Introduction :

La chimiothérapie anticancéreuse est généralement administrée en milieu hospitalier spécialisé, soit en hospitalisation conventionnelle, soit en hospitalisation de jour.

Néanmoins, se développent de plus en plus des structures ambulatoires qui permettent l’administration de traitements à domicile (perfusion continue à domicile, par exemple).

L’évolution des techniques, l’utilisation de plus en plus fréquente de drogues irritantes au niveau veineux ou nécessitant une importante hydratation, de plus larges indications à des traitements administrés en perfusion continue à domicile ont amené à la pose de voies d’abord veineuses centrales, habituellement sous-clavières, au moyen de cathéters tunnellisés ou de chambres implantables.

Le médecin généraliste a un rôle important dans le suivi du patient de retour à domicile après une chimiothérapie administrée à l’hôpital ou lors de son administration à domicile.

Il est de plus en plus souvent confronté aux complications et aux effets secondaires immédiats ou retardés de ces traitements.

Une collaboration étroite doit donc s’établir entre le médecin prescripteur de la chimiothérapie et le médecin généraliste, nécessitant la transmission précise des informations dans les deux sens et des contacts téléphoniques fréquents.

Ceci demande la connaissance des drogues administrées et de leurs effets secondaires habituels, mais aussi des tableaux cliniques en rapport avec les complications de la chimiothérapie, tableaux plus ou moins complexes suivant la susceptibilité de chaque patient aux associations de drogues utilisées, conséquence de son état général, et de l’exacerbation de troubles physiologiques préexistants liés ou non à la pathologie tumorale.

Nous nous limiterons dans cet article à la description des effets secondaires et des complications nécessitant une décision thérapeutique urgente et souvent la décision d’une hospitalisation en milieu spécialisé.

Les chimiothérapies intensives suivies d’autogreffes de cellules souches hématopoïétiques et l’immunothérapie, associées à des complications spécifiques liées à des durées d’aplasie prolongées ou à une immunosuppression plus intense, ne seront pas traitées dans cet article.

Toxicité spécifiques des agents anticancéreux :

A - GÉNÉRALITÉS :

La chimiothérapie cytotoxique est un traitement médical administré le plus souvent par cycles de 1 à 6 jours, répétés tous les 15 à 28 jours, selon le protocole appliqué. Elle a pour objectif de détruire les cellules tumorales disséminées dans l’organisme.

Les cibles de la chimiothérapie sont donc exclusivement les cellules tumorales en division, mais la spécificité du traitement est médiocre et les cellules normales appartenant notamment aux tissus à renouvellement rapide (moelle osseuse, muqueuses digestives,...) sont aussi sensibles au traitement.

Les lésions provoquées aux tissus sains sont en général rapidement réparées mais responsables de nombreux effets secondaires ; à l’inverse, les cellules tumorales n’ont qu’une faible capacité de réparation et meurent de lésions provoquées par la chimiothérapie.

Les différentes toxicités des chimiothérapies sont répertoriées et leur gravité gradée de 0 à 4 suivant des critères établis par l’Organisation mondiale de la santé (OMS).

Les agents thérapeutiques sont représentés par de multiples drogues dont les effets secondaires propres sont très divers.

Ils appartiennent à plusieurs « familles » individualisées selon le mode d’action de la drogue.

On distingue schématiquement les alkylants, les poisons du fuseau, les inhibiteurs des topo-isomérases 1 ou 2, les antimétabolites et quelques drogues autres n’appartenant à aucune des familles précédentes.

Il est à noter que deux agents appartenant à une même famille thérapeutique peuvent avoir une structure chimique très proche et pourtant présenter une toxicité et un spectre d’activité très différents.

Les protocoles thérapeutiques proposés font le plus souvent appel à une association d’agents antitumoraux dont les modes d’action sont différents et dont les toxicités sont également diverses.

On évitera d’associer, lors d’une même chimiothérapie, des drogues présentant les mêmes toxicités, par exemple d’utiliser au sein d’un même protocole méthotrexate et bléomycine, qui ont tous deux une toxicité cutanéomuqueuse, ou deux agents néphrotoxiques tels le cisplatine et le méthotrexate à forte dose ou la mitomycine C.

Il importe en outre de ne pas méconnaître les interactions médicamenteuses possibles des agents cytotoxiques avec des traitements pris de façon concomitante par les patients.

