Tératologie :

On définit tératogène tout médicament, substance chimique, virus ou polluant qui perturbe le développement normal de l’embryon et du foetus.

La tératologie est donc l’étude des anomalies du développement foetal, que ce soit sur le plan structurel ou fonctionnel, avec ses manifestations typiques telles que le développement foetal insuffisant, l’avortement ou la mort in utero, la carcinogenèse et les malformations.

Ces dernières, que l’on peut définir comme des défauts structurels ou fonctionnels des organes, sont classées en mineures et majeures, les formes majeures étant celles qui nécessitent une intervention médicale parce qu’elles présentent un risque pour la vie du sujet ou parce qu’elles ont des retentissements organiques ou fonctionnels graves.

Les malformations congénitales sont mises en évidence à la naissance chez environ 3 % de la population générale et chez environ 4,5 % à l’âge de 5 ans.

Ces pourcentages, varient peu en fonction de la population examinée, et constituent donc une garantie méthodologique, lors de l’évaluation des études, que la population étudiée n’a pas été sélectionnée.

La cause précise ou le mécanisme du défaut peuvent être mis en évidence dans moins de 50 % des cas.

Certaines substances, certains organismes et agents physiques sont connus pour être en mesure d’altérer le développement embryofoetal, mais le problème tératologique le plus fréquent et important pour le gynécologue est constitué par les médicaments.

En effet, la plupart des médicaments sont commercialisés sans expérimentation clinique concernant l’administration au cours de la grossesse et, dans les instructions d’utilisation des médicaments, on lit souvent la phrase : « bien que les études tératologiques effectuées sur les animaux n’aient pas mis en évidence d’effet tératogène comme pour les autres médicaments, on ne doit cependant administrer cette substance au cours de la grossesse ou pendant l’allaitement que dans le cas de réelle nécessité et sous contrôle direct du médecin ».

En effet, le risque tératologique n’a été correctement étudié que pour très peu de médicaments, le médecin ne dispose donc que de peu d’éléments pour établir si les bénéfices potentiels apportés par un médicament à l’organisme maternel sont supérieurs aux risques d’effets embryofoetaux néfastes.

À cette incertitude s’ajoutent d’autres problèmes liés à la prescription des médicaments en général comme la difficulté de prévoir une grossesse (plus de la moitié d’entre elles ne sont pas programmées) ou de la suspecter, au cours de la période embryonnaire, chez des femmes dont les cycles sont irréguliers.

Selon des enquêtes internationales, la plupart des femmes sont exposées, au cours de la grossesse, à de nombreux médicaments comme les vitamines, les sels minéraux, les antibiotiques, les laxatifs, les antiémétiques, les sédatifs, les antiacides, les diurétiques et les antihistaminiques.

Certains sont pris sans avis médical, ou sans reconnaissance de l’état gravidique par la patiente.

Dans d’autres cas, en revanche, les médicaments sont indispensables au traitement des pathologies graves ou dangereuses survenant ou préexistant à la grossesse.

En effet, avec l’augmentation de l’âge maternel et l’amélioration des moyens diagnostiques, de nombreuses maladies chroniques sont diagnostiquées avant la grossesse.

Il s’agit parfois de maladies qui interdisaient autrefois la grossesse (lupus, cardiopathies), mais qui ne la contre-indiquent plus aujourd’hui de manière définitive grâce à l’amélioration des protocoles thérapeutiques qui doivent cependant être poursuivis pendant la grossesse afin que la maladie ne reprenne pas le dessus au cours de celle-ci.

Dans ce chapitre sont exposés les risques liés à l’administration des médicaments au cours de la grossesse, les méthodes utilisées pour établir les risques embryofoetaux éventuels et les approches correctes pour communiquer ce type de renseignement aux patientes.

Rappel historique :

La tératologie est née de l’anatomie descriptive des foetus malformés et s’est ensuite développée pour devenir un domaine multidisciplinaire complexe, touchant à la clinique, à l’épidémiologie, à la pharmacologie, à l’embryologie et à la biologie cellulaire et moléculaire. Historiquement, le tératogène le plus connu est le thalidomide, un hypnotique-sédatif également utilisé dans le traitement de la lèpre et de la tuberculose.

Ce désastre des années 1960 a démenti l’idée, autrefois très répandue, selon laquelle le placenta pouvait protéger le foetus contre les médicaments.

En effet, à la suite de son administration, entre le 27e et le 42e jour après la conception, de graves malformations aux membres sont apparues avec, en dehors de cet intervalle, des anomalies cardiaques et rénales.

Bien que 20 à 30 % des foetus aient été atteints de manière caractéristique, l’effet tératogène est resté méconnu pendant des années, engendrant par la suite la crainte que n’importe quel médicament pris au cours de la grossesse puisse représenter un danger.

La plupart des tératogènes ne provoquent en effet pas de malformations d’une incidence comparable à celle du thalidomide, et des lésions aussi typiques, ce qui rend difficile leur identification immédiate.

Ainsi, moins de 30 médicaments sont actuellement connus pour être certainement tératogènes chez l’homme aux doses thérapeutiques, et peu d’entre eux sont d’usage courant.

D’autres médicaments précédemment considérés tératogènes tels que le diazépam, les contraceptifs oraux, les spermicides, les salicylés et la dioxylamine associée à la pyridoxine (Bendectint) ont par la suite été reconnus comme sûrs grâce à des études plus approfondies et à la méta-analyse.

Dans les années 1970, un procès avait été engagé aux États-Unis contre le laboratoire producteur du Bendectint, antiémétique connu, parce qu’il était considéré tératogène.

Le médicament fut donc retiré du marché en 1982, privant ainsi les femmes américaines d’antiémétiques approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pendant de nombreuses années, ce qui eut pour conséquence l’augmentation des hospitalisations pour vomissements gravidiques.

