Les digitaliques, également appelés glucosides cardiotoniques,
forment un groupe de médicaments d’origine
végétale.
Ils sont utilisés depuis des siècles, d’abord
pour leurs propriétés diurétiques puis plus récemment
pour leurs propriétés inotropes positives.
Depuis,
d’autres substances inotropes positives sont apparues
telles que les amines sympathiques et apparentées, le
glucagon, les inhibiteurs des phosphodiestérases, les
agonistes des canaux sodiques.
Cet intitulé pose donc un
problème d’interprétation dans la mesure où, d’une part
les drogues inotropes positives ne se résument pas aux
digitaliques seuls et, d’autre part le support de l’activité
des digitaliques ne se résume pas non plus à leur seule
action inotrope positive.
Cependant, nous ne traiterons
dans cet article que des digitaliques.
Nous en profiterons
pour présenter les apports multiples des digitaliques
dans le traitement de l’insuffisance cardiaque.
Propriétés pharmacologiques :
A - Mode d’action des digitaliques :
Les digitaliques ne sont en fait que de faibles inotropes
positifs également dotés de certains effets vasculaires
périphériques qui s’avèrent essentiels dans les conséquences thérapeutiques.
Notamment, ils ont une action resensibilisante et activatrice sur les cellules baroréceptrices
de la crosse aortique, du sinus carotidien et
des territoires cardiopulmonaires, chez l’insuffisant
cardiaque, due pour l’essentiel à leur action inhibitrice
de la pompe Na+/K+ ATPasique de ces récepteurs.
Il en résulte un effet sympatho-inhibiteur réflexe. Cette
propriété n’est pas retrouvée chez le sujet sain qui
possède un tonus sympathique de base faible au repos
et des barorécepteurs fonctionnant normalement.
Par
ailleurs, par l’intermédiaire de la resensibilisation baroréceptrice
vue précédemment, les digitaliques provoquent
une augmentation au moins relative du tonus parasympathique
de l’insuffisant cardiaque.
Ainsi, l’intrication de ces mécanismes chez l’insuffisant
cardiaque confère aux digitaliques un point d’impact
cardiaque et extracardiaque.
1- Point d’impact cardiaque :
• L’effet inotrope positif (augmentation de la force
contractile) des digitaliques repose sur l’inhibition de
l’ATPase Na+/K+ membranaires.
En effet, cette dernière
induit une augmentation de la concentration sodique
intracellulaire, diminuant ainsi les échanges Na+/Ca+
transmembranaire.
Il en résulte une augmentation du calcium
intracellulaire et par conséquent de la contractilité.
• L’effet chronotrope négatif (bradycardisant) est provoqué
par la réduction de l’activité sympathique et, dans
une moindre mesure, par l’augmentation de l’activité
parasympathique au niveau sinusal.
• L’effet dromotrope négatif (diminution de la conduction
des influx électriques), observé aux doses thérapeutiques,
résulte d’un allongement des périodes réfractaires
au niveau du noeud auriculo-ventriculaire.
Cela explique
l’effet bénéfique des digitaliques lors du traitement des tachycardies supraventriculaires.
L’activité parasympathomimétique
des digitaliques intervient également ici.
• L’effet bathmotrope positif (augmentation de l’excitabilité
myocardique) est essentiellement dû à la création
de foyers d’automatismes pathologiques probablement
secondaires à la surcharge calcique des cellules baroréceptrices.
Ces foyers peuvent être à l’origine de troubles
du rythme supraventriculaires ou ventriculaires.
2- Point d’impact extracardiaque :
• Au niveau rénal, l’effet diurétique est lié à :
– un mécanisme indirect : suite à l’amélioration des
conditions hémodynamiques, le flux sanguin rénal, et
donc la filtration glomérulaire, s’accroissent ; l’activation
pathologique du système rénine-angiotensine-aldostérone
est diminuée ;
– un mécanisme direct : le blocage de la pompe Na+/K+ ATPase dépendante au niveau du tubule rénal entraîne
un blocage de la réabsorption tubulaire de sodium (d’où
une élimination du sodium et de l’eau dans le tubule =
action diurétique).
