Syndrome de susceptibilite mendélienne aux infections mycobacteriennes

 

Introduction :

Syndrome de susceptibilite mendélienne aux infections mycobacteriennesPlus de 150 espèces différentes du genre Mycobacterium ont été identifiées. L’ensemble de la population est exposée aux mycobactéries car la plupart des espèces sont environnementales et se sont adaptées à des conditions extérieures variées. Il est estimé que un tiers de la population mondiale est infectée par M. tuberculosis. Un grand nombre d’enfants dans le monde sont inoculés avec le Bacille de Calmette et Guérin (BCG). Plusieurs éléments suggèrent l’existence d’une susceptibilité particulière aux malades développant une maladie mycobactérienne : 1) même avec l’espèce virulente M. tuberculosis, seuls 10 % des individus infectés développeront une tuberculose maladie au cours de leur vie ; 2) des infections sévères sont observées avec les espèces environnementales ou avec la souche atténuée BCG ; 3) des infections pulmonaires à mycobactéries environnementales ont été rapportées en l’absence de pathologie pulmonaire préexistante ayant pu altérer les mécanismes broncho-pulmonaires de défense.

Réponse de l’hôte à l’infection mycobactérienne :

La réponse immune anti-mycobactérienne s’organise au sein d’un granulome. Les principales cellules impliquées sont les cellules phagocytaires mononucléées (monocyte-macrophage et/ou cellule dendritique) et les lymphocytes T. La phagocytose de la mycobactérie met en jeu différents récepteurs de la cellule phagocytaire (récepteurs au complément, récepteurs à la partie constante des immunoglobulines, récepteurs « éboueurs » ou scavenger, récepteurs au mannose, DC-SIGN sur les cellules dendritiques) après opsonisation ou par reconnaissance directe de composés glycolipidiques de la paroi (acides mycoliques, lipoarabidomannane).

La reconnaissance de structures mycobactériennes (lipoprotéines, glycolipides, protéines du choc thermique Hsp 65 et 70) par les récepteurs de la famille des Toll-like récepteurs (TLR2, TLR4) en association avec CD14 déclenche la sécrétion de TNF-alphaet d’IL-12. La présentation d’antigènes mycobactériens (protéiques ou glycolipidiques) sur des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I (classique et de type CD1) et de classe II, permet le recrutement et l’activation de lymphocytes T et NKT. De nombreuses cytokines pro inflammatoires sont alors mises en jeu dans cette coopération cellulaire : TNF-alpha, IL-1, IL-12, IL-18, IL-23, IL-27, GM-CSF libérées par la cellule phagocytaire d’une part ; IL-2, IFN-γ, TNF-alpha, GMCSF synthétisés par le lymphocyte T et/ou la cellule NK. La libération de ces médiateurs inflammatoires permet le recrutement de nouvelles cellules immunitaires et l’activation des mécanismes de bactéricidie de la cellule phagocytaire.

La sécrétion d’IL-12, déclenchée précocement lors de la phagocytose de la mycobactérie par la cellule phagocytaire est particulièrement importante parce qu’elle déclenche la production d’IFN-γ par la cellule Natural Killer (NK) puis le lymphocyte T. Son récepteur est exprimé sur toutes les cellules nucléées. Au niveau de la cellule phagocytaire mononucléée, l’IFN-γ, par l’intermédiaire du facteur de transcription STAT-1, régule la transcription de nombreux gènes impliqués à toutes les étapes de la réponse immunitaire anti-mycobactérienne. Il permet d’induire les capacités de bactéricidie du macrophage en agissant sur la voie des dérivés oxygénés, la NO synthase inductible, l’abaissement du pH lysosomal. La stimulation par l’IFN-γaugmente l’expression des molécules de classe II du CMH, et de la protéine de résistance naturelle associée au macrophage (Nramp) et entraîne également une augmentation de la synthèse d’IL-12 fermant ainsi une boucle d’activation qui permet l’amplification de la réponse. L’IL-23, plus récemment décrite, peut être rapprochée de l’IL-12. Elle partage la sous-unité p40 avec l’IL-12, est produite par les cellules dendritiques activées. Son récepteur, exprimé sur les cellules NK et les lymphocytes T de phénotype mémoire, est constitué de la même chaîne E1 que le récepteur de l’IL-12.