Des médicaments similaires n’ont pas été interdits dans d’autres pays car l’absence de danger a été démontrée.

Après ces expériences, on a estimé qu’il serait suffisant d’étiqueter les substances comme tératogènes pour en éviter l’administration pendant la grossesse.

Mais cette stratégie s’est révélée insuffisante quand l’isotrétinoïne fut introduite pour le traitement de l’acné dans les années 1980.

Cette substance, bien que clairement définie comme étant tératogène sur la notice, a frappé de nombreuses familles, par ignorance ou parce que la grossesse n’avait pas été prévue, ou en raison de l’échec du moyen contraceptif utilisé.

Les anomalies congénitales ainsi provoquées furent très graves, touchant l’oreille, le cerveau, le coeur et le thymus.

Un véritable programme de prévention fut donc mis en place en 1989 : le Retinoid Pregnancy Prevention Program comprenant un processus de consensus informé détaillé sur la nécessité d’une contraception efficace.

Cependant, aujourd’hui encore, les dérivés de ce médicament représentent un important risque tératogène chez les patientes fertiles.

Effet tératogène :

Les médicaments peuvent léser le foetus par effet tératogène lorsqu’ils sont administrés pendant l’organogenèse, la période embryonnaire comprise entre la 2e et la 8e semaine après la conception (4e-10e semaine d’aménorrhée), et peuvent également altérer la structure ou la fonction des organes au cours de l’organogenèse.

L’effet tératogène dépend donc de trois facteurs au moins : la période de grossesse, la susceptibilité foetale et la dose du médicament.

Expérimentations animales :

Les expérimentations animales sont utiles en tant que méthode de dépistage pour suspecter la tératogénicité d’un médicament et pour l’étude du mécanisme d’action tératogène, mais leurs résultats ne permettent pas de prévoir la réponse chez l’homme, et ce pour des raisons biologiques et expérimentales (dosages élevés souvent employés chez l’animal).

En effet, sur environ 1 600 médicaments étudiés, presque la moitié ont provoqué des effets tératogènes chez l’animal bien que seule une trentaine de tératogènes aient été documentés chez l’homme.

Les exemples en sont nombreux.

Des dosages élevés de benzodiazépines induisent des fentes palatines et labiales chez les animaux, mais pas chez l’homme.

Les salicylés induisent des malformations cardiaques chez les animaux, mais pas chez l’homme.

La prudence est donc de rigueur dans l’extrapolation des effets tératogènes de l’animal à l’homme afin de ne pas provoquer une anxiété inutile chez les femmes enceintes et leurs familles, qui pourrait conduire à l’interruption d’une grossesse désirée.

Le thalidomide est au contraire tératogène chez l’homme, mais pas chez l’animal, de même que le misoprostol qui provoque un tableau malformatif spécifique désigné sous le nom de séquence de Moebius.

Il s’agit cependant d’exceptions car généralement, comme dans le cas de l’isotrétinoïne, ce sont surtout les expérimentations animales qui, en engendrant la suspicion de tératogénicité, sont en mesure d’éviter un désastre similaire à celui du thalidomide.

Études sur l’homme :

Les études sur l’homme, pour être valides, doivent répondre à des critères précis.

Les études rétrospectives, les études non contrôlées, la description de cas cliniques peuvent être source d’erreurs d’interprétation, surtout si elles concernent des médicaments couramment utilisés au cours de la grossesse, car il existe une certaine prévalence naturelle des défauts congénitaux correspondant à environ 3 % à la naissance et à environ 5 % à l’âge de 5 ans, indépendamment de l’administration de médicaments.

C’est le cas de l’exemple déjà rapporté du Bendectint qui a été d’abord retiré du marché et ensuite réhabilité.

Si, au contraire, le médicament est peu utilisé et que la malformation caractéristique est très rare, une association peut être établie, même avec un petit nombre de cas.

La warfarine, le diéthylstilbestrol et l’isotrétinoïne ont été suspectés d’être tératogènes chez l’homme sur la base de rapport de cas cliniques parce que les lésions étaient rares dans la population générale et qu’elles étaient spécifiques de ces médicaments.

La spécificité et la rareté du tableau malformatif ont en général aidé à transformer des soupçons en certitude.

Ainsi, en cas de suspicion sur la tératogénicité d’un médicament, seules de vastes études peuvent confirmer les doutes suscités par les descriptions des cas cliniques.

Les études épidémiologiques établissent :

– si les femmes enceintes prenant un médicament ont un nombre supérieur d’enfants malformés par rapport à celles qui n’en prennent pas (études de cohorte) ;

– si les mères d’enfants ayant une malformation spécifique ont pris plus fréquemment le médicament par rapport à celles dont les enfants ne présentent pas la malformation spécifique (études cas-contrôle).

Avec la création de centres spécifiques de consultation tératologique téléphonique, des études d’observation prospectives fiables peuvent être organisées, notamment si ces centres collaborent entre eux pour former des ensembles de cas ayant une valeur statistique suffisante pour repérer les cas rares de chaque type de malformation.

Les laboratoires pharmaceutiques eux-mêmes, en réalisant des études prospectives de cohorte sur leurs médicaments, ont été utiles dans l’établissement de la sécurité et des risques du Bendectint, de l’isotrétinoïne, de la fluoxétine et de l’aciclovir.

Les méta-analyses ont pour but de rassembler les études ayant une structure comparable, mais rassemblant chacune un nombre de cas insuffisant pour tirer des conclusions valables.

Si la méthodologie de récolte des données est correcte, les résultats peuvent être fiables.