Les effets secondaires de la chimiothérapie ne peuvent être décrits de façon exhaustive, d’une part parce qu’ils sont multiples, d’autre part parce que leur expression clinique peut être variable d’un sujet à l’autre.

Les principaux effets secondaires des cytotoxiques. pour chaque cytotoxique cité, le chiffre apparaissant dans la colonne se rapportant à la toxicité décrite correspond au grade de cotation OMS observé pour des doses d’utilisation standart de la drogue.

Les cases dans lesquelles figure une + correspondent à des toxicités dont l’intensité est mal définie et varie d’un patients à l’autre, allant d’un effet modéré et réversible à une toxicité pouvant mettre en jeu la vie du patient.

B - TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE :

La myélosuppression chimio-induite est la toxicité limitante le plus souvent rencontrée.

Elle peut porter sur les trois lignées mais les complications potentiellement graves sont le fait d’une neutropénie (complications infectieuses) qui peut être prévenue ou minorée par l’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF) ou d’une thrombopénie (complications hémorragiques) nécessitant des transfusions de plaquettes.

L’anémie est le plus souvent modérée et nécessite plus rarement des transfusions de culots de globules rouges.

Certains agents cytotoxiques peuvent être responsables de déficit immunitaire par unetoxicité sur les lymphocytes B et T (fludarabine,...).

C - TOXICITÉ DIGESTIVE :

Anorexie, troubles de l’appétit sont très fréquents au décours immédiat d’un traitement, souvent majorés par une dysgueusie entraînant une anorexie sélective pour certains aliments.

Nausées et vomissements représentent un effet secondaire fréquent et très mal vécu par le patient .

On distingue les vomissements anticipés survenant avant la mise en route du traitement et dans le mécanisme desquels la composante psychique apparaît majeure , les vomissements aigus survenant au décours immédiat du traitement, et les vomissements retardés survenant 24 heures ou plus après la fin du traitement.

Le hoquet peut représenter un équivalent mineur des nausées mais être très invalidant. Les agents capables d’induire nausées et vomissements sont nombreux.

Mucite et aphtes sont plus rarement rencontrés et plus spécifiques de certaines drogues (méthotrexate, 5-fluorouracile, bléomycine, actinomycine,...) ou de certains moyens thérapeutiques (perfusions continues, intensifications thérapeutiques avec des chimiothérapies à très fortes doses suivies de greffe de cellules souches).

Les troubles du transit sont fréquents à type de constipation, voire d’un syndrome occlusif (alcaloïdes de pervenche, dacarbazine,...), ou d’une diarrhée plus ou moins profuse (cytarabine à forte dose, streptozocine, fluorouracile,...).

D - TOXICITÉ RÉNALE ET VÉSICALE :

Il s’agit des insuffisances rénales organiques avec ascension de la créatinine sérique (sels de platine, mitomycine, méthotrexate, ifosfamide,...).

Le cisplatine est de loin l’agent potentiellement le plus néphrotoxique ; son utilisation nécessite des précautions d’hydratation importante avant et après administration d’autant plus qu’il entraîne fréquemment des vomissements retardés, le patient ayant alors des difficultés à s’hydrater de façon satisfaisante.

Le méthotrexate peut aussi être à l’origine d’une insuffisance rénale lorsqu’il est administré à forte dose (indications en hématologie ou dans les tumeurs osseuses et cérébrales).

Il est primordial en ce cas d’assurer une hydratation alcaline et d’administrer avec précision aux heures prescrites l’« antidote » du méthotrexate (acide folinique) qui va très rapidement inactiver le méthotrexate résiduel et éviter les toxicités de la molécule.

Les toxicités vésicales avec hématurie parfois grave sont essentiellement liées à l’utilisation de l’ifosfamide et, à moindre degré, du cyclophosphamide.

Une hyperhydratation et l'utilisation systématique d’un uroprotecteur, l’Uromitexant, a rendu ce type de complication exceptionnel.

E - TOXICITÉ CARDIAQUE :

On peut observer d’une part des tableaux de coronaropathie avec authentiques spasmes coronariens (5-fluorouracile, vinorelbine...), d’autre part des tableaux de myocardiopathie avec insuffisance cardiaque (anthracyclines, anthracène-dione, cyclophosphamide à forte dose, taxanes,...).

