Une protéinurie peut être isolée, ou témoigner d’une atteinte rénale
(primitive ou secondaire).
Les critères qui vont permettre de classer
une protéinurie sont :
son caractère transitoire ou permanent, son
abondance, sa composition et sa sélectivité c’est-à-dire la présence
de protéines plus petites que l’albumine, la fonction rénale,
l’association à des anomalies du sédiment urinaire (hématurie,
leucocyturie),
Le dépistage d’une protéinurie, qui repose sur la bandelette urinaire,
impose la recherche d’une étiologie.
La connaissance de l’étiologie
permettra de déterminer les modalités de surveillance, de traitement
et de préciser au patient le pronostic de l’atteinte rénale.
L’albumine n’est qu’un des constituant des protéines urinaires mais
sa présence à faible taux, appelée microalbuminurie a une valeur
pronostique dans le diabète et l’hypertension artérielle. Il est
maintenant bien établi que dans les atteintes glomérulaires, le taux
de protéinurie lors de la découverte puis de l’évolution ultérieure
de la néphropathie a une valeur pronostique.
Enfin, de plus en plus d’arguments expérimentaux et cliniques
suggèrent que réduire la protéinurie est un objectif thérapeutique à
part entière.
Diagnostic biologique
:
Il convient de séparer les modalités de dépistage, de quantification,
d’analyse de composition d’une protéinurie.
L’albumine n’est qu’un
des constituants des protéines urinaires.
Depuis une dizaine
d’années, se sont développées des techniques de dosage de
l’albumine dans les urines pour des concentrations de l’ordre du
microgramme par millilitre, appelée microalbuminuries.
A - DÉPISTAGE
:
En terme de dépistage, deux éléments sont essentiels à prendre en
compte : le coût et la facilité d’emploi.
Le dépistage d’une
protéinurie fait appel aux bandelettes urinaires Albustixt ou
Multistixt qui sont très sensibles.
Leur principe repose sur la liaison
des protéines chargées négativement avec le colorant bleu de bromophénol dont la
coloration varie en fonction du pH.
Le résultat
visuel ou automatisé va de zéro à quatre croix.
Il existe
d’exceptionnels faux négatifs caractérisés par la présence exclusive
de chaînes légères (chargées positivement) des immunoglogulines.
Les faux positifs plus fréquents sont retrouvés si les urines sont
alcalines (pH > 7), trop concentrées, ou contaminées (infection
urinaire, menstruations).
Des traces d’albumine sont détectables dans les urines des sujets
sains mais à des taux n’excédant pas 20 mg/L.
Une microalbuminurie comprise entre 20 et 200 mg/L, n’est
habituellement pas détectée par les bandelettes réactives, dont la
sensibilité est de 100 mg/L (traces) à 300 mg/L (+). « Three-dropt »
et « Albutestt » sont des tests d’agglutination à l’aide d’anticorps
antialbumine humaine. Ils permettent de détecter les concentrations d’albumine
de l’ordre de 25 à 170 mg/L.
Les tests
colorimétriques sur des comprimés réactifs qui ne sont pas
spécifiques de l’albumine sont à proscrire.
B -
QUANTIFICATION :
1- Modalités
de recueil urinaire :
Seul le recueil
des urines de 24 heures permet la quantification de la
protéinurie/albuminurie.
En effet, les dosages sont
effectués en mg/L et dépendent de la dilution des urines (et donc
de la diurèse des 24 heures).
Pour s’assurer d’un bon recueil
urinaire, il faut vérifier que l’excrétion urinaire de créatinine, qui
dépend de la masse musculaire, est comprise entre 8 et
12 mmol/24 h chez la femme et entre 10 à 16 mmol/24 h chez
l’homme.
Cependant, aussi simple soit-il en théorie, le recueil des urines de 24
heures est rarement bien effectué.
Dans un but plus pragmatique, il
est possible soit de minuter la durée de recueil urinaire entre deux
mictions (résultat exprimé alors en µg/min), soit d’effectuer le
recueil le matin au lever ou lors de la consultation (résultat exprimé
alors en mg/L).
Une précision et une meilleure reproductibilité sont
optimisées par l’expression des résultats rapportés à la concentration
de créatinine (exprimés alors en mg d’albumine/mmol de
créatinine).
2- Méthodes de mesure
:
La protéinurie totale est habituellement dosée par une méthode
colorimétrique utilisant le rouge de pyrogallol, dont le seuil de
sensibilité est voisin de 100 mg/L.
