Molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I et II (système HLA) Cours d'Immunologie
Situées ainsi à l’origine de la réponse immunitaire spécifique,
les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité
confèrent à l’organisme une protection spécifique
et adaptée contre les divers agents pathogènes et
jouent un rôle essentiel dans l’immuno-surveillance,
notamment lors de transformations malignes ou d’infections.
Elles sont par ailleurs responsables des réactions
allogéniques de rejet ou de réaction de greffon
contre l’hôte lors des transplantations d’organes ou de
cellules hématopoïétiques.
Certains allèles du système
HLA sont les marqueurs de la susceptibilité ou de la
protection vis-à-vis de nombreuses maladies autoimmunes.
Organisation chromosomique
:
Localisé sur le bras court du chromosome 6 (en
6p21.3), le complexe majeur d’histocompatibilité
occupe une région génomique d’environ 4 000Kb comportant
un nombre considérable de gènes impliqués
dans la fonction immunitaire.
Ce système est classiquement divisé en 3 régions :
- la plus centromérique, la région de classe II (constituée
de 32 gènes, elle s’étend sur 900 Kb) ;
- la région intermédiaire de classe III composée d’au
moins 39 gènes) ;
- la plus télomérique, la région de classe I (recouvrant
2 000 Kb, elle est constituée de 17 gènes).
Tous ces gènes, et à un degré plus important ceux de
classe I et II, sont caractérisés par un polymorphisme
important, caractéristique principale du système, qui en
conditionne la fonction.
Le complexe majeur d’histocompatibilité présent sur un
chromosome est généralement transmis en bloc car il y a peu de recombinaisons dans cette région.
On parle
alors d’haplotype HLA.
Chaque individu hérite de 2 haplotypes parentaux dont les expressions sont codominantes.
Bien que les gènes de classe I et II constituent un système
polyallélique hautement polymorphique, leurs
produits ont la même structure générale.
En revanche,
les gènes de classe III codent des molécules différentes,
comme certains composants du complément, le facteur
de nécrose tumorale (tumor necrosis factor : TNF) et la
protéine du choc thermique (HSP70).
Il n’y a ni similitude
fonctionnelle ni homologie structurale entre les
produits de classe III et ceux de classe I et II.
Organisation moléculaire
:
A - Gènes HLA de classe I :
La région de classe I est constituée de gènes fonctionnels
d’histocompatibilité classiques A, B, C et non classiques
E, F, et G, dont la fonction n’est pas encore clairement
définie.
Cette région inclut aussi 3 pseudogènes
H, J, K et des gènes tronqués. Il existe, par ailleurs,
d’autres gènes apparentés tels que MIC (MHC class I
related gene) ou le gène de l’hémochromatose récemment
décrit.
Les gènes HLA A, B, C, se composent de 8 exons.
Les
exons 2, 3, et 4 codent les 3 domaines extracellulaires
a1, a2 et a3, et l’exon 5 code la région transmembranaire.
Ces gènes sont parmi les plus polymorphes
décrits dans le génome humain; on dénombre
en effet 83 allèles pour le locus HLA-A, 186 pour
HLA-B et 42 pour HLA-C.
Le nombre de résidus polymorphes
et le taux de variabilité sont essentiellement
concentrés dans les domaines a1 et a2.
Sur les 20 positions
hypervariables définies dans ces 2 domaines, 18
d’entre elles sont susceptibles d’affecter la spécificité
de la reconnaissance par le récepteur T et le degré d’intensité
de la réponse immunitaire.
B - Molécules HLA de classe I :
Les gènes de classe I codent des chaînes lourdes transmembranaires
a de 44 kd qui en association non covalente
avec une chaîne légère extracellulaire de 12 kd
(codée par un gène situé sur le chromosome 15), la b2-
microglobuline forment des hétérodimères glycoprotéiques.
Ces molécules présentes à la surface de toutes les cellules
à l’exception des cellules germinales et de certaines
cellules nerveuses ont une structure globulaire
très compacte que l’on retrouve dans les molécules de
la superfamille des immunoglobulines.
La structure tridimensionnelle de la molécule fait apparaître
une cavité entre les domaines a1 et a2 dont le
fond est un feuillet b plissé et les bords des hélices a.
C’est dans cette zone que se situent les résidus polymorphes
qui vont interagir avec les peptides des molécules
antigéniques du soi et du non-soi.