En ce qui concerne les substances qui agissent sur le développement du système nerveux central (SNC), des études à long terme sont particulièrement importantes pour évaluer les effets sur les fonctions cognitives.

Certaines substances comme la carbamazépine et l’acide valproïque peuvent provoquer des troubles cognitifs au-delà de défauts du tube neural ; l’isotrétinoïne peut provoquer une altération du développement neuropsychique, même chez des sujets ayant un phénotype normal ; la warfarine peut provoquer la chondrodysplasie ponctuée avec retard mental et, chez 1-2 % des foetus, la malformation de la fosse crânienne postérieure connue sous le nom de syndrome de Dandy-Walker.

D’autres difficultés d’interprétation des données sont liées à la rareté des malformations, même chez des sujets exposés aux tératogènes.

Les tératogènes sont considérés comme tels parce qu’ils augmentent le risque de défauts jusqu’à deux fois, mais rarement plus, à l’exception du thalidomide et de l’isotrétinoïne.

Un pouvoir statistique suffisant nécessite une étude incluant généralement des centaines de sujets exposés au risque tératogène.

D’autres difficultés proviennent de la maladie traitée par le médicament qui peut comporter des risques pour le foetus, indépendamment du traitement choisi.

Par exemple, l’hypertension et le cancer entraînent un risque augmenté de développement foetal insuffisant ; l’épilepsie et le diabète sont liés à un risque de malformation congénitale du foetus.

D’autres difficultés dans les études rétrospectives sont liées à ce que la patiente a donné comme renseignements en raison de facteurs émotionnels, ou aux modalités de récolte des informations.

Les premières études ayant entraîné des conclusions erronées sur l’effet tératogène des benzodiazépines, des spermicides et du Bendectint étaient de type rétrospectif cas-contrôle.

Même les études prospectives non randomisées, fondées sur l’observation, ne sont pas exemptes de critiques, surtout lorsqu’il s’agit d’études neurocomportementales à long terme, comportant des facteurs de confusion tels que le quotient intellectuel et le niveau socio-économique et culturel des parents, données qui sont connues pour influencer la fonction cognitive des enfants.

Les données obtenues auprès des laboratoires pharmaceutiques sont en général mixtes, rétrospectives et prospectives, avec une forte probabilité que la patiente qui a contacté le laboratoire l’ait fait à la suite de problèmes et non pas de bénéfices provenant de la prise des médicaments.

Il n’est donc pas étonnant que l’incidence des malformations soit généralement plus de deux fois plus importante dans les études rétrospectives que dans les études prospectives.

En revanche, en ce qui concerne les méta-analyses, la combinaison d’études de qualité et de méthodologie non homogène, ainsi que le fait que les études tératologiques montrant un lien cause-effet soient publiées plus facilement que celles qui n’en relèvent aucun, laissent perplexe.

Prévention tératologique :

Si l’administration de médicaments notoirement tératogènes à une patiente fertile est nécessaire, il est indispensable de réaliser au préalable un test de grossesse et de mettre en place, pendant le traitement, une contraception efficace.

La disponibilité de contraceptifs efficaces, à longue durée d’action, a minimisé le risque de grossesses imprévues pendant un traitement par des agents tératogènes.

De nouveaux dispositifs intra-utérins et des implants hormonaux (Levonorgestrelt), dont la durée d’action va jusqu’à 5 ans, sont disponibles, et sont donc théoriquement préférables à l’acétate de médroxyprogestérone dont l’efficacité contraceptive dure seulement 3 mois.

Si des mesures adaptées n’ont pas été prises avant le rapport sexuel, une contraception postcoïtale peut également être envisagée.

Il est inutile de souligner l’importance, surtout chez les femmes en âge fertile, du célèbre aphorisme, que tout médicament ne doit être utilisé qu’en cas de nécessité et si son efficacité est prouvée, car seules 40 % des grossesses sont programmées.

Chez les quelques patientes ayant programmé une grossesse, il faut agir comme si elles étaient déjà enceintes, et les médicaments les moins dangereux pour le foetus doivent être choisis.

Dans le cas de médicaments qui font l’objet d’une accumulation dans l’organisme maternel, une période d’attente plus ou moins longue est observée après la fin du traitement selon le médicament (isotrétinoïne : 1 mois ; étrétinate : 1 an).

Pour les vaccins, même ceux obtenus par technique recombinante et non par virus atténué, il est d’usage d’attendre 3 mois, même en l’absence de risque réel.

La contraception orale n’a pas d’effet tératogène et il n’est donc pas nécessaire d’interposer une certaine période entre son arrêt et la conception.

En conclusion, les principes généraux de prévention tératologique suivants peuvent être considérés importants :

– en cours de grossesse n’utiliser de médicaments qu’en cas de réelle nécessité, lorsque l’indication est certaine, en contrôlant les effets bénéfiques et les effets secondaires et en informant la patiente de la raison du traitement ;

– les patientes en traitement chronique doivent être informées de manière détaillée et la datation échographique de la grossesse est particulièrement importante en cas de prise accidentelle, car une attention particulière est de rigueur au cours de la période embryonnaire et de la période proche de l’accouchement ;

– si un traitement est indispensable, il faut choisir des médicaments largement expérimentés, à la dose minimale efficace et ne jamais utiliser de médicaments récemment introduits sur le marché, car cela reviendrait à faire de la tératologie expérimentale.

Consultation tératologique :

La patiente qui demande un avis sur l’exposition à des facteurs potentiellement tératogènes doit être amenée à participer, elle doit être prudemment informée, sans être alarmée inutilement pour ne pas aggraver ses sentiments de culpabilité car, dans la plupart des cas, le risque tératogène est faible.

Il suffit de penser que le risque du thalidomide, qui est un tératogène puissant, n’est que de 25 % environ.