Le syndrome de susceptibilité mendélienne aux infections mycobacteriennes :

L’altération de l’immunité anti-mycobactérienne peut résulter d’un défaut lymphocytaire T ou d’un défaut de la cellule phagocytaire, altérant les effecteurs cellulaires de la bactéricidie ou leurs voies d’activation. Seuls de rares déficits immunitaires primitifs prédisposent aux infections mycobactériennes. Chez un certain nombre de malades présentant une infection sévère liée à une mycobactérie peu virulente, il n’est retrouvé aucun de ces facteurs prédisposants. Les explorations immunologiques classiques sont normales, l’intra-dermo réaction à la tuberculine est positive.

À l’opposé des déficits immunitaires classiques, il n’est usuellement pas observé d’infections sévères à d’autres pathogènes à l’exception des infections à salmonelles qui sont retrouvées avec une fréquence élevée. Certains arguments suggèrent une origine génétique à cette susceptibilité : l’existence de cas familiaux d’infection mycobactérienne ou d’une consanguinité parentale. Ces manifestations constituent un nouveau type de déficit immunitaire qui a été décrit sous le nom de syndrome de susceptibilité mendélienne aux infections mycobactériennes (SSMIM) (online mendelian inheritance in man [OMIM] numéro 209950).

Bases moléculaires du SSMIM :

Les défauts moléculaires identifiés affectent la boucle d’activation existant entre l’IL-12 et l’IFN-γ. Des mutations ont été identifiées dans 5 gènes : dans la voie de réponse à l’IFN-γ: IFNGR1 et IFNGR2 codant respectivement les deux chaînes IFN-γR1 et IFN-γR2, STAT1 codant STAT-1, dans la voie de l’IL-12 IL12B codant la sous-unité p40 de l’IL-12 et de l’IL-23 et IL12RB1 codant la chaîne IL-12/IL-23R 1 du récepteur de l’IL-12 et de l’IL-23.

Le SSMIM est hétérogène : cliniquement, histologiquement et génétiquement. Les manifestations cliniques de la maladie sont de gravité très variable, depuis l’infection disséminée létale du jeune enfant à l’infection d’évolution favorable du grand enfant ou de l’adulte. Histologiquement, l’aspect des lésions peut être « lépromatoïde » avec des granulomes mal différenciés, sans réaction cellulaire, sans cellules géantes ou multinucléées et multibacillaires. A l’opposé, les granulomes peuvent être bien différenciés, « tuberculoïdes » comprenant des cellules géantes et des cellules épithélioïdes, paucibacillaires. Sur le plan génétique, la ségrégation de la maladie dans les familles suggère le plus souvent une transmission autosomique récessive, mais aussi une transmission autosomique dominante ou récessive liée au chromosome X (Casanova, données personnelles).

L’hétérogénéité phénotypique résulte en partie de la diversité des anomalies moléculaires responsables. Des mutations ont été identifiées dans 5 gènes autosomiques. Du fait de l’hétérogénéité allélique surajoutée, dix maladies génétiques différentes sont décrites. Dans la voie de réponse à l’IFN-γ, sept défauts peuvent être individualisés : complet récessif d’IFN-γR1 avec expression du récepteur en surface, complet récessif d’IFN-γR1 sans expression du récepteur en surface, complet récessif d’IFN-γR2, partiel dominant d’IFN-γR1, partiel récessif d’IFN-γR1 ou d’IFN-γR2, partiel dominant de STAT-1. Dans la voie de l’IL-12, des mutations nulles ont été décrites dans deux gènes : IL12B et IL12RB1. Elles sont responsables de trois défauts : complet récessif sans expression d’IL-12R E1, complet récessif avec expression d’IL-12R ?1, complet récessif d’IL-12p40.

Nous décrirons successivement les phénotypes cliniques et cellulaires des dix maladies génétiques identifiées en regroupant les défauts dont les phénotypes cliniques et biologiques sont identiques. Dans une première partie nous étudierons les défauts de la voie de signalisation de l’IFN-γ, dans une seconde partie les défauts de la voie de l’IL-12/IL-23. Puis nous aborderons la prise en charge thérapeutique de ces malades et les progrès dans la compréhension de la réponse immunitaire anti-mycobactérienne issus de la découverte de ces déficits immunitaires.