En effet, cette
cavité présentatrice comporte une série de dépressions
ou poches, désignées de A à F, capables d’établir des
interactions avec les différents résidus peptidiques.
Les
résidus conservés des poches A et F situés de part et
d’autre de la cavité sont responsables de l’orientation
du peptide et de son ancrage dans la poche, alors que les
résidus polymorphes des poches B, C, D et E influencent
sur la spécificité de liaison des peptides et sur leurs
conformations à l’intérieur de la cavité.
C - Gènes HLA de classe II :
Trois principaux produits de classe II DR, DQ et DP
sont décrits.
Ils sont codés au niveau de 3 loci distincts,
comportant chacun plusieurs gènes : un gène A codant
la chaîne a, au moins un gène B codant la chaîne b, et
des pseudogènes non exprimés.
La région HLA de classe II comprend de nombreux
autres gènes dont certains codent pour des molécules
impliquées dans la présentation de l’antigène:
- par les molécules de classe I : TAP 1 et 2, LMP 2 et 7 ;
- par les molécules de classe II : DMA et DMB.
Le locus HLA DR a pour particularité d’être constitué
d’un nombre variable de gènes ou de pseudogènes selon les haplotypes.
En conséquence, une ou deux molécules
HLA DR seront exprimées pour chaque haplotype.
Tous les haplotypes ont en commun le gène DRA non
polymorphe codant la chaîne DRa.
Les gènes DRB
sont en nombre variable selon les haplotypes : tous ont
en commun le gène DRB1 très polymorphe codant la
chaîne b de la première molécule DR.
Cette chaîne
donne la spécificité HLA DR (haplotypes DR1 à
DR18).
La deuxième chaîne b, lorsqu’elle existe, est codée par
l’un des gènes DRB3, DRB4 ou DRB5.
Le gène DRB2
est un des 6 pseudogènes inconstamment présents et
non exprimés.
Les locus DP et DQ comportent chacun
un gène A1 et un gène B1, polymorphes, exprimés et
une paire supplémentaire de gènes non fonctionnels A2
et B2.
Un nombre croissant de séquences des gènes
DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, DQA1, DQB1, DPA1,
DPB1 est décrit permettant de préciser les régions
conservées et variables de la molécule et de définir ainsi
leur polymorphisme.
Les gènes de classe II ont, comme les gènes de classe I,
une structure exonique correspondant aux domaines
moléculaires.
D - Molécules HLA de classe II :
Les molécules HLA de classe II sont des hétérodimères
formés de l’association non covalente de la chaîne a et
de la chaîne b.
Leur organisation tridimensionnelle est
semblable à celle des molécules HLA de classe I.
Les chaînes a et b sont des glycoprotéines formées
d’une région extracellulaire organisée en 2 domaines en
boucle (a1, a2, b1, b2) connectées par une courte
séquence peptidique à une région transmembranaire et
une région intracytoplasmique.
Ces domaines en
boucle, sauf a1 sont stabilisés par des ponts disulfures.
À l’extrémité N terminale (extracellulaire) des chaînes
a et b, les domaines a1 et b1 forment une cavité, site
de liaison du peptide antigénique de la molécule de
classe II.
Cette cavité est délimitée par 2 hélices a correspondant
aux extrémités C terminales des domaines
a1 et b1.
Son fond est constitué des feuillets b N terminaux
de chaque domaine.
La poche de présentation
est ouverte à ses extrémités.
Elle permet la présentation de peptides plus longs (12 à
25 acides aminés) que les molécules de classe I. Les
molécules HLA de classe II interagissent avec de nombreux
résidus au centre et tout au long du peptide.
Celui-ci est fixé par 15 liaisons hydrogène et 5 chaînes
latérales réparties le long du site de fixation.
Les liaisons
hydrogènes sont indépendantes des séquences peptidiques.
Les chaînes latérales peptidiques se logent
dans 5 cavités formées de résidus polymorphes déterminant
la spécificité et le motif de fixation du peptide.
De
nombreux peptides peuvent se fixer dans le sillon.
La
plupart des cavités peuvent en effet loger une grande
variété de chaînes latérales et les peptides présentés par une même molécule de classe II peuvent différer par la
longueur de leurs extrémités NH2 et COOH terminales.