La cardiotoxicité des anthracyclines impose avant traitement de contrôler l’électrocardiogramme et de mesurer régulièrement la fraction d’éjection systolique par une échographie.

Le mécanisme de la cardiotoxicité est mal connu mais corrélé à la dose cumulée d’anthracycline.

Une molécule (dexrazoxane ou Cardioxanet) peut être utilisée depuis peu dans la prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative de la doxorubicine chez les malades atteints de cancers avancés et/ou métastasés, ayant déjà reçu un traitement par une anthracycline.

Les doses cumulatives maximales au-delà desquelles les risques d’insuffisance ventriculaire gauche sont majeurs, sont de 550 mg/m2 pour l’adriamycine, 750 mg/m2 pour l’épirubicine et 120 mg/m2 pour la mitoxantrone.

F - TOXICITÉ NEUROLOGIQUE :

Les troubles neurologiques périphériques marqués par des tableaux de polynévrite sensitivomotrice sont parfois très invalidants.

Ils sont observés après traitements faisant appel aux alcaloïdes de pervenche, à l’étoposide, ou aux sels de platine (cisplatine).

Les tableaux neurologiques centraux sous forme de troubles de la vigilance, de convulsions, de syndrome cérébelleux sont plus rares et toujours observés en cours de traitement (ifosfamide et Uromitexant, cytosine arabinoside à forte dose, vincristine, méthotrexate, busulfan à très fortes doses telles qu’utilisées dans les conditionnements de greffe de cellules souches hématopoïétiques,...).

G - TOXICITÉ HÉPATIQUE :

Il s’agit le plus souvent d’hépatites toxiques habituellement totalement réversibles à l’arrêt du traitement (anthracyclines, méthotrexate, dacarbazine, mercaptopurine, étoposide,...).

Une mention particulière pour la L-asparaginase qui peut être responsable d’une insuffisance hépatocellulaire accompagnée de troubles de l’hémostase, une pancréatite aiguë pouvant compliquer le tableau.

Une complication particulière est représentée par la maladie veino-occlusive du foie qui survient pour de fortes doses de chimiothérapie.

H - TOXICITÉ PULMONAIRE :

Certains cytotoxiques sont responsables de l’installation plus ou moins rapide d’une fibrose pulmonaire dose-dépendante, responsable d’une insuffisance respiratoire progressive (bléomycine, busulfan, carmustine,...).

Le méthotrexate peut être responsable d’une pneumopathie interstitielle immunoallergique.

I - TOXICITÉ CUTANÉOMUQUEUSE, ONGLES ET PHANÈRES, GONADES :

Pigmentation, peau sèche, desquamation, érythème douloureux, syndrome main-pied sont fréquents (5-fluorouracile , actinomycine, bléomycine, cytarabine, méthotrexate, anthracyclines, busulfan,...). D’autre part, la grande majorité des cytotoxiques sont alopéciants ; ongles et phanères sont parfois aussi touchés.

Enfin, un retentissement sur la fertilité est fréquent, fonction de la nature et de la durée du traitement, fonction aussi de l’âge du patient.

J - ALLERGIE :

Fièvre, frissons, rash cutané, prurit, flush, dyspnée, bronchospasme, oedème de Quincke, tachycardie, hypotension, parfois choc anaphylactique peuvent survenir dans les minutes qui suivent l’administration d’un agent cytotoxique.

Les mesures thérapeutiques d’urgence associent l’arrêt du médicament, l’injection intraveineuse d’un corticoïde, d’un antihistaminique et des mesures de réanimation adaptées.

Syndromes cliniques : conduite à tenir

A - SYNDROME DE LYSE :

Il est la conséquence de la libération dans la circulation sanguine des catabolites des cellules tumorales détruites par la chimiothérapie.

Il survient essentiellement dans les pathologies néoplasiques à forte masse tumorale souvent associées à un taux de lacticodéshydrogénase (LDH) élevé (leucémies aiguës, lymphome de Burkitt).

Le tableau associe généralement une insuffisance rénale aiguë à une acidose lactique , une hyperuricémie, une hyperphosphatémie, une hyperkaliémie.

Une simple corticothérapie peut suffire à le déclencher et ne doit donc être entreprise, dans ces pathologies, qu’en milieu spécialisé sous couvert d’une hyperhydratation, d’une alcalinisation, d’un traitement hypouricémiant.