Beaucoup de patientes, au contraire, tout comme leurs médecins, sont très loin de la réalité, ce qui conduit de façon inévitable à la panique et au risque d’interrompre des grossesses normales.

Cependant, la conduite clinique par rapport à la prise de médicaments pendant la grossesse, surtout en période d’organogenèse, est particulièrement complexe, car nombreuses sont les questions auxquelles il faut répondre.

– S’agit-il d’un médicament notoirement tératogène ?

– Y a-t-il des effets nuisibles sur le foetus ou sur le nouveau-né ?

– Quel est le risque maternel si le médicament est pris ou arrêté ?

– Y a-t-il des facteurs plus importants que le problème pharmacologique, tels que la maladie à soigner ?

– Quelles sont les sources d’information auxquelles se référer ?

– Comment conseiller la patiente ?

La cause de la plupart des malformations congénitales est inconnue, mais l’on sait que 20 à 25 % sont secondaires à des anomalies génétiques, 3 à 5 % à des infections intra-utérines, 4 % sont associées à des maladies comme le diabète, la phénylcétonurie, l’épilepsie.

Bien que moins de 1 % des malformations soient dues aux médicaments prescrits, nombre de patientes, leurs médecins et leurs avocats soupçonnent qu’à l’origine d’une malformation foetale, il y a de toute façon un traitement médical particulier. Peu de médicaments sont notoirement tératogènes, mais il est très probable que la liste s’allonge avec le temps.

En effet, les informations sur la plupart des médicaments sont insuffisantes à exprimer un jugement fondé sur l’évidence scientifique.

Pour obtenir des informations, différents textes internationaux existent, périodiquement mis à jour, ainsi que des banques de données informatisées.

Enfin, la consultation de centres spécialisés locaux est généralement la solution optimale, en évitant d’anticiper des avis infondés, tandis que le soutien psychologique est toujours très important.

Afin d’aider les médecins dans l’interprétation du risque tératogène associé à la prise de médicaments, en 1979, la FDA, sur la base des données recueillies chez l’homme et chez les animaux, a classé les médicaments en différentes catégories allant de la classe A pour les médicaments sans risque, à la classe X pour les médicaments tératogènes :

– catégorie A : médicaments considérés relativement sûrs, dans des études bien contrôlées (par exemple : les vitamines) ;

– catégorie B : médicaments dépourvus de risques connus pour l’homme, mais en l’absence d’expérimentation clinique sur l’homme (par exemple : ampicilline) ;

– catégorie C : médicaments avec peu ou pas d’informations disponibles comme ceux de récente introduction (par exemple : zidovudine) ;

– catégorie D : médicaments dont les risques sont connus, mais qui sont souvent indispensables (par exemple : antiépileptiques) ;

– catégorie X : médicaments dont les risques sont connus, et qui sont de toute façon contre-indiqués car non indispensables (par exemple : isotrétinoïne).

Ces catégories, malheureusement peu à jour, parfois ambiguës, ne sont donc pas d’une grande utilité. Par exemple, les contraceptifs oestroprogestatifs sont classés dans la catégorie X, bien que des métaanalyses aient révélé qu’ils ne sont pas associés à une augmentation des malformations.

Chaque année, des milliers de femmes conçoivent pendant une contraception inadaptée et, en consultant la classification de la FDA, elles pourraient être prises d’anxiété infondée.

Les tricycliques sont classés dans la classe D (évidence de risque) bien qu’il n’y ait pas de données prouvant ce risque et que les données disponibles montrent, au contraire, leur sécurité.

La Société de tératologie a conseillé d’abandonner cette classification et la FDA semble avoir pris en considération cette suggestion dans une réunion du 15 septembre 1997.

D’autres pays comme la Suède, la Hollande, le Danemark et la Suisse utilisent d’autres classifications fondées néanmoins sur des hiérarchies de risque.

Enfin, les indications de certains médicaments prescrits en cours de grossesse ne sont pas prévues dans la notice, comme la prévention des avortements à répétition, de l’accouchement prématuré, des infections néonatales, de la prééclampsie et de ses complications, la maturation du col de l’utérus, ou l’induction de l’accouchement et de la maturité pulmonaire foetale.

Cette prescription est proposée plus couramment qu’on ne le pense et elle est validée par l’évidence scientifique ou, à défaut, par l’habitude ou par le consensus qualifié.

Dans ces cas, il est particulièrement utile de se servir du consensus informé de sorte que la patiente soit au courant du sens du traitement prescrit.

Au début de toute consultation tératologique, il faut rassembler des renseignements anamnestiques et pratiquer un examen clinique.

Il faut dater la grossesse en se fondant sur les dernières règles et l’échographie précoce et demander des renseignements sur le médicament et sur sa prise (classe, dose, voie d’administration, époque et maladie), sur la prise éventuelle d’autres médicaments et sur l’utilisation des rayons X.

Il faut recueillir l’histoire familiale en approfondissant l’aspect génétique et évaluer le risque malformatif.

Il est utile de subdiviser la grossesse en trois périodes :

– période préembryonnaire (14e-32e jour de l’âge gestationnel) ;

– période embryonnaire (33e-70e jour) ;

– période foetale (71e jour ou 10e semaine jusqu’au terme).

Pendant la période préembryonnaire, les effets sont presque nuls car soit les concentrations du médicament auquel le zygote est exposé sont minimes, soit un avortement infraclinique se produit selon la « règle du tout ou rien ».

Pendant la période embryonnaire, l’effet est limité à la période de développement de l’organe cible.

Pendant la période foetale, des altérations fonctionnelles permanentes ou un hypodéveloppement foetal peuvent se produire.