La quantification de la microalbuminurie fait appel à des méthodes
de dosage immunologiques, mesurant spécifiquement l’albumine,
dont la sensibilité est voisine de 1 mg/L et la reproductibilité
supérieure à 95 %.
La méthode radio-immunologique est
considérée comme la méthode de référence.
Tout aussi sensible est
le dosage effectué par immunonéphélémétrie ou par Elisa (enzyme linked immunosorbent assay).
L’immunoturbidimétrie, moins
onéreuse pour le laboratoire, est tout aussi spécifique mais
légèrement moins sensible (5 mg/L). Par définition, la microalbuminurie est permanente.
Toute microalbuminurie doit
donc être confirmée à deux reprises sur une période de 3 mois.
La variabilité intra-individuelle de la microalbuminurie
est importante, variant de 25 à 60 %.
C - ÉTUDE
QUALITATIVE :
1-
Physiologie de la sélectivité de la perméabilité glomérulaire :
La barrière de
filtration glomérulaire (BFG) comporte au plan anatomique trois
structures :
– l’endothélium fenestré du capillaire glomérulaire ;
– la membrane
basale glomérulaire (MBG) qui est un réseau de glycoprotéines dont
le maillage est inférieur à 4 nm ;
– les podocytes, cellules épithéliales de la chambre urinaire qui
reposent sur la MBG par l’intermédiaire de pédicelles reliés entre
eux par une « slit membrane » qui assure une grande partie de la
sélectivité de la membrane.
Cette barrière de filtration permet de filtrer librement toutes les
molécules dont le rayon est inférieur à 2,6 nm.
Au-delà, le passage
des grosses molécules, en particulier des protéines, est fortement
gêné.
De plus, la charge négative des glycoprotéines de la BFG
s’oppose au passage de la majorité des protéines chargées elles aussi
négativement.
Les structures impliquées s’opposent donc
efficacement à la filtration des protéines plasmatiques qui sont des
macromolécules de rayon supérieur à 2,6 nm.
Moins de 1 % de
l’albumine plasmatique (40 g/L, rayon voisin de 3,6 nm) traverse la BFG puis se retrouve dans l’urine primitive (5 mg/L).
Ensuite, avant
d’être excrétée, 99 % de l’albumine filtrée seront réabsorbés dans les
structures tubulaires essentiellement proximales.
L’albuminurie ne
reflète donc que partiellement un trouble de la perméabilité
glomérulaire.
Physiologiquement, les protéines urinaires sont composées de moins
de 20 mg/L d’albumine, moins de 50 mg/L de protéine de Tamm-Horsfall (mucoprotéine synthétisée dans la branche large ascendante
de Henle) et moins de 20 mg/L de fragments d’immunoglobulines.
Il est possible de modéliser le fonctionnement de la barrière de
filtration glomérulaire en l’assimilant à une membrane semiperméable
dont le fonctionnement, régi par des forces physiques.
2- Électrophorèse et immunoélectrophorèse
des protéines urinaires :
L’électrophorèse et l’immunoélectrophorèse permettent de quantifier
les protéinuries séparées en fonction de leur poids moléculaire et/ou
de leur charge, responsables d’une mobilité différenciée en gel de polyacrylamide.
Un immunsérum permet la précipitation des
complexes, puis un automate en assure la quantification.
En fonction
de leur taille et de leur importance pondérale, on peut différencier
les protéinuries glomérulaires et tubulaires.
Une protéinurie peut provenir de quatre mécanismes :
– augmentation de la perméabilité glomérulaire ;
– défaut de réabsorption tubulaire ;
– augmentation de la synthèse tubulaire de protéines ;
– filtration de petites protéines en quantité anormale.
Une augmentation de la perméabilité glomérulaire engendre une
protéinurie constituée de protéines plasmatiques passant à travers
les pores de la BFG.
Si les pores ont un rayon ne laissant passer que
les molécules de rayon inférieur ou égal à l’albumine (Alb, 3,6 nm),
la protéinurie sera dite sélective.
Si l’on retrouve des protéines de
grande taille (comme les immunoglobulines [Ig]) en raison
d’existence de pores de grande taille ou de shunts non sélectifs, la
protéinurie sera dite non sélective.
En première approximation, un
rapport Ig G/Alb inférieur à 0,10 traduit la sélectivité et oriente vers
une glomérulonéphrite à lésions glomérulaires minimes.
À l’inverse,
un ratio Ig G/Alb supérieur à 0,5 traduit une protéinurie non
sélective retrouvée dans la majorité des glomérulonéphrites mais
aussi dans la néphroangiosclérose.