D’une manière générale, toute chimiothérapie nécessite une bonne hydratation et une alcalinisation qui parfois sera faite par voie orale à domicile ; certains traitements, faits parfois en « externe » pour des néoplasies lysant habituellement peu, peuvent s’accompagner d’un tel syndrome (leucémie lymphoïde chronique et fludarabine, par exemple).

B - SYNDROME SEPTIQUE :

C’est la conséquence de la neutropénie induite par la chimiothérapie.

Le moment où apparaît cette toxicité, correspondant au chiffre le plus bas des éléments figurés du sang périphérique (nadir), peut être assez précisément prévu en fonction de la ou des drogues utilisées et se situe 8 à 10 jours après administration des agents hématotoxiques.

Les infections bactériennes sont de loin les plus fréquentes quoique tout type d’infection puisse être rencontré (infections fongiques, virales, parasitaires).

Le risque d’infection grave est lié à la profondeur de la neutropénie, à sa durée et à l’agent infectieux responsable.

La constatation sur la numération-formule sanguine (NFS) d’une neutropénie (leucocytes < 2 000/mm3, neutrophiles < 1 000/mm3), d’une agranulocytose (leucocytes < 1 000/mm3, neutrophiles < 500/mm3), ou d’une aplasie (neutrophiles < 500/mm3, plaquettes < 100 000/mm3, hémoglobine < 6,5 g/dL) va aider à la décision thérapeutique, le tableau clinique restant toutefois le principal facteur décisionnel.

En pratique, toute fièvre survenant chez un patient sous chimiothérapie n’ayant pas une explication claire (fièvre spécifique, surinfection banale en période hivernale,...) doit faire suspecter une neutropénie fébrile chimio-induite, a fortiori si elle survient au moment du nadir prévisible.

L’absence de signes de gravité associée à une neutropénie modérée (> 500/mm3) constatée sur la NFS effectuée en urgence, et éventuellement un foyer infectieux banal (type oto-rhino-laryngologique [ORL]) peut faire discuter le maintien du patient à domicile sous antibiothérapie orientée, sous étroite surveillance et dans la mesure où la durée prévisible de la cytopénie est courte.

Le traitement est précédé de prélèvements bactériologiques orientés (examen cytobactériologique des urines [ECBU],...).

Une infection représentant toutefois un risque majeur pouvant engager le pronostic vital, il convient d’être infiniment prudent et de ne pas, devant le moindre doute, maintenir le patient à domicile.

Ce traitement à domicile est très variable, fonction essentiellement de la nature de l’infection suspectée sur l’examen clinique :

– infection de la sphère ORL, angine le plus souvent justifiant la prescription d’amoxicilline ou de macrolides, voire d’une association amoxicilline-acide clavulanique ;

– infection urinaire qui peut relever d’une quinolone.

Ces différents traitements antibiotiques sont prescrits précocement, dès l’apparition de la fièvre, avant résultats des prélèvements bactériologiques éventuels et doivent donc être réajustés éventuellement en cas d’identification du germe en cause.

Parallèlement, le suivi de la température, le suivi clinique, le suivi de l’hémogramme doivent être assurés afin de pouvoir hospitaliser le patient en cas d’aggravation du tableau infectieux.

Des signes d’infection grave (frissons, température à 39 °C ou plus, ou à l’inverse hypothermie, retentissement vasculaire avec pouls rapide et filant, hypotension, marbrures, extrémités froides,...) doivent conduire à hospitaliser le patient en urgence et débuter immédiatement une antibiothérapie parentérale orientée sur les bacilles à Gram négatifs (point de départ fréquemment digestif de l’infection), en même temps que seront effectués les prélèvements bactériologiques.

Souvent, il s’agit en effet d’un tableau de fièvre isolée.

La NFS révélera le plus souvent une neutropénie profonde (< 500/mm3).

L’association d’une bêtalactamine et d’un aminoside est la règle.

Le choix des antibiotiques est cependant fonction de la gravité du tableau clinique et de la fonction rénale.

Les posologies habituellement administrées en l’absence d’adaptation des doses sont :

– ceftriaxone (Rocéphinet) : 1-2 g/j en une à deux injections ;

– nétilmicine (Nétromicinet) : 3 mg/kg/j en deux injections ;

– pipéracilline + tazobactam (Tazocillinet) : 12 g/j en trois injections ;

– vancomycine (Vancocinet ) : 30- 50 mg/kg/j en deux-quatre injections ;

– ciprofloxacine (Cifloxt) : 400 mg en deux injections ;

– ceftazidime (Fortumt) : 3 à 6g/j en trois injections ;

– tiénamycine (Tienamt) : 2 g/j en troisquatre injections ;

– amphotéricine (Fungizonet) : 0,5-1 mg/kg/j.