De ce qui précède apparaît clairement l’importance fondamentale d’établir l’époque réelle de la grossesse avec une échographie précoce car, parfois, il est possible de déduire qu’à l’époque de la prise du médicament la conception n’avait pas encore eu lieu, ou que l’on ne se trouvait pas dans la période de l’organogenèse, ce qui exclut donc toute possibilité de lésion.

Il faut aussi évaluer la possibilité que le médicament puisse avoir été absorbé ou, comme il arrive souvent, qu’il ait franchi le filtre placentaire.

Dans certains cas, comme avec la trétinoïne, le risque est bien défini.

Il faut toujours insister sur le fait qu’il existe un risque malformatif au départ de 3 à 5 % et que pour plus de 50 % des médicaments, il n’y a pas d’études contrôlées, tandis que certaines maladies comme le diabète et l’épilepsie sont associées, si elles ne sont pas soignées, à un risque indépendant supérieur au risque pharmacologique.

Pour ces cas, une consultation préconceptionnelle serait préférable, même si cela est rarement réalisable.

Il faut souvent évaluer la possibilité de retarder le traitement au-delà de la période de l’organogenèse, mais si la maladie est grave, comme par exemple dans le cas d’une leucémie, cela n’est pas possible, en dépit de la toxicité des médicaments.

Le risque doit toujours être inférieur au bénéfice, en utilisant la dose minimale efficace.

L’absence de données sur les effets néfastes ne signifie pas sûreté et il est donc souvent préférable d’utiliser de vieux médicaments plutôt que des nouveaux sur lesquels on manque de renseignements.

Diagnostic prénatal :

L’amniocentèse pour caryotype foetal n’a pas d’intérêt dans le diagnostic des malformations foetales dues à des médicaments, alors que l’échographie ciblée peut être très utile.

Cependant, il convient de souligner, dans le consensus informé, que l’échographie, ainsi que tout autre moyen diagnostique prénatal, ne peut jamais exclure un effet tératogène.

Agents tératogènes :

Certains médicaments, produits toxiques ou virus sont cause de malformations et doivent donc être connus du médecin qui suit une grossesse.

On trouvera plus loin dans l’appendice les principaux tératogènes désignés dans le bulletin de l’American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG), qui sont étonnamment peu nombreux, ainsi que les principales banques de données.

En ce qui concerne tous les autres médicaments, il faut se référer aux textes de la bibliographie, à Internet, à la consultation, même téléphonique, d’experts des différents instituts compétents.

Aux États-Unis et en Europe sont apparus les Teratology Information Services ou TIS, sources complètes et multidisciplinaires de consultation médicale en cas d’exposition prénatale.

Les TIS interprètent les renseignements concernant un risque tératogène connu et potentiel en donnant des évaluations du risque réel pouvant être communiquées aux individus en âge reproductif ou aux médecins.

Les TIS sont subdivisés en différentes sections recouvrant le territoire des États-Unis et du Canada (OTIS), et des pays d’Europe (ENTIS).

Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments au cours de la grossesse :

Au cours de la grossesse, l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des médicaments sont modifiés.

A - ABSORPTION :

L’absorption intestinale est augmentée au cours de la grossesse par diminution de la motilité gastrique et intestinale, particulièrement marquée pendant le travail, avec augmentation de 30 à 50 % des temps de transit.

L’augmentation du temps de transit gastrique a un effet sur la dégradation des médicaments à pH acide ou augmente la solubilité d’autres médicaments.

La sécrétion d’acide gastrique diminue de 40 % pendant la grossesse.

Le flux sanguin intestinal s’accroît par augmentation du débit cardiaque.

La prise concurrente de plusieurs médicaments rend encore plus complexe l’absorption en la renforçant ou en l’inhibant.

L’absorption pulmonaire des gaz, des solutions aqueuses et des aérosols dépend de la ventilation alvéolaire et de la perfusion pulmonaire qui augmentent dès les premières phases de grossesse, induisant des concentrations plus élevées dans l’utérus et dans le placenta.

L’absorption intramusculaire dépend du district intéressé, elle est irrégulière dans les membres inférieurs en raison de la stase veineuse et plus efficace au niveau des membres supérieurs.

L’absorption cutanée et muqueuse est très augmentée en raison de la vasodilatation de la peau et de toutes les muqueuses, notamment vaginale.

L’absorption épidurale de certains médicaments, comme la péthidine, peut être comparable à une administration intraveineuse.

B - DISTRIBUTION :

Les médicaments administrés à la mère se distribuent dans son organisme, dans le placenta, dans le foetus et dans le liquide amniotique.

Du côté maternel, il faut considérer :

– l’augmentation du volume plasmatique présente à partir de la 12e semaine, atteignant son maximum (jusqu’à 50 %) à la 28-30e semaine et la diminution relative de la concentration des globules rouges et de l’hémoglobine ;

– l’augmentation des liquides intra- et extracellulaires, qui entraîne une dilution des médicaments hydrosolubles ;

– l’augmentation de la masse du tissu adipeux, qui entraîne la persistance de l’effet des médicaments liposolubles tels que le diazépam ou les anesthésiques généraux ;

– la diminution de l’albuminémie avec augmentation de la fraction libre du médicament et donc de l’efficacité thérapeutique et de la toxicité (diazépam, phénytoïne, acide valproïque).

Cet effet rend souvent nécessaire une modification des protocoles thérapeutiques au cours de la grossesse ;

– l’augmentation des a-1 et des a-2 b-lipoprotéines et la diminution des a-1 glycoprotéines auxquelles se lient certains médicaments ;

– l’augmentation précoce et stable du débit cardiaque de 1,5 L/min avec augmentation de la fréquence cardiaque de 15 battements/min et de la fraction d’éjection systolique.