Physiologiquement, les petites protéines sont librement filtrées puis
réabsorbées par le tube proximal.
Une atteinte tubulaire se traduit
par la présence de protéines de petit poids moléculaire en particulier,
la bêta-2 microglobuline et les chaînes légères des
immunoglobulines.
Une protéinurie tubulaire est habituellement
voisine de 1 g/24 h et dépasse rarement 2 g/24h.
La filtration de petites protéines en quantité anormale dans le
plasma est rencontrée principalement dans le myélome.
Des chaînes
légères libres (non associées aux chaînes lourdes) monoclonales
(kappa ou lambda) sont produites en forte quantité au cours du
myélome.
De petite taille, elles sont librement filtrées puis excrétées
dans les urines, constituant la protéinurie de Bence-Jones.
Malheureusement, les chaînes légères ne sont pas détectées par les
bandelettes réactives et, en l’absence d’albuminurie associée (par
atteinte du filtre rénal), la protéinurie peut être faussement négative.
Plus rarement, ce mécanisme est impliqué dans les myoglobinuries
postrhabdomyolyse et dans les hémoglobinuries posthémolyse
intravasculaires (anémies hémolytiques).
Enfin, une sécrétion tubulaire de protéines, en particulier de
protéines de Tamm-Horsfall, est exceptionnellement retrouvée.
3- Mesure de la courbe de sélectivité de la barrière
de filtration glomérulaire :
Des lésions de la BFG d’origines multiples se traduisent par une
protéinurie.
Cependant, la quantité de protéines dans les urines ne
reflète qu’imparfaitement l’importance du trouble de la perméabilité
glomérulaire.
En effet, la charge négative des protéines s’oppose à
leur filtration par la MBG, elle-même chargée négativement.
De plus,
les protéines, après avoir été filtrées, sont réabsorbées par le tube
proximal à plus de 90 % pour l’albumine par exemple.
La
protéinurie n’est qu’un reflet imparfait d’une augmentation de la
perméabilité glomérulaire aux macromolécules.
La mesure de la perméabilité glomérulaire à des macromolécules
neutres électriquement (dextrans ou ficolls) permet de mieux quantifier le
trouble de la perméabilité glomérulaire.
La méthode de référence pour l’étude de la perméabilité
glomérulaire chez l’homme est la mesure de la clairance des dextrans, qui sont des traceurs exogènes, électriquement neutres, qui
ne sont ni réabsorbés ni sécrétés par les structures tubulaires.
La
quantité filtrée de dextrans est donc exactement égale à la quantité
de dextrans excrétée dans les urines.
Les dextrans, contenus par
exemple dans le Rhéomacrodext, ont des rayons compris entre
2,6 nm et 6 nm.
Leur administration à l’homme permet, après recueil
d’échantillons plasmatiques et urinaires, de calculer des clairances
(rapport entre la quantité excrétée par unité de temps et la
concentration plasmatique) en fonction de la taille du dextran.
Pour cela, dans chaque échantillon obtenu (plasmatique et urinaire),
les dextrans sont séparés en fonction de leur poids moléculaire par
une méthode de gel d’exclusion de taille.
On peut ainsi tracer la
courbe de tamisage des urines pour chaque patient et la comparer à
celle de sujets sains.
L’intérêt de cette technique est triple :
– en physiopathologie, elle permet de quantifier le trouble de la
perméabilité glomérulaire ;
– en thérapeutique, elle permet d’observer les modifications de la
perméabilité glomérulaire en réponse aux différentes thérapeutiques ;
– en recherche, elle permet d’avoir accès aux paramètres qui
régissent la perméabilité glomérulaire à des macromolécules
électriquement neutres ou chargées négativement.
D - TOXICITÉ RÉNALE DE LA PROTÉINURIE
:
Une protéinurie traduit une atteinte rénale, mais à l’inverse, elle peut
aussi jouer un rôle dans la progression de l’atteinte rénale.
Le passage anormal de protéines à travers la BFG et le tissu
mésangial peut induire une atteinte glomérulaire.
Ainsi, il a été
montré que la transferrine, les protéines du complément et les
lipoprotéines avaient une toxicité directe.
Il en résulte la production
de facteurs de croissance, de produits vasoactifs et plus généralement de
protéines inflammatoires.
Ce mécanisme de
toxicité propre explique peut-être en partie, le caractère
pronostique défavorable de la protéinurie supérieure à 3 g/24 h,
indépendamment de l’étiologie et de la pression artérielle.
Réduire une
protéinurie par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion a même été
montré bénéfique, à pression artérielle identique.