La prescription de facteurs de croissance granulocytaire (G-CSF) est discutée en fonction de la gravité de l’infection, de la durée prévue de la neutropénie et du contexte tumoral.

Le G-CSF trouve une indication théorique dans le traitement des infections chez le patient neutropénique puisqu’il va permettre de raccourcir la durée de l’aplasie et donc de diminuer la période à risque d’infection grave, engageant le pronostic vital.

Il est en pratique utilisé à la dose de 5 íg/kg/j, en perfusion ou par voie sous-cutanée.

C - SYNDROME HÉMORRAGIQUE ET ANÉMIE :

Le risque hémorragique est moins fréquemment rencontré ; sa prise en charge est moins complexe.

Il est fonction de la nature de la ou des drogues utilisées, et la date approximative de sa survenue par rapport à l’administration est prévisible.

Les drogues responsables sont nombreuses avec une toxicité plaquettaire plus marquée pour les nitroso-urées (lomustine, carmustine, fotémustine) et le carboplatine (Paraplatinet).

L’apparition de signes hémorragiques cliniques (gingivorragies spontanées ou provoquées, épistaxis, pétéchies, ecchymoses spontanées ou provoquées,...) doit faire prescrire une numération plaquettaire, voire un bilan d’hémostase s’il y a suspicion d’un autre facteur de saignement (coagulation intravasculaire disséminée [CIVD], insuffisance hépatique avec hypovitaminose K, patient sous anticoagulants,...).

Le risque hémorragique est potentiellement grave devant une thrombopénie isolée inférieure à 25 000/mm3.

Une transfusion est alors nécessaire et permet d’éviter des complications hémorragiques plus graves (saignement digestif ou cérébral).

Certaines équipes préconisent une surveillance systématique de la numération et des transfusions prophylactiques.

Dans tous les cas, un traitement pouvant majorer un saignement doit être suspendu (anticoagulant, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], acide acétylsalicylique,...).

En cas de syndrome hémorragique plus complexe, le patient doit être hospitalisé pour exploration et traitement.

Le risque d’anémie apparaît mineur par rapport aux autres risques hématologiques, sinon dans sa fréquence de survenue, du moins dans ses implications cliniques. Plus que par le chiffre d’hémoglobine, la transfusion sera proposée en fonction de la tolérance fonctionnelle en rapport avec divers paramètres individuels.

Elle est cependant généralement systématique pour une hémoglobine inférieure à 8 g/dL.

D - TROUBLES DIGESTIFS :

Les nausées et vomissements sont induits de façon variables par les anticancéreux, tant au niveau de la sévérité que des délais d’apparition et de la durée de ce type d’effet secondaire.

Ces trois données (sévérité, délais d’apparition et durée) sont à prendre en compte pour la prescription du traitement antiémétique préventif.

De considérables progrès ont été faits récemment avec l’introduction des sétrons qui agissent en bloquant les récepteurs à la sérotonine centraux et périphériques. Les vomissements aigus sont prévenus par l’administration d’antiémétiques associés à la prescription de la chimiothérapie.

La nature des antiémétiques prescrits dépend du pouvoir émétisant présumé de la chimiothérapie et du profil du patient.

Les vomissements retardés survenant à plus de 24 heures de l’arrêt de la chimiothérapie (phénomène fréquemment observé après administration de cisplatine) peuvent être traités par deux médicaments qui ont une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication (Zophrent 8 mg par 8 heures en intraveineux ou per os ou Navobant 5 mg par 12 heures en intraveineux ou per os, pendant 1 à 5 jours).

Une alternative parfois plus efficace peut être représentée par l’association de corticoïdes (Solumédrolt 120 mg en intraveineux ou intramusculaire) et d’un antiémétique de type Pliticant 100 mg en intraveineux, deux à trois fois par jour.

Si le tableau est moins aigu, la voie orale est possible (Médrolt 32 mg en une prise le matin et Pliticant 300 à 400 mg/j).