Le polymorphisme des molécules HLA de classe II est
allélique, intra-isotypique et inter-isotypique.
Le polymorphisme allélique des molécules de classe II s’est
constitué, comme pour les molécules de classe I, au
cours de l’évolution par un ensemble de mécanismes
incluant duplication, conversion génique, recombinaison
et mutations.
Les résidus polymorphes des molécules
HLA de classe II sont localisés sur la chaîne b,
dans la cavité et sur les hélices.
L’essentiel du polymorphisme des molécules de classe II s’observe dans les chaînes b des molécules HLA DR
et DQ alors que les chaînes b de DP sont moins polymorphes.
La chaîne DQa est polymorphe alors qu’il
n’existe que deux chaînes DRa.
La diversité de structure est encore accrue par l’existence
de molécules hybrides dont les chaînes a et b
sont codées par des gènes situés sur deux haplotypes
différents chez les individus hétérozygotes, il s’agit du
phénomène de transcomplémentation intra-isotypique.
On trouve aussi des molécules hybrides inter-isotypiques
obtenues par cis ou transcomplémentation (ex.:
DRa DQb).
Deux voies d’approches sont utilisées pour la réalisation
du typage HLA.
Restriction de la réponse immune
:
La fonction de présentation de peptides, commune aux
deux classes de molécules, est l’aboutissement d’un
ensemble d’événements intracellulaires communément
appelé apprêtement antigénique.
Si pendant longtemps
l’unique distinction entre molécules HLA de classe I et II résidait dans l’origine endogène ou exogène des peptides,
il apparaît de plus en plus clairement que la
dichotomie repose en fait sur la nature des événements
nécessaires à cet apprêtement antigénique.
A - Molécules HLA de classe I :
Le rôle essentiel de ces molécules est de présenter aux
lymphocytes T CD8+ des peptides antigéniques issus de
la protéolyse de protéines endogènes synthétisées par la
cellule présentatrice, qu’il s’agisse de constituants naturels
ou de protéines virales.
La séquence des événements
nécessaires à l’obtention du complexe trimoléculaire
formé par l’association de la chaîne a, de la b2-microglobuline
et du peptide (a-b 2m-peptide) requis pour la présentation
cellulaire se produit dans 2 compartiments distincts,
le cytosol et le réticulum endoplasmique.
Elle se
fait suivant un ordre chronologique en plusieurs étapes : la
dégradation en peptides des protéines dans le cytosol, le
transport des fragments obtenus dans la lumière du réticulum
endoplasmique, leur charge sur les molécules de
classe I néosynthétisées et enfin le transport du complexe
trimoléculaire final vers la surface cellulaire.
1- Protéolyse des antigènes peptidiques
:
Les protéines sont, après une phase de marquage par
l’ubiquitine, dégradées par un complexe d’enzymes
multicatalytiques, appelé protéasome.
Deux formes protéasiques du complexe 20S et 26S coexistent dans le
milieu intracellulaire. La sous-unité 20S fonctionne
comme le coeur protéolytique du complexe 26S.
Au cours de l’activation cellulaire, l’interféron g induit
l’expression de 2 sous-unités b : les protéines LMP2 et
LMP7 codées par des gènes situés dans la région de
classe II du CMH.
Ces protéines sont alors incorporées
aux protéasomes en remplacement d’autres sous-unités
b. Ces protéasomes clivent alors de manière préférentielle
les protéines après des résidus hydrophobes ou
basiques, générant des peptides qui, après transport
dans le réticulum endoplasmique, auront une forte affinité
pour les molécules HLA de classe I.
Ces peptides
auront ainsi une taille de 8 à 11 acides aminés.
2- Transport des peptides dans le réticulum
endoplasmique :
Aussitôt générés par le protéasome, les peptides d’environ
9 acides aminés sont transloqués dans le réticulum
endoplasmique par un système transporteur formé par 2
molécules polymorphes (TAP1 et TAP2) codées par des
gènes du CMH. Ce système appartient à la famille des
transporteurs ABC (ATP binding cassette) dépendant de
l’ATP.
Les molécules TAP forment un hétérodimère dont les
domaines transmembranaires ménagent un passage au
centre, assurant la translocation après hydrolyse d’ATP,
des peptides du cytoplasme vers la lumière du réticulum
endoplasmique.