Défauts de la voie de signalisation de l’IFN-γ :

Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ(IFN-γR) :

Le défaut complet de la chaîne IFN-γR1 a été le premier décrit, en 1996. Actuellement, un défaut complet d’IFN-γR1 ou d’IFN-γR2 a été identifié chez 25 malades dans 19 familles. Le phénotype clinique est homogène. Les manifestations infectieuses sont sévères, caractérisées par la survenue précoce, généralement avant l’âge de trois ans, d’infections disséminées à BCG ou à mycobactéries environnementales. Histologiquement les granulomes ont un aspect lépromatoïde. La pénétrance clinique des complications infectieuses mycobactériennes semble complète. Le pronostic de la maladie est sombre ; en l’absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques les malades décèdent de l’infection mycobactérienne malgré l’antibiothérapie.

Les défauts complets d’IFN-γR1 ou d’IFN-γR2 résultent de mutations nulles dans IFNGR1 ou IFNGR2. Il existe deux types de défauts complets d’IFN-γR1 : sans expression ou avec expression d’un récepteur non fonctionnel en surface. Leur mode de transmission est récessif autosomique.

Le phénotype cellulaire est une absence complète de réponse à l’IFN-γqui peut être mise en évidence sur cellules B-EBV par l’absence de translocation nucléaire de STAT-1 en réponse à la stimulation par de fortes doses d’IFN-γ. Ce défaut de réponse peut être détecté sur sang total : il existe un défaut de production d’IL-12 en réponse à la stimulation par l’IFN-γ. Le taux d’IFN-γ sérique est anormalement élevé chez ces malades, mesuré autour de 250 pg/ml, alors qu’il est inférieur à 80 pg/ml chez les malades présentant le SSMIM n’ayant pas un défaut complet d’IFN-γR, vraisemblablement par augmentation de synthèse et absence de recyclage, ce qui constitue un précieux moyen de dépistage.

Défaut partiel dominant d’IFN-γR1 :

Le défaut partiel dominant d’IFN-γR1 a été rapporté chez 48 malades issus de 30 familles. Le phénotype clinique est homogène avec une pénétrance élevée des complications infectieuses mycobactériennes, évaluée à près de 90 %. Il est moins sévère que celui du défaut complet d’IFN-γR. Les infections mycobactériennes peuvent être localisées avec, pour des raisons mal connues, une prédominance de l’atteinte osseuse. Les premières manifestations cliniques sont plus tardives que chez les malades ayant un défaut complet d’IFN-γR. Les infections à BCG surviennent avant 15 ans mais les infections à mycobactéries non tuberculeuses surviennent après 20 ans chez 25 % des malades. L’analyse histologique des tissus infectés met en évidence des granulomes matures de type tuberculoïde. L’évolution est en général favorable si les malades bénéficient d’une antibiothérapie adaptée. Cependant, des épisodes répétés d’infections mycobactériennes peuvent être observés au cours de la vie.

Le défaut partiel dominant d’IFN-γR1 est lié à une délétion hétérozygote après le segment codant pour le domaine trans-membranaire. La chaîne mutée est tronquée dans le domaine intra-cellulaire ce qui la rend non fonctionnelle et conduit à son accumulation en surface, évaluable par cytométrie de flux. Cet excès de chaînes mutées entrave la fonction des récepteurs normaux. Le phénotype cellulaire est un défaut partiel de réponse à l’IFN-γ. Sur cellules B-EBV, la translocation nucléaire de STAT1 en réponse à de fortes doses d’IFN-γ est inférieur à 20 % de la réponse des cellules contrôles. Ce défaut de réponse peut être détecté sur sang total : il existe un défaut de production d’IL-12 en réponse à la stimulation par l’IFN-γ.

Défaut partiel récessif d’IFN-γR :

Les défauts partiels récessifs d’IFN-γR1 et IFN-γR2 sont rares, décrits chez 3 malades : infection disséminée à BCG chez 2 malades, tuberculose pulmonaire et infection ganglionnaire et des parties molles à M. abscessus chacune chez un malade. L’analyse histologique des tissus infectés met en évidence des granulomes matures de type tuberculoïde.