Les vomissements anticipés survenant avant même l’administration des cytotoxiques re présentent un phénomène non exceptionnel ; ils apparaissent en général après plusieurs cycles de chimiothérapie.

La composante psychologique semble prépondérante et le traitement préventif relève de la prescription d’anxiolytiques de type Lexomilt ou Xanaxt.

Une intolérance digestive majeure mal vécue peut être cause d’arrêt ou de modification du traitement aux dépens de son efficacité.

Mais surtout, des vomissements répétés peuvent conduire à un état de déshydratation.

Cet état est susceptible de conséquences graves chez un patient sous chimiothérapie ; l’installation d’une insuffisance rénale organique hypothéquant l’avenir du traitement.

C’est dire qu’il faut mettre en oeuvre suffisamment précocement une réhydratation par voie veineuse type sérum glucosé isotonique à raison de 2 L par 24 heures et, avec par litre, 4 g de NaCl et 2 g de KCl par exemple.

Ceci impose une surveillance biologique qui peut souvent faire préférer la réhospitalisation.

Une perte de poids avec dégradation de l’état général peut s’installer et on peut tenter de la prévenir par la prescription de compléments nutritionnels (Renutrylt, Nutrigilt,...).

Un syndrome de Mallory-Weiss caractérisé par des déchirures du cardia muqueux entraînant des vomissements sanglants et dont le diagnostic est fait par l’endoscopie, sera traité par la prescription de pansements oesogastriques, d’antireflux, d’antiacides.

Les tableaux de mucite et de stomatite avec ou sans atteinte de la muqueuse oesophagienne sont fréquemment observés dans l’intervalle ou au cours des cures de chimiothérapie.

Leur intensité est variable, fonction de la nature du traitement administré et de la susceptibilité du patient.

La mucite peut représenter un effet secondaire invalidant avec retentissement fonctionnel douloureux et surtout, là aussi, retentissement nutritionnel.

Les agents responsables sont multiples. Les mesures préventives comprennent la remise en état de la dentition (soins dentaires sous couverture antibiotique de type amoxicilline à raison de 2 g/j pendant 7 jours), des bains de bouche systématiques associant le plus souvent un antiseptique, un antifungique et du sérum bicarbonaté isotonique (la Xylocaïnet à 5 % peut être ajoutée en cas de mucite douloureuse).

Les mesures curatives sont à débuter dès l’apparition de symptômes évoquant une atteinte muqueuse.

Elles associent les bains de bouche (en cas de mucite secondaire au méthotrexate, le patient peut bénéficier de la prescription d’une ampoule d’acide folinique administré par voie sublinguale), les traitements antifungiques pour éviter la survenue de surinfections locales (traitement local : nystatine 0,5 à 1 flacon par jour ou Fungizonet 0,5 à 1 flacon par jour et traitement général : fluconazole 3 à 6 mg/kg /j pendant 10 jours, à prolonger éventuellement en cas d’aplasie), le traitement antalgique (gel de lidocaïne en application locale, sucralfate (Ulcart) à conserver 1 à 2 minutes dans la bouche après dilution d’un sachet dans l’eau, à renouveler quatre à six fois par jour).

L’efficacité de ces traitements antalgiques apparaît toutefois modeste et l’on peut, en cas de tableaux très aigus, avoir recours aux antalgiques majeurs (morphiniques) administrés localement ou par voie générale.

Le traitement antiviral, dans la mesure où la surinfection par un virus de type herpétique apparaît dans au moins 50 % des cas au cours d’aplasies prolongées, fait appel à l’aciclovir donné à doses conventionnelles.

Les troubles du transit à type de diarrhée peuvent être induits par des agents tels le fluorouracile et sont le plus souvent la conséquence d’une toxicité muqueuse, plus rarement d’origine infectieuse, posant alors les problèmes du risque de translocation bactérienne et d’une éventuelle colite pseudomembraneuse.

L’intensité de la diarrhée est variable mais son traitement doit en tous les cas être précoce.

Il fait appel au lopéramide (Imodiumt) dont la posologie sera adaptée à l’évolution de la diarrhée.

Exceptionnellement, la diarrhée est incoercible, nécessitant réhydratation parentérale et donc hospitalisation.

La constipation peut être induite par certains agents cytotoxiques, en particulier par les alcaloïdes de la pervenche (vincristine, vinblastine, vindésine,...) avec exceptionnellement un syndrome subocclusif.