Le peptide transporté se lie à la fois avec TAP1 et TAP2,
avec une prédilection variable pour l’une ou l’autre des sous-unités en fonction de sa séquence.
En effet, le
polymorphisme intrinsèque des molécules TAP semble
influencer sa fonction de transporteur.
Le complexe
TAP1/TAP2 exerce non seulement un contrôle sélectif
tenant compte de la séquence des peptides qu’il prend
en charge, mais aussi de leur taille.
Il contribue ainsi à
la stabilité structurale des molécules de classe I présentes
à la surface cellulaire.
Même si la preuve n’est
pas encore faite chez l’homme on peut aisément imaginer
la portée d’un tel polymorphisme lors des manifestations
immunologiques liées à la greffe chez des sujets
HLA identiques ou lors de la genèse de certaines maladies
auto-immunes.
3- Synthèse et assemblage des molécules de
classe I
:
Dès leur synthèse cytosolique la chaîne lourde a et la
b2microglobuline sont transloquées dans le réticulum
endoplasmique.
Les chaînes a s’associent avec une première
molécule chaperon de 88 kd, la calnexine, dont le
rôle serait de faciliter leurs interactions avec la
b2microglobuline.
Sitôt en contact avec la b2microglobuline, la calnexine se dissocie du complexe, laissant
place à une seconde molécule, la calréticuline.
Cette
protéine de 46 kd, se lie aux dimères alpha-b2microglobuline
avec cependant des disparités d’interaction selon
les allèles de classe I.
Le complexe ainsi formé, s’associe
au transporteur de peptide TAP1/TAP2.
À cette
étape intervient une protéine de 48 kd, la tapasine dont
le rôle exact n’est pas encore complètement élucidé.
Elle ferait office de pont entre le complexe transporteur
et les molécules de classe I.
L’ensemble permettrait au
peptide transporté depuis le cytosol de se fixer directement
sur les dimères alpha-b2microglobuline (ce complexe
peut ensuite suivre la voie classique d’exportation à la
surface où il apparaît environ 30 min après la synthèse
des molécules de classe I).
4- Peptides présentés par les molécules de classe I
:
Les peptides présentés ont des motifs communs à leurs
extrémités correspondant aux résidus d’ancrage du
peptide dans la cavité de la molécule présentatrice.
Les
résidus ne correspondant pas à des positions d’ancrage
sont plus variables, avec cependant une certaine récurrence
pour certains acides aminés à des positions données.
Il existe une complémentarité structurale entre
les chaînes latérales des acides aminés du peptide et
les poches ménagées par les résidus polymorphes de la
molécule de classe I.
De plus, la caractérisation de
motifs peptidiques spécifiques d’allèles permet de prédire
le ou les peptides potentiellement présentables à
partir d’une protéine native donnée.
Le polymorphisme
des molécules de classe I exercerait une
influence majeure sur le répertoire des peptides exposés
à leur surface.
Il existe ainsi 3 niveaux distincts de sélection des peptides
présentés aux cellules T CD8+.
Le premier
consiste en la génération de fragments peptidiques dont
les extrémités carboxy-terminales sont hydrophobes ou
basiques, sous l’influence des sous-unités LMP2 et
LMP7.
Le deuxième est représenté par le système de
transport TAP1/TAP2 dont le pouvoir sélectif influe sur
la taille et sur la composition du peptide.
Enfin, la molécule
de classe I elle-même de par les contraintes structurales
de sa cavité de présentation ne permet la fixation
que de peptides bien définis.
B - Molécules HLA de classe II :
Le rôle des molécules de classe II est de présenter aux
lymphocytes T CD4+, un peptide issu de la dégradation
d’un antigène exogène ou endogène mais transmembranaire.
Schématiquement, l’antigène est internalisé par la
cellule et dégradé en peptides dans les lysosomes.
Les
molécules HLA de classe II néosynthétisées et stabilisées
par la chaîne invariante rejoignent le compartiment
lysosomial.
La chaîne invariante est alors dégradée et
remplacée par un peptide antigénique puis le complexe
est transporté à la membrane cellulaire.
1- Captation et dégradation de l’antigène
:
L’antigène peut être internalisé dans la cellule présentatrice
:
- soit de façon non spécifique par endocytose (de
grandes quantités d’antigène étant alors nécessaires), soit
après fixation à des récepteurs spécifiques (les quantités
d’antigène peuvent être alors 10 000 fois plus faibles).