Signification clinique :
A -
PROTÉINURIE BÉNIGNE ISOLÉE :
1- Protéinurie fonctionnelle
:
Elle est très habituelle et se rencontre au décours d’une fièvre, d’un
exercice physique intense, d’un stress psychologique, d’une
exposition au froid.
Son évolution est transitoire et la protéinurie
disparaît à 48 heures de l’événement.
Le pronostic rénal est excellent.
Dans la physiopathologie, ont été incriminées une augmentation de
la perméabilité glomérulaire et/ou une diminution de la
réabsorption tubulaire.
2- Protéinurie idiopathique transitoire
:
Cette forme est fréquemment rencontrée chez l’enfant, l’adolescent
et l’adulte jeune.
Le dépistage est fait en médecine scolaire, au
service militaire ou en visite médicale d’embauche.
Il n’y a aucune
anomalie du sédiment urinaire (ni hématurie, ni leucocyturie).
Avant
d’entreprendre un bilan plus approfondi et forcément plus coûteux,
il convient de s’assurer de la non-disparition de la protéinurie à
distance.
Parfois, la protéinurie est variable sur plusieurs échantillons,
pouvant être alternativement positive ou négative.
Les biopsies
rénales effectuées ont retrouvé des lésions de fibrose et/ou une
augmentation de la cellularité.
Chez ces sujets jeunes, la protéinurie
peut disparaître définitivement, ou persister, ce qui doit conduire à
une surveillance de la fonction rénale.
La protéinurie orthostatique disparaît, par définition, en position
couchée.
Elle est habituellement observée avant 30 ans et dépasse
exceptionnellement 2g/L.
Les biopsies rénales, pratiquées dans le
cadre d’études, ont montré des glomérules strictement normaux où
siègent de très légères modifications en microscopie électronique.
La protéinurie orthostatique diminue avec l’âge et souvent disparaît
à l’âge adulte.
Le pronostic rénal est excellent.
B - PROTÉINURIE PERSISTANTE ISOLÉE
:
La découverte d’une protéinurie persistante (indépendante de la
position et retrouvée sur plusieurs échantillons) isolée (sans
anomalie du sédiment urinaire ni pathologie systémique)
correspond à une entité nosologique disparate.
Dans les rares études
longitudinales, l’évolution se fait rarement vers l’insuffisance rénale.
Les biopsies rénales pratiquées à titre systématique retrouvent le
plus souvent des reins normaux, mais parfois une tendance à
l’hypercellularité mésangiale et/ou à une augmentation de la
matrice mésangiale.
Tant que la protéinurie reste modérée
(< 1g/24 h), on peut se dispenser d’une ponction biopsie rénale sous
couvert d’une surveillance au moins annuelle de la fonction rénale
et de la protéinurie.
C - PROTÉINURIE NON NÉPHROTIQUE ASSOCIÉE
À UNE ATTEINTE RÉNALE :
1- Microalbuminurie
:
La prévalence de la microalbuminurie dans la population générale
est de l’ordre de 5 à 8%.
Au cours de l’évolution d’un diabète de
type I ou II, une microalbuminurie traduit une atteinte glomérulaire
précoce.
En l’absence de diabète, la présence d’une microalbuminurie a été retrouvée associée avec d’autres facteurs de
risque cardiovasculaire.
2- Protéinurie tubulaire
:
Une protéinurie tubulaire est habituellement voisine de 1 g/24 h et
dépasse rarement 2 g/24h.
La protéinurie est constituée
essentiellement de bêta-2 microglobuline et de chaînes légères. Une
leucocyturie amicrobienne est souvent associée.
Une telle protéinurie
de type tubulaire est rencontrée dans les néphropathies toxiques
(métaux lourds, analgésiques), la néphropathie endémique des
Balkans, les pyélonéphrites chroniques, les rejets de greffe rénale
mais parfois aussi dans la néphroangiosclérose.
3- Protéinurie glomérulaire
:
Une protéinurie inférieure à 3 g/24 h peut se rencontrer dans la
majorité des glomérulonéphrites primitives ou secondaires.
Elle est
habituellement non sélective.
En France, elle se retrouve par ordre
de fréquence dans l’évolution de la glomérulosclérose diabétique, la
néphroangiosclérose, la maladie de Berger.
Une protéinurie
supérieure à 1 g/24 h est un élément de mauvais pronostic
indépendant (de la pression artérielle et de l’étiologie) avec une
évolution vers l’insuffisance rénale terminale.