Le traitement est symptomatique par laxatifs et, dans certains cas, de la prostigmine est prescrite.

Il faut se rappeler que la toxicité muqueuse (mucite, diarrhée) évolue souvent parallèlement à la toxicité hématologique et qu’il ne faut pas hésiter à contrôler la NFS devant un tel tableau, a fortiori si celui-ci apparaît au moment présumé de la cytopénie chimio-induite.

E - COMPLICATIONS DES VOIES VEINEUSES CENTRALES, EXTRAVASATION :

Pour les raisons citées en introduction (agents thérapeutiques irritants, perfusions continues ambulatoires, hydratation abondante), la mise en place d’une voie d’abord veineuse centrale, habituellement sous-clavière, est de plus en plus fréquente.

Les patients sont porteurs soit de cathéters veineux centraux extériorisés, soit de chambres implantables.

L’utilisation, la surveillance, l’entretien des cathéters répondent à des protocoles stricts établis par l’équipe soignante, donnés au patient qui les transmet à son infirmière lors de son retour à domicile.

L’entretien du cathéter ou de la chambre implantable lorsqu’il ou elle n’est pas utilisé(e) entre deux traitements nécessite des « héparinisations ».

Celles-ci sont pratiquées tous les 8 à 10 jours pour un cathéter tunnellisé et toutes les 5 semaines environ pour une chambre implantable.

La procédure d’héparinisation consiste d’abord à retirer par aspiration l’héparine précédemment introduite dans le cathéter, à rincer celui-ci avec 10 mL de sérum physiologique, et à injecter ensuite l’héparine sous forme d’une ampoule de 5 mL contenant 500 U d’héparine sodique.

Certains auteurs proposent de pratiquer un verrou antibiotique pour prévenir une surinfection ; le choix de l’antibiotique se porte le plus souvent sur un antistaphylococcique, type vancomycine ou téicoplanine.

La perfusion au moyen d’une chambre implantable nécessite l’utilisation d’aiguilles spéciales, les aiguilles de Huber, dont le biseau de forme particulière permet de ne pas endommager le septum de la chambre.

Malgré un entretien et une utilisation rigoureuse du cathéter, plusieurs types de complications peuvent apparaître quel que soit le matériel utilisé et amener le patient ou l’infirmière à appeler le médecin traitant.

– Mobilisation ou perte du cathéter.

En cas de perte du cathéter, nettoyage et pansement stérile jusqu’à cicatrisation permettront d’attendre une nouvelle pose.

En cas de déplacement, des repères sur le cathéter permettent d’apprécier l’importance du déplacement ; il convient d’une part de vérifier la persistance d’un reflux signant la position intraveineuse du cathéter, d’autre part de le refixer (Stéri-Stript).

La chimiothérapie sera interrompue et ne sera reprise qu’après vérification par radiographie thoracique de la position du cathéter dans la veine cave supérieure.

En cas de doute, le patient sera adressé à l’établissement prescripteur. Ne jamais tenter de « renfiler » le cathéter au risque de provoquer une infection sur son trajet souscutané (tunnellite).

– Complications locales cutanées : toute rougeur, douleur, oedème, collection ou issue de liquide plus ou moins purulent au niveau du point d’entrée cutané du cathéter doit faire soupçonner une infection locale et amener à des prélèvements afin d’orienter une antibiothérapie qui est administrée parallèlement à des soins locaux (compresses alcoolisées, désinfection par Bétadinet dermique).

La persistance d’une inflammation ou l’infection du trajet souscutané du dispositif (tunnellite), malgré une antibiothérapie par voie générale (méticilline ou vancomycine), fera malheureusement retirer le cathéter.

– Fièvre.

Elle peut être satellite d’une surinfection locale et alors modérée ; un pic fébrile transitoire à 39-40 °C avec frissons lors d’une héparinisation évoque une surinfection du matériel implantable avec bactériémie.

Dans les deux cas, il convient de réaliser des hémocultures en périphérie et au cathéter afin d’isoler un germe.

En cas de signes de gravité cliniques (frissons répétés, marbrures, retentissement tensionnel), le patient est adressé à l’hôpital en urgence pour institution d’une antibiothérapie parentérale. Le plus souvent, le matériel devra être retiré.

– Obstruction du cathéter.

Le cathéter peut s’obstruer habituellement entre deux héparinisations.