Les lymphocytes B peuvent capter l’antigène par leurs
immunoglobulines de membrane.
En revanche, c’est
par le biais de leurs récepteurs Fc que les macrophages
peuvent capter des complexes immuns où l’antigène est
lié à une immunoglobuline.
L’antigène est alors clivé dans les vésicules d’endocytose
par des protéases agissant à pH acide.
2- Synthèse des molécules HLA de classe II
:
Les chaînes a et b des molécules HLA et la chaîne
invariante (Ii) sont synthétisées dans le réticulum endoplasmique.
Les chaînes invariantes synthétisées en excès se trimérisent
par leurs parties N et C terminales et s’associent à
3 dimères a b.
L’interaction se fait entre le segment
CLIP de la chaîne invariante et le site de fixation du
peptide sur le dimère. CLIP, en bloquant le site de fixation
du peptide, empêche la prise en charge de peptides
présents dans le réticulum endoplasmique.
Le nonamère 3Ii + 3 (a b) ainsi formé s’associe à la
calnexine et gagne l’appareil de Golgi où les chaînes a
et b sont glycosylées.
Il passe ensuite par le réseau transgolgien dans un compartiment spécialisé dans le
chargement de l’antigène sur les molécules de classe II,
qui fusionne avec la voie endosomale.
3- Liaison de la molécule de classe II au peptide
antigénique
:
La chaîne invariante subit alors 3 clivages. Le dernier,
sous l’action de la cathepsine S ne laisse dans la poche
peptidique que la partie CLIP de la chaîne invariante
(complexe a b CLIP).
Les molécules codées par les
gènes DMA et DMB s’associent alors de façon transitoire
au complexe a b CLIP et induisent un changement
conformationnel qui déstabilise la liaison de CLIP au
dimère a b. CLIP se dissocie de la molécule de classe II et est remplacé par un peptide antigénique d’affinité
plus forte pour la cavité peptidique. Le complexe a b -
peptide est transporté à la membrane par une vésicule
de sécrétion.
Le temps nécessaire aux molécules HLA pour atteindre
la surface cellulaire est de 3 heures.
Cellules impliquées
:
La présentation se fait par interaction entre le site de
présentation de l’antigène des molécules HLA de classe
I ou II contenant un peptide d’une part et le site de
reconnaissance de l’antigène des cellules T, les régions
CDR3 du TCR d’autre part. Cette liaison est renforcée
par une molécule accessoire, CD8 ou CD4.
Les cellules impliquées dans la reconnaissance des peptides présentés
par les molécules de classe II sont les lymphocytes
T CD4+ reconnaissant le complexe HLA classe II/ peptide
à la surface des cellules présentatrices de l’antigène.
Celui-ci peut être présenté aux lymphocytes T
CD4+ par différents types cellulaires, selon son lieu et
son mode d’entrée dans l’organisme.
L’expression des molécules HLA de classe II n’est pas
ubiquitaire ; elle est limitée aux cellules présentant l’antigène
aux lymphocytes T CD4+.
Elle est constitutive sur les cellules dites présentatrices
professionnelles : les cellules dendritiques (cellules de Langherans de la peau, cellules interdigitées du ganglion,
du thymus), les cellules phagocytaires de la lignée
monocyte macrophage (monocytes, macrophages, cellules
de Kupffer du foie, microglie), les lymphocytes B
et les progéniteurs précoces de l’hématopoïèse.
Elle est inductible sur certaines cellules (cellules présentatrices
non professionnelles) sous l’action de l’interféron
gamma (IFNg) et du facteur de nécrose tumorale
(TNF) : cellules endothéliales, certaines cellules
épithéliales et lymphocytes T.
Les cellules dendritiques, exprimant un grand nombre
de molécules HLA de classe II à leur surface, sont
considérées comme les plus efficaces dans l’activation
des cellules T CD4+.
Leur rôle est primordial dans la
réponse immunitaire primaire du fait de leur aptitude à
induire la prolifération de clones de cellules T spécifiques
de l’antigène.