• Au niveau vasculaire : contrairement à ce qui est
observé chez le sujet sain et in vitro sur le vaisseau isolé,
on note une vasodilatation chez l’insuffisant cardiaque.
Elle est liée à l’inhibition indirecte du système sympathique
sous l’effet de la resensibilisation des barorécepteurs,
qui favorise la levée de la vasoconstriction compensatrice
d’origine adrénergique.
Elle complète ainsi
l’amélioration de la contractilité et la diminution de la
pression télédiastolique du ventricule gauche.
B - Produits utilisés
:
Les 3 principales spécialités actuellement commercialisées
en France sont : Digoxine Nativelle, Cédilanide,
Digitaline Nativelle.
1- Digoxine (Digoxine Nativelle)
:
Administration orale de comprimés dosés à 0,25 mg,
intraveineuse d’ampoules dosées à 0,5 mg, ou soluté
buvable en gouttes à 5 mg/0,1 mL.
La posologie recommandée
est de 2 à 4 comprimés par jour en dose d’attaque
puis 1 comprimé par jour en dose d’entretien, ou
1 à 2 ampoules par jour en dose d’attaque et 0,5 à 1
ampoule par jour en dose d’entretien, soit chaque jour,
soit 3 jours par semaine.
En cas d’insuffisance rénale, il
faudra réduire la dose quotidienne de digoxine en divisant
la dose normale par le taux de créatininémie (exprimée
en mg pour 100 mL). On pourra dans ce cas préférer
la prescription d’Hémigoxine plus faiblement dosée.
2- Deslanoside (Cédilanide)
:
Administration intraveineuse d’une solution injectable à
0,4 mg/ampoule.
La posologie recommandée est de 1 à
4 ampoules par jour en dose d’attaque puis 1 à 1,5
ampoule par jour en dose d’entretien.
Cette présentation est surtout utilisée dans le cadre de l’oedème aigu du
poumon.
En cas d’insuffisance hépatique associée à une
insuffisance rénale, réduire très fortement la posologie.
3- Digitoxine (Digitaline Nativelle)
:
Administration orale de comprimés dosés à 0,1 mg à raison
de 8 à 12 comprimés répartis sur 2 à 4 jours en dose
d’attaque et 4 à 8 comprimés répartis sur la semaine en
dose d’entretien.
En cas d’insuffisance hépatique associée
à une insuffisance rénale, réduire très fortement la
posologie.
C - Pharmacocinétique :
La pharmacocinétique des digitaliques est très variable
d’une molécule à l’autre en ce qui concerne la résorption
et le métabolisme ; par contre, quel que soit le digitalique
utilisé, il subit une fixation très importante sur la
plupart des tissus dont le coeur, les muscles squelettiques,
les poumons, les reins et le foie.
1- Digitoxine :
Elle présente une résorption digestive quasi complète,
elle est ensuite presque entièrement métabolisée par les
microsomes hépatiques avant d’être éliminée par voie
digestive et urinaire ; il existe un cycle entéro-hépatique
qui contribue à l’allongement de la demi-vie.
Celle-ci
est de 4 à 6 jours. L’équilibre n’est obtenu qu’après 16 à
24 jours.
2- Digoxine :
Elle présente une résorption digestive moins
importante ; elle est peu métabolisée par le foie et subit
très faiblement un cycle entéro-hépatique.
Elle est
ensuite excrétée dans les urines sous forme intacte.
Sa demi-vie est de 36 heures.
L’équilibre n’est obtenu
qu’après 6 jours.
Règles d’utilisation
:
A - Indications
:
Les digitaliques sont indiqués dans le traitement de l’insuffisance
cardiaque et des troubles du rythme supraventriculaires.
1- Insuffisance cardiaque à bas débit :
Les digitaliques sont d’autant plus efficaces que le coeur
est dilaté mais que la réserve contractile est suffisante ;
qu’il existe une arythmie complète par fibrillation auriculaire
; que le patient n’est pas en hypovolémie (les
pressions de remplissage doivent être suffisantes pour
que les effets inotropes positifs puissent se manifester).
Dans tous les cas, la prescription de digitaliques s’associe
aux autres composantes du traitement de l’insuffisance
cardiaque et ils ne font pas partie de la prescription
de première ligne de l’insuffisance cardiaque, en
particulier lorsque le patient se trouve en rythme sinusal.