Les défauts partiels récessifs d’IFN-γR1 et IFN-γR2 résultent de mutations faux-sens homozygotes codant pour une chaîne mutée moins fonctionnelle. Le phénotype cellulaire est un défaut partiel de réponse à l’IFN-γ, évalué à 25-50 % de la réponse des cellules contrôles en réponse à la stimulation par de fortes doses d’IFN-γpar gel retard sur BEBV. Ce défaut de réponse peut être détecté sur sang total : il entraîne un défaut de production d’IL-12 en réponse à la stimulation par l’IFN-γ.

Défaut partiel dominant de STAT-1 :

Un défaut partiel dominant de STAT-1 a été identifié chez trois sujets dans deux familles. La première malade a présenté une infection disséminée à BCG dans l’enfance dans les suites de la vaccination, elle est actuellement âgée de 36 ans et n’a pas développé de nouvelle maladie mycobactérienne. L’enquête familiale a mis en évidence le défaut chez sa fille qui n’a pas été vaccinée par le BCG et qui est à ce jour âgée de 4 ans et asymptomatique. Le troisième malade a présenté une infection disséminée à M. avium à l’âge de 6 ans.

Il est lié à une mutation faux-sens hétérozygote située au niveau du domaine de liaison à l’ADN de STAT-1. La protéine STAT-1 mutée est non fonctionnelle. Le caractère dominant de la mutation est lié à la plus faible probabilité de former des dimères STAT-1 normaux que de recruter ou associer des dimères STAT-1 comprenant au moins une protéine mutée. Le phénotype cellulaire est un défaut partiel de réponse à l’IFN-γ, évalué à 25 % de la réponse des cellules contrôles en réponse à la stimulation par de fortes doses d’IFN-γpar gel retard sur B-EBV. Il a été récemment décrit un défaut complet récessif de STAT-1 réalisant une susceptibilité à la fois aux infections mycobactériennes et aux infections virales par un défaut complet de réponse cellulaire à tous les interférons.

Défauts de la voie de l’IL-12 :

Défaut complet d’IL-12/IL-23R E1 :

Le défaut complet d’IL-12/IL-23R E1, chaîne commune aux récepteurs de l’IL-12 et de l’IL-23, est l’anomalie la plus fréquente du SSMIM, identifié chez 54 malades.

Les aspects cliniques de 41 sujets ont été rapportés récemment. Le phénotype clinique est hétérogène. Seule la moitié des porteurs du défaut complet d’IL-12/IL-23R (45,3 %) identifiés par l’enquête familiale ont développé une maladie. Les complications infectieuses sont survenues avant l’âge de 12 ans. Le phénotype clinique diffère de celui des malades ayant un défaut de la voie de signalisation de l’IFN-γ par : 1) la non récidive des infections mycobactériennes ; 2) la fréquence élevée des salmonelloses compliquant l’évolution chez la moitié des malades, pouvant être leur seule complication infectieuse. Sur les autres points, le phénotype clinique des malades est proche de celui des défauts partiels d’IFN-γR : bon pronostic, granulomes de type tuberculoïdes.

Contrastant avec l’hétérogénéité clinique, le phénotype cellulaire de ces malades est homogène. Il est caractérisé par un défaut complet de réponse à l’IL-12 et à l’IL-23. Les mutations nulles d’IL12RB1 sont à l’origine d’un défaut d’expression d’IL-12/IL-23R E1 chez 53 des 54 malades. Récemment, un défaut complet avec expression d’IL-12/IL-23R a été identifié chez un malade. Ce défaut de réponse à l’IL-12/IL-23 entraîne un défaut sévère de production d’IFN-γen réponse à la stimulation par l’IL-12 par les lymphocytes T activés, évalué à 10 % de la production des sujets contrôles, détectable par activation sur sang total.