Tous ces phénomènes modifient la pharmacocinétique au cours de la grossesse, généralement en augmentant le volume de distribution des médicaments et en diminuant les concentrations maximales.

C - MÉTABOLISME :

Le métabolisme des médicaments est peu modifié au cours de la grossesse, que ce soit qualitativement ou quantitativement, et ces modifications sont mal connues.

Dans les rares études comparatives, comme par exemple sur le phénobarbital et sur la péthidine, il n’y a pas de différence importante.

Le métabolisme hépatique est d’importance fondamentale et dépend du lien du médicament avec les protéines plasmatiques, de la clairance et de la perfusion hépatique.

La diminution du lien avec les protéines plasmatiques entraîne une augmentation de la fraction métabolisable du médicament.

Les dimensions et la perfusion hépatiques ne semblent pas modifiées au cours de la grossesse, alors que la clairance est augmentée par l’action du système réticuloendothélial et de l’activité microsomiale.

L’effet cholestatique des oestrogènes diminue l’élimination biliaire des médicaments.

D - EXCRÉTION :

Les médicaments sont excrétés par voie rénale, biliaire et pulmonaire. L’excrétion rénale est la plus importante car elle s’accroît dès la 10e semaine par augmentation du flux plasmatique et de la filtration glomérulaire.

Le lien avec les protéines plasmatiques peut avoir des conséquences sur la clairance rénale et entraîner des fuites importantes de médicaments dans les urines.

De ce fait, les doses isolées ou répétées induisent des concentrations sanguines inférieures à celles qui seraient produites en dehors de la grossesse, alors que l’injection continue induit un état stationnaire plus précoce qui comporte toujours des niveaux inférieurs à celui généré à l’état prégravidique.

E - PASSAGE TRANSPLACENTAIRE :

L’étude du passage transplacentaire est difficile en raison des différences anatomiques physiologiques et métaboliques entre les différentes espèces animales, bien que des méthodes de perfusion placentaire in vitro existent.

D’autres méthodes comprennent l’étude des avortements thérapeutiques ou la détermination des concentrations cordonales à la naissance.

La plupart des médicaments (99 %) traversent le placenta par simple diffusion par effet du gradient de concentration (loi de Fick), et donc la notion de barrière placentaire doit être abandonnée car elle est trompeuse.

Le passage placentaire par diffusion dépend du lien avec les protéines plasmatiques, du poids moléculaire, du gradient de concentration, de la surface d’échange et de l’épaisseur de la membrane basale (âge gestationnel), des caractéristiques de liposolubilité ou d’hydrosolubilité et du pH sanguin.

Les substances de poids moléculaire inférieur à 600 daltons traversent le placenta plus rapidement, tandis qu’au-dessus de cette valeur la liposolubilité de la molécule devient le paramètre principal.

Le passage des vitamines se fait en général par transport actif.

Le lithium diffuse passivement, mais le calcium, le zinc et l’iode, qui sont très importants sur le plan nutritionnel pour le foetus, sont transportés activement.

Le passage du mercure est entravé ainsi que, du moins en partie, celui du plomb, alors que le cadmium ne passe pas et que le fluor diffuse librement.

Le processus de pinocytose explique le passage des grosses molécules telles que les anticorps.

Les concentrations atteintes dans le sang foetal, pour la plupart des médicaments, ne dépassent généralement pas 50 à 80 % de la concentration maternelle.

Les principaux facteurs qui influent sur le passage placentaire sont :

– l’âge gestationnel, important parce qu’il influe sur l’épaisseur de la membrane basale et sur la surface des villosités ;

– le lien avec les protéines plasmatiques, qui empêche le passage placentaire alors que cet effet est moins prononcé dans les molécules liposolubles en raison de leur rapide dissociation ;

– le flux placentaire, qui influe sur le transfert des médicaments, surtout des médicaments liposolubles à transfert rapide ;

– l’activité contractile intense, qui peut limiter la diffusion des médicaments en influant sur le flux utérin ;

– les pathologies maternelles et foetales telles que la prééclampsie et l’hydrops foetal.

F - MÉTABOLISME PLACENTAIRE ET FOETAL :

Les molécules peuvent être transformées par le placenta et par le foetus en mutagènes, carcinogènes, tératogènes ou inactivées.

Les enzymes hépatiques hydroxylantes foetales sont présentes dès le 1er trimestre.

Les médicaments parviennent au foetus par la veine ombilicale et peuvent shunter le foie par le canal veineux ; jusqu’à 60 % de la dose ayant traversé le placenta peut arriver directement à la veine cave inférieure.

Pour cette raison, et du fait de l’immaturité de la barrière hématoencéphalique, une quantité plus importante que chez l’adulte parvient généralement au cerveau foetal.

Il est donc évident que si le métabolisme placentaire des médicaments s’installe précocement, le métabolisme foetal commence surtout au cours de la dernière phase de la grossesse.

G - LIQUIDE AMNIOTIQUE :

La présence du liquide amniotique complique la pharmacocinétique de la grossesse parce que sa quantité est variable et peut constituer une réserve où les médicaments et leurs métabolites peuvent s’accumuler comme c’est le cas pour la péthidine, prolongeant l’effet foetal après l’arrêt du traitement.

Dans le cas des molécules hydrosolubles, un passage amniochorial ou paraplacentaire existe aussi, mais il est généralement négligeable par rapport au passage placentaire.

H - DISTRIBUTION FOETOPLACENTAIRE :

De nombreux facteurs influencent l’équilibre des concentrations foetomaternelles.

En effet, le lien avec les protéines plasmatiques est moins important chez le foetus que chez l’adulte, du fait de leur concentration moindre, des différences qualitatives et d’affinité, et des différences quantitatives d’autres substances telles que la bilirubine non conjuguée, les acides gras libres, les hormones, etc.