L’insuffisance cardiaque à débit élevé (anémie grave,
cardiothyréose, fistule artério-veineuse, avitaminose
B1…), celle liée à un obstacle mécanique ou à un coeur
pulmonaire chronique ne sont pas des indications pour
les digitaliques.
2- Troubles du rythme supraventriculaire :
À l’exception de la tachysystolie auriculaire survenant
dans le cadre d’une toxicité aux digitaliques, ces derniers
sont efficaces dans le traitement de tous les
troubles du rythme auriculaires (arythmie complète par
fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, tachycardies
atriales, tachycardies jonctionnelles relevant d’un rythme
réciproque intranodal…), en particulier lorsque la
fonction ventriculaire gauche systolique est déprimée.
Ils sont ainsi utilisés au cours de la réduction, leur effet
bénéfique étant lié au ralentissement de la cadence ventriculaire
chez les patients en arythmie complète par
fibrillation auriculaire rapide récente de moins d’une
semaine, mais ils ne maîtrisent qu’occasionnellement le
rythme cardiaque des patients en fibrillation chronique.
Le mécanisme de diminution de la fréquence ventriculaire
cardiaque par les digitaliques étant essentiellement
d’origine vagomimétique, celui-ci est supplanté, lors
d’un effort, par l’activité adrénergique avec une augmentation
marquée de la cadence ventriculaire.
Dans ce
cas ou lorsque certains troubles du rythme auriculaires
rapides sont difficiles à ralentir par la seule utilisation
des digitaliques, il est recommandé de leur associer un
bêtabloquant, un inhibiteur calcique ou de l’amiodarone,
en l’absence de contre-indication.
B - Contre-indications :
1- Métaboliques :
• Hypercalcémie : injection de calcium par voie parentérale.
Un risque de surcharge calcique intracellulaire
supplémentaire sur ces cellules, déjà soumises à l’excès
de calcium engendré par l’inhibition de l’ATPase Na+/K+
membranaire, entraîne un risque d’hyperexcitabilité.
• Hypokaliémie : augmentation de la fixation digitalique
avec risques de troubles du rythme gravissimes en raison
d’une compétition au niveau myocardique entre les
ions K+ et les digitaliques.
2- Troubles du rythme ventriculaires :
Ce sont les extrasystoles ventriculaires chez un patient
déjà traité par digitalique (ne pas augmenter la posologie),
la tachycardie ou la fibrillation ventriculaire
3- Troubles du rythme auriculaires :
Il s’agit de tachysystolie auriculaire chez un patient surmédiqué
en digitalique.
4- Troubles de la conduction sévères
non appareillés
:
Blocs auriculoventriculaires des 2e et 3e degrés ; dysfonction
sinusale.
5- Voie accessoire (syndrome de préexcitation)
:
L’augmentation des périodes réfractaires au niveau du
noeud auriculoventriculaire détournerait l’influx nerveux
vers la voie accessoire constituée de tissu myocardique
commun, et favoriserait l’apparition de troubles
du rythme ventriculaires graves, du fait du raccourcissement
des périodes réfractaires au niveau de ces voies
accessoires.
6- Insuffisances cardiaques sur obstacle
:
Cardiomyopathie obstructive, rétrécissement aortique.
7- Choc électrique externe :
Il est impératif d’interrompre le traitement digitalique au
moins 1 à 2 demi-vies avant un choc électrique externe.
Les digitaliques ne sont pas contre-indiqués pendant la
grossesse mais il est conseillé de surveiller les concentrations
sériques maternelles au cours du 3e trimestre de
celle-ci.
C - Effets secondaires :
Certains sont exceptionnels : gynécomastie, éruption
cutanée allergique, purpura thrombopénique.
1- Signes de surdosage :
Il est important de savoir les déceler afin de poser l’indication
d’un dosage sanguin du digitalique utilisé et d’arrêter
le traitement avant que ne survienne une intoxication
digitalique massive.
Ils sont à différencier des signes
d’imprégnation habituels.