Défaut complet d’IL-12/IL-23p40 :

Des mutations nulles récessives dans IL12B codant la sous-unité p40 de l’IL-12 et de l’IL-23 ont été identifiées chez 19 malades. Il s’agit du seul déficit en cytokine décrit dans le SSMIM. La plus large série regroupe 13 malades dans six familles. Les manifestations infectieuses étaient toutes survenues dans l’enfance mais de sévérité variable : infection disséminée à BCG chez huit malades, infection régionale à BCG chez trois, infection disséminée à M. chelonae et tuberculose ganglionnaire chacune chez un malade, salmonellose chez cinq, isolée dans un cas. Un malade a présenté une pleurésie à Nocardia asteroides. Le phénotype biologique est caractérisé par une absence de production détectable d’IL-12/IL-23p40 par le sang total ou les cellules périphériques mononucléées en réponse à la stimulation par le BCG. Le défaut de production d’IFN-γsecondaire à ce défaut de stimulation par l’IL-12 est évalué à 10 % de la production par les contrôles.

L’IFN-γ cytokine clé de la réponse immune anti-mycobactérienne :

Un récapitulatif de l’ensemble des cas publiés à ce jour retrouve :

– Quatre-vingt-trois malades ayant un défaut dans la voie de signalisation de l’IFN-γ. La corrélation entre génotype, phénotype clinique et phénotype cellulaire (le niveau de réponse à l’IFN-γ) démontre que l’immunité médiée par l’IFN-γest un trait quantitatif explorable par l’appréciation de la réponse des cellules B-EBV après stimulation par IFN-γ. La diminution sévère de la réponse cellulaire à l’IFN-γempêche le développement d’une immunité secondaire efficace vis-à-vis des mycobactéries, les malades risquent de développer plusieurs infections mycobactériennes au cours de leur vie.

– Soixante et onze malades ayant un défaut de la voie de l’IL-12/IL-23. L’observation des faits cliniques suggère trois hypothèses : 1) une possible compensation du défaut de production d’IFN-γ par d’autres mécanismes à l’origine de l’absence de stricte corrélation entre le phénotype cellulaire et le phénotype clinique. 2) le caractère non nécessaire de l’IL-12 et l’IL-23 au développement d’une immunité secondaire efficace vis-à-vis des mycobactéries expliquant l’absence de récidive des infections mycobactériennes ; 3) l’existence de mécanismes IL-12/IL-23 dépendants, IFN-γ indépendants dans la réponse immunitaire anti-salmonelles expliquant la plus grande fréquence des infections à salmonelles.

– Chez l’ensemble des 150 malades identifiés, la rareté des infections à d’autres pathogènes bactériens ou fungiques (listériose, histoplasmose, nocardiose, coccidioïdomycose chacune chez un malade) suggère que la boucle IL-12 – IFN-γait un rôle redondant dans le contrôle immunitaire de la plupart des microorganismes. Des infections sévères à herpès virus (cytomégalovirus, virus de la varicelle et du zona, herpès virus humain 8) et des pneumopathies virales sévères (virus parainfluenzae type 3 et virus respiratoire syncytial) peuvent néanmoins été observées (huit épisodes rapportés chez six malades), particulièrement lorsqu’il existe un défaut complet de réponse à l’IFN-γ.

Prise en charge thérapeutique :

Le diagnostic moléculaire de ces défauts a des conséquences importantes sur la prise en charge thérapeutique du malade et de sa famille. Il permet de connaître la sévérité du défaut moléculaire impliqué, guide le traitement et le conseil génétique.

Antibiothérapie :

Le traitement anti-mycobactérien repose dans tous les cas sur une association d’au moins trois antibiotiques adaptés à la mycobactérie identifiée. Il ne permet pas de guérir l’infection mycobactérienne des malades ayant un défaut complet du récepteur de l’IFN-γ. Les rechutes sont précoces à l’arrêt du traitement, qui ne doit pas être interrompu si le déficit immunitaire n’est pas corrigé.

Le traitement peut habituellement être arrêté après 12 à 24 mois de traitement chez les malades ayant un défaut de la voie de l’IL-12/IL-23. La conduite à tenir est discutée pour les malades ayant un défaut partiel dominant d’IFN-γR1. En effet les épisodes d’infections mycobactériennes peuvent être multiples au cours de la vie, avec un intervalle libre de plusieurs années, faisant discuter une antibioprophylaxie secondaire (azithromycine).

Cytokines :

Le traitement par IFN-γ recombinant par voie souscutanée est inefficace chez les malades ayant un défaut complet du récepteur de l’IFN-γ puisque le défaut de réponse cellulaire à l’IFN-γ est complet.

