transplacentaire du phénobarbital
puisque les taux sériques maternels et au cordon seul sont
identiques, il peut être administré à la mère en cas de menace
d’accouchement prématuré afin de couvrir la période à risque.
Des
études ont été réalisées avec une dose de charge intraveineuse puis
une dose d’entretien orale avec des résultats encourageants mais
quelques réserves.
La première, de Moralès en 1986 (780 mg par voie
intraveineuse), montre une diminution significative du taux global
d’hémorragies et en particulier de grade III et IV par rapport au
groupe témoin ; mais beaucoup de femmes ont aussi reçu un
traitement de dexaméthasone qui, indirectement, a aussi un effet
préventif.
Celle de De Carolis (700 mg par voie intraveineuse) a été
réalisée sur un plus petit nombre de cas et aboutit aux mêmes
conclusions.
L’étude de Shankaran (500 mg par voie
intraveineuse) a été faite aussi sur un nombre limité de cas et chez
des femmes dont la grossesse a été menée jusqu’à 35 semaines ; elle
ne retrouve pas de différence significative d’incidence globale des
HIV/HPV, mais il existe une nette diminution des formes graves.
Cette étude, complétée en 1996, confirme des résultats
encourageants pour l’ensemble des HIV/HPV.
Enfin, le travail
de Kaempf (10 mg/kg par voie intraveineuse) concerne un nombre
élevé de femmes et a été effectué en double aveugle avec
placebo ; il ne montre pas de différence significative sur
l’incidence globale des HIV/HPV mais la survenue d’hémorragies
de grade III et IV est également moindre chez les nouveau-nés de
mères traitées (3,7 % versus 15 %).
Aucun effet secondaire néfaste n’a été rapporté avec ce traitement
en dehors d’une sédation modérée maternelle.
La nécessité d’obtenir
rapidement une barbitémie efficace au cordon a fait préférer
l’administration d’une dose de charge par voie intraveineuse plutôt
que par voie orale.
* Vitamine K :
La vitamine K est utilisée à la naissance pour prévenir la maladie
hémorragique du nouveau-né : elle augmente l’activité des facteurs II, VII, IX, X.
Le délai d’action de la vitamine K à la naissance étant
de 4 à 6 heures, il semble justifié de débuter le traitement 4 heures
avant un accouchement prématuré pour prévenir le risque d’une
hémorragie intracérébrale.
Plusieurs études ont été réalisées dans ce
but après une injection maternelle de 10 mg de vitamine K par voie
intramusculaire.
L’étude de Morales constate une différence
significative en faveur des mères traitées, aussi bien pour la totalité
des HIV/HPV que pour les formes graves.
Pomerance retrouve
une baisse des HIV/HPV mais pas des formes graves ; la fonction
de coagulation serait renforcée par une amélioration de l’activité
prothrombique et du temps de thrombine.
L’étude de Kazzi ne
montre pas de différence à j3 ; les auteurs considèrent que la
vitamine K franchit le placenta très lentement et que ses taux au
cordon ont une grande variabilité, ceux-ci étant nettement plus
élevés avec l’adjonction de 20 mg per os.
Aucun effet secondaire
n’a été signalé, ni chez la mère, ni chez le nouveau-né.
Morales a
proposé d’associer phénobarbital et vitamine K, ce qui semble
montrer une réduction des formes graves alors que le bénéfice paraît
moins net pour l’ensemble des HIV/HPV.
À l’inverse, une étude
plus récente ne retrouve aucun avantage à associer les deux
traitements en termes de mortalité et d’incidence de gravité des
hémorragies.
Enfin, Dickson a montré que l’injection maternelle
de doses identiques de vitamine K avant 32 semaines n’avait pas
d’effet significatif sur les taux des facteurs vitamine K-dépendants
du foetus.
*Corticothérapie :
La corticothérapie anténatale est utilisée depuis de nombreuses
années pour la prévention des détresses respiratoires des
prématurés.
Il semble admis par une grande majorité des auteurs
que cet effet est associé à une réduction de l’incidence des HIV/HPV
et en particulier des formes graves.
L’effet protecteur
vasculaire, stabilisant hémodynamique et bénéfique sur
l’oxygénation, expliquerait ces phénomènes.
4- Prévention des leucomalacies périventriculaires :
La naissance prématurée s’accompagne d’un risque accru
d’accidents hémorragiques et ischémiques cérébraux.
La fréquence
des HIV/HPV est directement corrélée au degré de prématurité ;
elle est de l’ordre de 35 à 45 %, parfois plus faible.
La pathologie ischémique responsable de leucomalacie
périventriculaire est moins fréquente (de 10 à 15 % avant 32 SA) et
de mécanisme non univoque ; ces leucomalacies périventriculaires
sont responsables d’une grande partie des handicaps neurologiques
chez les anciens prématurés.