Les signes cliniques habituellement retrouvés sont :
– digestifs : anorexie, nausées, vomissements, plus rarement
diarrhées ;
– neuropsychiques : céphalées, vertiges ;
– visuels : en particulier halos colorés, dyschromatopsies jaune-vert avec éclairs lumineux ou clignotements
sont des signes pathognomoniques.
De bon pronostic, ils sont réversibles après arrêt du traitement.
2- Intoxication digitalique massive
:
Le principal effet secondaire signant une intoxication
massive est la survenue de troubles du rythme ou de la
conduction cardiaque.
• Troubles du rythme :
– ventriculaire : extrasystoles ventriculaires avec risque
de tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire,
rythme idioventriculaire accéléré ;
– tachycardie jonctionnelle non paroxystique ;
– tachysystolie auriculaire.
• Troubles de la conduction auriculoventriculaires :
blocs auriculoventriculaires du 2e ou 3e degré.
Les facteurs métaboliques susceptibles de majorer l’intoxication
digitalique sont : l’hypokaliémie, l’hypoxie,
l’hypercalcémie, l’alcalose. Ils devront donc être corrigés
en urgence.
Cet accident survient plus souvent chez
le sujet âgé, l’insuffisant rénal ou hépatique.
Les signes de gravité de l’intoxication digitalique sont :
l’âge avancé, la présence d’une cardiopathie sous-jacente,
l’importance de la dose ingérée, un taux plasmatique
élevé du digitalique, la survenue de tachycardies voire
de fibrillations ventriculaires souvent difficiles à réduire,
enfin et surtout la présence d’une hyperkaliémie révélatrice
d’une déplétion cellulaire potassique, elle-même
conséquence du blocage de l’ATPase Na+/K+ par le
digitalique.
Le décès est surtout lié à la survenue d’une
fibrillation, d’une asystolie ou d’un choc cardiogénique.
Le traitement de l’intoxication digitalique a été bouleversé
par l’utilisation récente d’anticorps spécifiques
antidigitaliques.
Qu’il s’agisse d’un surdosage ou d’une intoxication
massive, le diagnostic de toxicité digitalique est suspecté
pour des taux plasmatiques de digoxinémie supérieure à
3,1 ng/mL et de digitoxinémie supérieure à 45 ng/mL.
D - Précautions d’emploi
:
1- Bilan préthérapeutique :
• Interrogatoire : éliminer des facteurs favorisants
d’hypokaliémie (diurétiques hypokaliémants, laxatifs,
corticoïdes, vomissements, diarrhée…).
• Examens complémentaires : dosage de la kaliémie en
cas de suspicion d’hypokaliémie ; si elle est présente,
elle sera corrigée avant la mise en route du traitement
puis périodiquement contrôlée sous traitement ; électrocardiogramme
à la recherche de blocs auriculoventriculaires
des 2e et 3e degrés non appareillés, dysfonction
sinusale, tachycardie ou fibrillation ventriculaire.
2- Surveillance sous traitement :
• Quotidienne en traitement d’attaque :
– clinique : fréquence cardiaque [ralentissement de la
cadence ventriculaire s’il existe une arythmie cardiaque
par fibrillation auriculaire (AC/FA)], pouls, tension artérielle,
diurèse, régularisation des signes périphériques
d’insuffisance cardiaque, recherche de signes de surdosage
digestifs (anorexie, nausées, vomissements, plus
rarement diarrhées), neuro-psychiques (céphalées, vertiges),
visuels (halos colorés, dyschromatopsies jaunevert
avec éclairs lumineux ou clignotements) ;
– électrocardiogramme à la recherche de signes d’intoxication
massive : troubles du rythme ventriculaires
(extrasystoles ventriculaires avec risque de tachycardie
ventriculaire, rythme idioventriculaire accéléré, tachycardie
jonctionnelle non paroxystique, tachysystolie
auriculaire ; troubles de la conduction : bloc auriculoventriculaire
du 2e ou 3e degré) ;
– biologie : créatininémie (digoxine) ou bilan hépatique
(digitoxine), kaliémie si celle-ci est anormale avant mise
en route du traitement.