Il peut s’avérer utile chez les malades ayant un défaut en IL-12/IL-23p40, IL-12/IL-23R?1 ou un défaut partiel de signalisation de la voie IFN-γen cas de mauvaise réponse clinique à l’antibiothérapie seule. Il ne semble efficace qu’en association avec un traitement antibiotique adapté. La posologie habituelle est de 25 à 50 ?g/m2 deux à trois fois par semaine pour une durée prolongée (environ un an). Les malades ayant un défaut de la voie de signalisation de l’IFN-γpeuvent nécessiter une posologie plus forte que ceux ayant un défaut de la voie de l’IL-12/IL-23. Les malades ayant un défaut d’IL-12/IL-23 peuvent également bénéficier d’un traitement par IL-12, moins utilisé car de maniement plus délicat.

Le rationnel du traitement par cytokines repose dans ces cas sur la compensation du défaut moléculaire responsable, préalablement identifié. Ces traitements peuvent se discuter chez les malades ayant une infection mycobactérienne sévère réfractaire à l’antibiothérapie et un défaut de production d’IFN-γou d’IL-12 in vitro sans défaut moléculaire identifié. L’efficacité de l’IFN-γ recombinant inhalé a été récemment rapporté chez une malade ayant une infection pulmonaire à M. abscessus associé à un défaut de production d’IFN-γ en réponse aux antigènes malgré l’absence d’identification du défaut moléculaire responsable.

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques :

Le seul traitement actuellement efficace chez les malades ayant un défaut complet du récepteur de l’IFN-γ est l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Le risque d’échec est élevé, contrastant avec les résultats habituellement satisfaisants observés pour les malades atteints d’autres déficits immunitaires. Récemment ont été rapportés les résultats de 11 allogreffes pour défaut complet d’IFN-γR1 chez huit malades. Quatre malades sont décédés, deux fois en raison du non contrôle de l’infection mycobactérienne. Cinq échecs de prise de greffe ont été observés. Parmi les quatre malades vivants, la prise de greffe est absente ou médiocre chez deux. Seuls deux malades sont en rémission de l’infection mycobactérienne 5 ans après l’allogreffe.

Prise en charge familiale :

Comme pour tout malade ayant un déficit immunitaire primitif, le SSMIM impose une enquête familiale précise : arbre généalogique avec recherche de consanguinité ; infections mycobactériennes pulmonaires et extra-pulmonaires ; complications vaccinales. Après identification d’un cas, l’exploration immunologique de la fratrie est nécessaire.

Conclusion :

Le phénotype clinique du SSMIM s’élargit simultanément à sa meilleure compréhension immunologique. Après les infections disséminées initialement décrites chez des enfants, il paraît maintenant possible qu’un défaut mendélien puisse être responsable chez l’adulte de la survenue de tuberculoses disséminées ou récidivantes ou d’infections pulmonaires à mycobactérie non tuberculeuse localisée sans les facteurs favorisants usuels. Les éléments orientant le clinicien vers un SSMIM sont l’existence d’autres cas de maladies mycobactériennes dans la famille, la survenue d’une complication de la vaccination BCG, des infections invasives à salmonelles. Contrairement aux idées reçues, la positivité de l’intra-dermoréaction à la tuberculine et la normalité du taux de lymphocytes sanguins CD4 + ne doivent pas faire éliminer l’hypothèse d’un déficit immunitaire.

Seule la moitié environ des malades étudiés pour le SSMIM ont des anomalies moléculaires détectées, principalement des enfants. Dans notre série de malades adultes ayant une infection pulmonaire à MNT sans facteur prédisposant, aucun des 10 malades étudiés n’a eu d’anomalie détectée dans l’axe IL-12 – IFN-γ. Ceci suggère que d’autres mécanismes puissent être impliqués sur le plan immunologique impliquant d’autres cytokines ou d’autres voies d’activation. Un registre des cas d’infections pulmonaires à mycobactérie non tuberculeuse sans facteur favorisant connu permettrait de mieux corréler les données cliniques, génétiques, immunologiques et microbiologiques.

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Administrateur et rédacteur en chef du site Medix

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