La différence de pH entre la mère et le foetus peut modifier sensiblement le transfert de substances faiblement basiques comme les anesthésiques locaux qui, en cas d’alcalose maternelle, peuvent passer plus facilement dans le foetus.

Certains médicaments se concentrent sélectivement dans certains tissus, c’est le cas des tétracyclines (os et dents), de la chloroquine et de la phénothiazine (rétine), des antithyroïdiens, de la phénytoïne et de la progestérone (glandes surrénales).

Médicaments de premier choix au cours de la grossesse :

Au cours de la grossesse, en cas de nécessité réelle, il convient d’utiliser les médicaments selon des critères généraux qui fassent l’objet d’un consensus.

Les médicaments traditionnels sont préférables aux nouveaux, c’est-à-dire les médicaments donc la sécurité pour le foetus a été démontrée par de vastes études de cohortes ou des méta-analyses.

Il faut les utiliser aux dosages minimaux efficaces bien que l’hémodilution et l’augmentation de la clairance rénale entraînent souvent l’utilisation de doses supérieures aux doses prégravidiques.

Toute initiative personnelle des patientes dans la prise de médicaments doit être vivement déconseillée au début de la grossesse.

Appendice :

PRINCIPAUX TÉRATOGÈNES :

* Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (par exemple : énalapril, captopril) :

Effets : dysplasie rénale, oligoamnios, insuffisance rénale néonatale, troubles de l’ossification crânienne, hypodéveloppement foetal.

L’incidence de la morbidité foetale est de 30 %.

Le risque augmente au cours des 2e et 3e trimestres par hypotension foetale, ischémie rénale, insuffisance rénale.

* Acide valproïque :

Effets : anomalies du tube neural (spina bifida), anomalies faciales mineures, 1 % de défauts ouverts quand l’exposition est précoce, avant la fermeture du tube neural.

* Alcool :

Effets : hypodéveloppement intra- et extra-utérin, retard mental, microcéphalie, hypoplasie faciale avec faciès caractéristique, défauts cardiaques et rénaux et autres malformations majeures et mineures.

La coexistence éventuelle de déficits nutritionnels, de tabagisme, de consommation de drogues et de médicaments peut brouiller le tableau clinique.

Les foetus de femmes qui boivent deux verres de boissons alcoolisées par jour peuvent présenter une réduction du poids foetal tandis que celles qui boivent six verres par jour ont 40 % de risques de présenter certains facteurs du syndrome.

* Androgènes et dérivés de la testostérone (par exemple : danazol) :

Effets : virilisation des foetus féminins et augmentation du développement génital des foetus masculins, dose-dépendant et lié au stade de développement embryonnaire au moment de l’exposition.

L’administration avant la 9e semaine peut produire une fusion labioscrotale tandis que la clitoromégalie peut être observée à n’importe quelle époque.

Le risque lié à une exposition occasionnelle est moindre.

* Antifoliques (méthotrexate et aminoptérine) :

Effets : risque augmenté d’avortements et de différentes anomalies.

Ils ne doivent pas être utilisés dans le psoriasis et avec beaucoup de précautions dans les tumeurs malignes car il s’agit de tératogènes bien documentés.

Au cours du 1er trimestre, ils provoquent une incidence de malformations de 30 % dans les foetus qui ont survécu.

* Carbamazépine :

Effets : défauts du tube neural, petits défauts craniofaciaux, hypoplasie unguéale, microcéphalie, hypodéveloppement foetal.

Le risque de défaut du tube neural, à prévalence lombosacrée est de 1 à 2 % au cours du 1er trimestre et augmente avec la prise d’autres antiépileptiques.

* Cocaïne :

Effets : atrésie intestinale, malformations congénitales du coeur, des membres, du visage, du tractus urogénital, microcéphalie, hypodéveloppement foetal, infarctus cérébral.

Le risque peut être modifié par l’utilisation d’autres substances.

Le risque de mort soudaine et de décollement placentaire existe.

* Coumariniques (warfarine) :

Effets : hypoplasie nasale et anomalies des extrémités épiphysaires, mains grandes et courtes avec phalanges raccourcies, anomalies oculaires, hypodéveloppement foetal, retard de développement, anomalies du cou et du SNC.

Le risque de défauts importants est de 15 à 25 % au cours du 1er trimestre (6-9 semaines) tandis que l’exposition tardive peut provoquer des avortements, des morts intra-utérines, des anomalies du SNC, un décollement intempestif du placenta, des hémorragies foetonéonatales.

* Diéthylstilbestrol :

Effets : adénocarcinome à cellules claires du vagin et du col de l’utérus, adénose vaginale, anomalies utérines et du col, anomalies testiculaires, infertilité.

Adénose vaginale dans plus de 50 % des cas avant la 9e semaine et faible risque d’adénocarcinome.

Anomalies testiculaires chez 25 % des foetus de sexe masculin.

* Phénytoïne :

Effets de l’hypodéveloppement foetal, microcéphalie, retard mental, anomalies craniofaciales, défauts cardiaques, hypoplasie des ongles et des phalanges distales.

Le syndrome complet est observé dans moins de 10 % des cas, mais environ 30 % peuvent présenter certaines de ces manifestations.

Un retard mental léger ou modéré est retrouvé chez les enfants ayant les signes caractéristiques.

L’effet provient d’un gène mutant qui diminue la production d’époxydrolase, une enzyme nécessaire au blocage de l’effet tératogène de l’époxyphénytoïne.

* Lithium :

Effets : anomalies cardiaques congénitales (Ebstein).