• Plus espacée ensuite ; selon le terrain, elle reposera
sur les mêmes éléments avec, en plus, dosage des digitaliques
en cas de signes faisant craindre un surdosage
(prélèvement en urgence) ou de non-réponse (prélèvement après au moins 5 demi-vies de traitement, 6 heures
minimum après la dernière prise).
3- Indications pour réduire la posologie
des digitaliques :
• Situation où existe une sensibilité accrue aux digitaliques
telles que sujet âgé, hypoxie par insuffisance respiratoire,
hypothyroïdie, insuffisance cardiaque évoluée,
hypercalcémie, hypokaliémie.
• Insuffisance rénale (adaptation de la digoxine à la
clairance de la créatinine).
• Insuffisance hépatique (utilisation préférentielle de la digoxine).
• En début de traitement si un autre digitalique a été
prescrit les jours précédents.
• En cas de traitement associé interagissant avec les digitaliques.
E - Synthèse des grands essais cliniques
chez l’insuffisant cardiaque chronique
en rythme sinusal
:
Plusieurs essais thérapeutiques ont été menés afin d’évaluer
l’efficacité des digitaliques dans le traitement de
l’insuffisance cardiaque en rythme sinusal.
1- Étude captopril-digoxine :
• Méthode : multicentrique, randomisée, en double
aveugle, contrôlée versus placebo, 300 patients en insuffisance
cardiaque légère à modérée traités par diurétiques.
Durée d’observation : 6 mois.
• Résultats : faible augmentation de la capacité d’effort et
amélioration non significative de la classe fonctionnelle
selon les critères NYHA (New York Heart Association)
pour la digoxine par rapport au placebo contrairement au
captopril nettement plus efficace que le placebo. En
contrepartie, augmentation significative de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche sous digoxine.
2- Étude RADIANCE :
• Méthode : randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus placebo ; durée d’observation : 3 mois ; 178
patients en insuffisance cardiaque légère à modérée sous
traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion
(IEC) et diurétiques.
• Résultats : amélioration significative de la symptomatologie
clinique, de la capacité d’effort et de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche sous digoxine par rapport
au placebo.
3- Étude PROVED :
• Méthode : prospective, randomisée, contrôlée versus
placebo ; durée : 3 mois ; 88 patients en insuffisance cardiaque
légère à modérée mais traités par diurétiques seuls.
• Résultats : amélioration significative de la symptomatologie
clinique, de la capacité d’effort et de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche sous digoxine par rapport
au placebo.
4- Étude DIG :
• Méthode : multicentrique, randomisée, en double
aveugle, contrôlée versus placebo, 2 groupes de patients
(de 6 800 et 988) répartis en fonction de la valeur de la
fraction d’éjection ventriculaire gauche (respectivement
> ou < 45 %), insuffisance cardiaque stades I à IV de la
NYHA, de toutes causes ; les diurétiques et inhibiteurs de
l’enzyme de conversion étaient autorisés.
• Résultats : sous digoxine, diminution significative de
la mortalité (patients non traités par inhibiteurs de l’enzyme
de conversion et diurétiques) et du nombre d’hospitalisations,
qu’elles soient d’origine cardiaque ou non;
ainsi que du nombre de troubles du rythme supraventriculaires.
Bénéfice d’autant plus important que l’insuffisance
cardiaque est évoluée.
Conclusion :
Les digitaliques sont avant tout indiqués dans le traitement
de l’insuffisance cardiaque congestive en arythmie
complète par fibrillation auriculaire mais aussi en cas de
rythme sinusal dans l’insuffisance cardiaque à bas débit.
Leurs effets salidiurétique et vasodilatateur artériolaire
et veineux chez l’insuffisant cardiaque augmentent leur
intérêt pour l’indication du traitement de l’insuffisance
cardiaque congestive en rythme sinusal, peut-être trop
vite abandonnée.
En effet, de récents essais ont démontré
l’existence d’une diminution de la mortalité et du
nombre d’hospitalisations chez l’insuffisant cardiaque
sous digitaliques, par rapport au placebo, ce d’autant
que l’insuffisance cardiaque est évoluée.
Cependant,
l’association digitaliques-inhibiteurs de l’enzyme de
conversion-diurétiques reste la plus favorable sur l’augmentation
de la survie.
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