On peut retrouver aussi une protéinurie glomérulaire, rarement
supérieure à 3 g/24 h au cours d’une grossesse (caractérisant la prééclampsie),
d’une insuffisance cardiaque, d’une sténose d’une artère
rénale (protéinurie rénine-dépendante).
D - PROTÉINURIE NÉPHROTIQUE
:
Le syndrome néphrotique comporte l’association d’oedèmes, de
protéinurie supérieure à 3 g/24 h et d’hypoalbuminémie inférieure
à 30 g/L.
Une protéinurie néphrotique (> 3 g/24 h) peut se rencontrer dans la
majorité des atteintes glomérulaires. Le caractère sélectif ou non de
la protéinurie, la fonction rénale, et l’existence d’une pathologie
associée (lupus, diabète, iatrogénie), ainsi que l’âge du patient,
l’hérédité (syndrome d’Alport) et la taille des reins pourront
conduire à la pratique d’une ponction biopsie rénale (PBR) pour
établir le diagnostic histologique et la thérapeutique.
Indépendamment de l’étiologie, une protéinurie supérieure à
3 g/24h est un facteur de mauvais pronostic pour l’évolution vers
l’insuffisance rénale terminale.
1- Protéinurie sélective
:
Une protéinurie néphrotique sélective dans le cadre d’un syndrome
néphrotique pur n’est pratiquement observée qu’au cours des
lésions glomérulaires minimes avec ou sans hyalinose segmentaire
et focale.
Chez l’enfant entre 1 et 10 ans, le diagnostic est quasi
certain et une corticothérapie sera effectuée en première intention
sans pratiquer une PBR. Chez l’adulte, une PBR sera effectuée pour
affirmer le diagnostic avant de débuter une thérapeutique adaptée.
2- Protéinurie non sélective
:
La très grande majorité des glomérulonéphrites primitives ou
secondaires peuvent s’accompagner d’une protéinurie néphrotique
non sélective.
Les atteintes glomérulaires le plus fréquemment
rencontrées sont la glomérulosclérose diabétique, la
glomérulonéphrite extramembraneuse, la hyalinose segmentaire et
focale, la glomérulonéphrite aiguë poststreptococcique, l’amylose
rénale, la glomérulonéphrite membranoproliférative et la
glomérulonéphrite extracapillaire.
Plus rarement, on pourra
retrouver une protéinurie néphrotique dans la néphropathie à IgA
(maladie de Berger, purpura rhumatoïde), l’intoxication aux métaux
lourds (plomb), une infection à VIH, la néphroangiosclérose, et la
sténose de l’artère rénale.
Conclusion
:
Une protéinurie dépistée à la bandelette (> 200 mg/L) est un motif
fréquent de consultation en médecine de ville.
Au plan diagnostique,
une protéinurie modeste (< 1 g/24 h) devra être caractérisée avant de
conduire à des explorations lourdes et coûteuses.
En premier, il convient
de confirmer le caractère permanent ou transitoire (fièvre,
orthostatisme) de la protéinurie.
La fonction rénale (clairance calculée
de la créatinine) et les anomalies du sédiment urinaire détermineront
enfin le caractère d’urgence du diagnostic.
Si la protéinurie est permanente, l’électrophorèse et l’immunoélectrophorèse
des protéines urinaires permettront de connaître l’origine
tubulaire (néphropathie tubulaire) ou glomérulaire (glomérulonéphrite
primitive ou secondaire) de la protéinurie ainsi que sa sélectivité. Un
défaut de réabsorption par le tube proximal des petites protéines librement
filtrées (bêta-2 microglobuline) traduit une atteinte tubulaire, tandis
qu’une protéinurie riche en albumine traduit une augmentation de la
perméabilité glomérulaire.
Une protéinurie néphrotique supérieure à 3 g/24 h traduit une atteinte
glomérulaire, qui conduira habituellement à une PBR (en dehors du
diabète et du syndrome néphrotique pur chez l’enfant) pour effectuer un
diagnostic histologique et adapter une thérapeutique appropriée.
En termes de pronostic, une microalbuminurie (albuminurie comprise
entre 30 et 300 mg/24 h) est un facteur de risque cardiovasculaire au
cours d’un diabète ou d’une hypertension, traduisant une atteinte
microvasculaire systémique à expression rénale.
Une protéinurie plus
abondante traduira un pronostic rénal plus péjoratif.
On a montré que la
réduction de la protéinurie était à elle seule un objectif thérapeutique.
Enfin, plus une protéinurie est dépistée précocement, mieux la
thérapeutique sera adaptée et meilleur sera le pronostic rénal.