Chez le prématuré d’âge gestationnel inférieur à 33 SA, certaines
situations périnatales sont associées à un risque élevé (20 %) de leucomalacie périventriculaire : chorioamniotite et infection intraamniotique,
rupture prématurée des membranes.
Sont invoquées
pour un risque intermédiaire (de 10 à 20 %) les métrorragies des
deuxième et troisième trimestres (décollement trophoblastique,
placenta prævia, hématome rétroplacentaire) et le cas particulier des
jumeaux monochoriaux avec syndrome transfuseur-transfusé par
anastomoses placentaires.
Ces facteurs de risque de leucomalacie
sont également retrouvés pour le risque d’évolution vers une
infirmité motrice cérébrale.
D’autres situations sont associées à
un faible risque de leucomalacie périventriculaire (< 3 %) : toxémie
gravidique, retard de croissance d’origine vasculaire placentaire.
Longtemps considéré comme de nature exclusivement ischémique,
le mécanisme physiopathologique de la leucomalacie périventriculaire
répond à des hypothèses physiopathologiques
complexes.
L’origine purement anoxo-ischémique n’est pas
complètement écartée mais ne permet pas d’expliquer à elle seule la
nature et la localisation des lésions. Un nouveau modèle
bicompartimental a été proposé et fait intervenir des facteurs
lésionnels infectieux et/ou inflammatoires, ainsi qu’un défaut de
neuroprotection par carence en facteurs de croissance et hormones.
Les phénomènes infectieux et inflammatoires peuvent conduire à la
mort cellulaire neuronale et/ou gliale par différents mécanismes :
production de cytokines, de radicaux libres, activation en cascades excitotoxiques.
La réponse inflammatoire foetale est plus marquée
que celle du nouveau-né à terme.
Les facteurs neuroprotecteurs sont
déficients chez le grand prématuré (hormones thyroïdiennes, insulin
growth factor 1, vaso-active intestinal peptide).
Il est clairement établi que l’origine de la leucomalacie
périventriculaire est essentiellement anténatale et qu’une
thérapeutique ne peut être efficace que si elle est appliquée pendant
cette période cible.
Différentes stratégies complémentaires peuvent être proposées.
Amélioration globale de la prise en charge anténatale : la corticothérapie
anténatale se traduit indiscutablement par une réduction du risque
de lésions de leucomalacie.
Par ailleurs, l’organisation
des réseaux de prise en charge des grossesses à haut risque avec
transfert in utero vers des centres périnatals de type 3 participe
d’une amélioration globale des soins.
Prévention des lésions ischémiques : parmi les différents agents
susceptibles de bloquer ou d’inhiber la cascade excitotoxique, seul
le sulfate de magnésium semble actuellement utilisable en
pratique.
Cet agent est un antagoniste non spécifique des
récepteurs glutamatergiques NMDA (N-méthyl-D-aspartate).
Expérimentalement, il a un effet protecteur sur les lésions de leucomalacies périventriculaires induites par la cascade excitotoxique.
Ce produit est utilisé depuis de nombreuses années comme
agent tocolytique.
Certaines études rétrospectives ont suggéré un
effet protecteur, mais ces résultats sont contestés par des travaux
récents.
Des essais prospectifs contrôlés, multicentriques, sont
en cours pour évaluer le bénéfice de l’administration anténatale de
sulfate de magnésium.
Prévention des conséquences de l’infection intra-amniotique : les
données expérimentales et cliniques suggèrent une relation causale
entre inflammation/infection intra-amniotique et survenue de
lésions de la substance blanche cérébrale.
La prise en charge
reste controversée, mais le bénéfice de la corticothérapie anténatale
semble indiscutable, même dans ce contexte, et sans majorer le
risque infectieux maternel ou néonatal.
Les axes thérapeutiques
concernent la prévention et le traitement de l’infection intraamniotique,
voire l’extraction précoce par césarienne, quand un
contexte certain de chorioamniotite est confirmé.
Utilisation de modulateurs de la réponse inflammatoire : des données
expérimentales suggèrent que la réponse inflammatoire peut être
modifiée, à la fois en préventif et en curatif, par l’administration de
certaines cytokines anti-inflammatoires, d’anticorps (anti-NF, antiadhésion)
ou de facteurs neurotrophiques s’opposant aux
phénomènes d’apoptose.
Cette voie de recherche semble
particulièrement prometteuse, mais actuellement aucunes données
cliniques humaines ne sont disponibles.
La manipulation
pharmacologique des ces différentes molécules cibles, à l’équilibre
biologique fragile, reste encore hypothétique quant aux
conséquences sur le développement cérébral ultérieur.