Le risque au cours du 1er trimestre est faible, contrairement à ce que l’on estimait par le passé, tandis que l’exposition au cours du dernier mois de grossesse peut produire des effets toxiques sur la thyroïde, le reins et le système neuromusculaire.

* Mercure organique :

Effets : atrophie cérébrale, microcéphalie, retard mental, spasticité, convulsions, cécité.

La paralysie cérébrale peut survenir même en cas d’exposition au cours du 3e trimestre (poisson et blé contaminés).

* Plomb :

Effets : risque d’avortement, mort in utero.

Le développement du SNC peut être compromis.

La mesure des niveaux sanguins préconceptionnels peut être utile dans les cas à risque.

* Streptomycine et kanamycine :

Effets : surdité et atteinte du VIIIe nerf.

Aucune atteinte foetale par la gentamicine ou la vancomycine n’a été rapportée.

* Thalidomide :

Effets : défauts bilatéraux des membres, anotie et microtie, anomalies cardiaques et gastro-intestinales.

En cas d’exposition entre le 35e et le 50e jour de gestation, 20 % des foetus sont atteints.

* Tétracyclines :

Effets : hypoplasie de l’émail avec inclusion du médicament dans les dents et les os avec dyschromie des dents de lait.

On ne connaît pas d’effets au cours du 1er trimestre.

* Trimétadione et paramétadione :

Effets : fente labiopalatine, anomalies cardiaques, hypodéveloppement, microcéphalie, retard mental, faciès caractéristique, anomalies oculaires, des membres et génito-urinaires.

Le risque d’avortement est de 60 à 80 % au cours du 1er trimestre.

Un syndrome caractéristique avec anomalies oculaires, de l’implantation des oreilles, du palais et de la dentition a été identifié. Ces médicaments ne sont plus utilisés, car il en existe de plus efficaces moins toxiques.

* Vitamine A et dérivés (isotrétinoïne et rétinoïdes) :

Effets : avortement, microtie, anomalies du SNC, agénésie du thymus, anomalies cardiovasculaires, dysmorphies craniofaciales, microphtalmie, fente labiopalatine, retard mental.

L’exposition prégravidique à l’isotrétinoïne ne comporte pas de risque car il n’y a pas d’accumulation dans les tissus.

Bien que l’étrétinate ait des effets qui se prolongent dans le temps, des applications locales ne comportent pas de risque.

* Infections à cytomégalovirus :

Effets : hydrocéphalie, microcéphalie, choriorétinite, calcifications cérébrales, hypodéveloppement foetal symétrique, microphtalmie, atteinte cérébrale, retard mental, surdité.

Il s’agit de la plus fréquente des infections congénitales.

Son incidence est de 40 % après l’infection primaire, et de 14 % après infection récurrente, tandis que les effets foetaux sont observés dans 20 % des cas d’infection primaire et dans 8 % des cas d’infection secondaire.

Il n’y a pas de traitement efficace.

* Rubéole :

Effets : microcéphalie, retard mental, cataracte, surdité, malformations cardiaques, altérations de tous les organes.

L’incidence est de 50 % au cours du 1er trimestre et de 6 % au cours du 2e trimestre.

La vaccination est recommandée, sauf au cours de la grossesse, bien que la possibilité de malformations liées au virus atténué n’ait pas été démontrée.

* Syphilis :

Effets : les infections graves induisent la mort et l’hydrops foetal tandis que des infections légères provoquent des anomalies de la peau, des dents et des os.

La pénicilline est efficace pour limiter les dégâts.

La gravité de l’atteinte dépend de la durée de l’infection.

L’atteinte est plus grave si l’infection est supérieure à 20 semaines.

La prévalence de la syphilis est en augmentation continuelle et, chez les femmes enceintes atteintes, il faut toujours exclure la coexistence d’autres maladies à transmission sexuelle.

* Toxoplasmose :

Effets : possibles sur tous les organes mais particulièrement sur le SNC : microcéphalie, hydrocéphalie, calcifications cérébrales.

La choriorétinite est l’effet le plus fréquent.

La gravité des manifestations dépend de la durée de la maladie qui a une prévalence faible au cours de la grossesse (0,1 à 0,5 %).

Pour que le foetus soit exposé à un risque, l’infection initiale doit avoir été contractée au cours de la grossesse.

La transmission a lieu par la viande crue ou par contact avec des déjections de chat.

Au cours du 1er trimestre, l’incidence de l’infection foetale est de 9 %, augmentant jusqu’à 59 % au cours du 2e trimestre.

La gravité de l’infection congénitale est supérieure au cours du 1er trimestre par rapport à la fin de la grossesse.

Le traitement par la pyriméthamine, la sulfadiazine ou la spiramycine est efficace.

* Varicelle :

Effets : possibles sur tous les organes, y compris la peau, choriorétinite, cataracte, microcéphalie, hypoplasie des mains et des pieds et atrophie des muscles.

Le risque de varicelle est faible, de 2 à 3 %, et s’exprime entre la 7e et la 21e semaine.

L’immunoglobuline est disponible pour les nouveau-nés exposés au cours des 4-7 derniers jours de grossesse.

L’herpes zoster n’a pas d’effet.

* Radiations :

Effets : microcéphalie, retard mental.

Les examens diagnostiques (< 0,05 Gy) ne comportent pas de risque. Ils induisent une exposition inférieure à 0,01 Gy (pyélographie < 0,0041 Gy) (1 gray = 100 rad).

Conclusion :

Pour conclure, le domaine de la consultation de tératogénétique est complexe et plein de risques car, outre la tératogénicité réelle, la désinformation peut provoquer des interruptions de grossesse de foetus sains ou l’arrêt de traitements utiles et sans risque pour le foetus.

Seule une consultation bien informée et sereine peut limiter ces risques.

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