Ces lymphocytes T CD4+ circulent dans l’organisme et
peuvent alors reconnaître, lors d’une réponse secondaire,
ce même antigène présenté par les molécules HLA de
classe II des macrophages, des monocytes, des lymphocytes
B ou des cellules endothéliales ou épithéliales stimulées
par l’IFNg. Ces cellules, appelées « T auxiliaires
ou helper »(Th), orientent par leur sécrétion de cytokines
(profils Th1 ou Th2), le choix des mécanismes effecteurs
dirigés contre les antigènes cibles : cytotoxicité, réponse
anticorps, activation des macrophages.
Les cellules B possèdent un récepteur de surface à l’antigène
: leur immunoglobuline de membrane, grâce à
laquelle elle vont pouvoir internaliser l’antigène qui va
être digéré et présenté par les molécules HLA de classe II.
L’interaction avec une cellule T spécifique active la
cellule B qui va pouvoir se transformer en cellule B
mémoire ou en plasmocyte.
Les monocytes macrophages peuvent phagocyter des
particules, des bactéries ou des cellules mortes, et sont
aussi capables d’internaliser des complexes immuns
grâce à l’expression du récepteur au fragment Fc des
immunoglobulines.
Ainsi ils vont pouvoir dégrader des
antigènes et présenter les peptides antigéniques dans le
contexte de leurs molécules HLA de classe II.
Les molécules HLA de classe II ont d’autres ligands
que le complexe TCR-CD4.
Les superantigènes sont
des protéines virales ou bactériennes capables de se
fixer d’une part sur les molécules HLA de classe II en
dehors du site de fixation du peptide, d’autre part sur le
domaine variable de la chaîne b du TCR, en dehors du site de reconnaissance du peptide.
Chaque superantigène
active donc un ensemble de cellules T exprimant
les gènes V b d’une même famille indépendamment des
molécules accessoires CD4 ou CD8.
Ce pontage entre
molécules HLA de classe II et TCR entraîne l’activation
d’un grand nombre de lymphocytes T CD4 ou CD8.
Une stimulation par les molécules de classe II permet
de délivrer des signaux intracellulaires modulant l’activité
de la cellule présentatrice d’antigène.
Cette stimulation
(liaison au TCR, fixation d’anticorps ou de superantigènes)
contribue à la réponse immunitaire soit en
activant la cellule présentatrice (monocyte, lymphocytes
B au repos ou T activés), soit en induisant l’apoptose
(lymphocytes B activés).
Les lymphocytes T CD8+ qui reconnaissent le complexe
peptide/molécules HLA de classe I à la surface
d’une cellule vont induire sa lyse spécifique.
À la phase
de reconnaissance fait suite une phase d’activation
conduisant à la prolifération et à la différenciation des
précurseurs cytotoxiques en cellules effectrices
matures.
Ces dernières établissent un contact étroit avec
la cellule cible par l’intermédiaire du TCR et de certaines
molécules d’adhérence non spécifiques (CD8,
CD2, LFA1) puis, 2 types de mécanismes moléculaires
vont médier la lyse cellulaire.
Une première voie conduit à la mort cellulaire par apoptose,
avec fragmentation nucléaire sous l’action d’endonucléases.
Le signal de lyse proviendrait de l’association
d’un récepteur exprimé à la surface de la cible avec un
ligand.
Le deuxième mécanisme repose sur la formation
de microperforations de la membrane cellulaire sous l’action
d’une protéine initialement contenue sous forme
inactive dans les granules cytoplasmiques du CTL, la perforine.
Une fois libérées et activées dans l’atmosphère
intercellulaire, les perforines s’insèrent dans la membrane
de la cellule cible, constituant des canaux qui perturbent
son équilibre ionique et conduisent à sa lyse.
Sélection thymique
:
Les molécules HLA de classe I et II de l’épithélium thymique
ont un rôle important dans le développement des
lymphocytes T.
- La sélection positive confère aux cellules T la restriction
par le complexe majeur d’histocompatibilité du
soi : au niveau du cortex thymique, les thymocytes dont
le TCR est incapable de reconnaître les molécules HLA
de classe I et II portées par les cellules épithéliales meurent
par apoptose.
Les autres poursuivent leur développement.
- La sélection négative des cellules T autoréactives
s’effectue au niveau de la jonction corticomédullaire
et de la médullaire, les cellules T reconnaissant les
peptides du soi présentés par les molécules HLA de
classe I et II portées par les cellules dendritiques, les
macrophages et les cellules de l’épithélium médullaire
sont éliminées.