On peut essayer de le désobstruer avec du sérum physiologique et de l’héparine (solution prête à l’emploi d'héparine sodique à raison de 500 UI/5 mL) en assurant une légère manoeuvre d’injection et aspiration.

Il ne faut jamais tenter d’injecter de force (risque de fissuration, de rupture ou de migration du cathéter dans la circulation sanguine).

Si la manoeuvre de désobstruction échoue, le patient est adressé à l’hôpital.

– Fissuration.

Elle est secondaire à un « vieillissement » du cathéter ou à une désobstruction forcée. En fonction du niveau de fissuration, le cathéter peut être conservé et raccourci ou enlevé.

Dans les deux cas, le patient est adressé à l’hôpital.

– Phlébite.

Elle est suspectée devant une douleur de l’épaule, un oedème de la région sus-claviculaire, du bras et de l’avant-bras avec sensation de lourdeur, une coloration violacée de la main ou un état subfébrile.

Elle est confirmée par un échodoppler veineux ou une phlébographie.

Ce diagnostic amène à l’hospitalisation du patient pour mise sous anticoagulants et le plus souvent ablation du cathéter.

– Extravasation d’agent antitumoral.

Elle survient soit après une malposition de l’aiguille de Huber au niveau de la chambre de perfusion, soit après une expulsion de l’aiguille hors de la chambre de perfusion, soit et beaucoup plus rarement après une perfusion sur chambre thrombosée ou sur cathéter défectueux (cathéter fissuré).

Ses conséquences sont très variables en fonction de l’agent perfusé mais peuvent être dramatiques.

L’extravasation se traduit initialement par une simple douleur qui va s’exacerbant pour parfois devenir intense et nécessiter le recours aux antalgiques majeurs.

À la douleur succède un aspect inflammatoire local avec rougeur, chaleur et oedème.

Le risque majeur est représenté par la nécrose des tissus sous-cutanés avec extension de la nécrose à la peau.

Ce phénomène peut être induit par certaines drogues telles les anthracyclines, les alcaloïdes de pervenche,....

Les complications potentielles de l’extravasation imposent que le médecin traitant en fasse le diagnostic afin de réadresser le patient le plus rapidement possible en milieu spécialisé.

Le traitement initial représente une urgence thérapeutique si l’on veut éviter les risques de nécrose.

Le rôle du médecin traitant peut être, avant d’adresser le patient en milieu spécialisé :

– d’arrêter la perfusion en cours et d’aspirer par le dispositif d’injection 5 mL de sang afin de retirer le maximum de drogue possible ;

– d’injecter 10 mL de sérum physiologique afin de diluer le médicament ;

– de préciser les contours du territoire cutané intéressé par l’extravasation ;

– d’appliquer une pommade calmante à la cortisone ou antioedémateuse (alphachymotrypsine), ou de l’Hémoclart ;

– de maintenir le dispositif de perfusion en place jusqu’à ce que des soins spécifiques locaux aient été effectués.

Le nettoyage chirurgical du site d’implantation d’une chambre, quand il est indiqué, doit être effectué dans les 3 heures.

Le protocole spécifique de traitement de l’extravasation est variable selon les prescripteurs et est affaire de milieux spécialisés où seront employées des antidotes spécifiques des différents produits quand ils existent (injection de corticoïdes dans le dispositif et en périphérie pour les antracyclines, hyaluronidase pour les vincaalcaloïdes,...).

Des sanctions chirurgicales plus ou moins lourdes peuvent être proposées à distance de l’épisode aigu (exérèse des tissus nécrosés ou sclérosés suivie de greffe).

Conclusion :

La prescription d’une chimiothérapie doit toujours s’accompagner d’une extrême vigilance de la part du prescripteur, du généraliste et du patient lui-même.

Les signes d’alarme d’une possible complication sont représentés le plus souvent par la fièvre, une réaction cutanée locale ou générale, des signes respiratoires ou digestifs.

Un traitement précoce permet en général d’éviter une évolution plus grave.

Notamment nous insisterons sur l’urgence d’une antibiothérapie adaptée devant une neutropénie fébrile.

Les services prescripteurs ont, dans leur grande majorité des cas, un médecin de garde ou d’astreinte 24 heures sur 24, qui peut être contacté et jugera au mieux, en collaboration avec le médecin traitant, des indications thérapeutiques et de la nécessité d’une hospitalisation en urgence.

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