Introduction :

Plus de 100 ans après la description de la polyglobulie, le modèle physiopathologique qu’elle constitue reste un sujet de travail stimulant.

La somme de connaissances acquises dans le domaine de l’érythropoïèse et de sa régulation, notamment à propos des facteurs de croissance et de leurs récepteurs, a été fortement aiguillonnée par les questions qu’ont été amenés à se poser les cliniciens à propos des polyglobulies.

En contrepartie, ces connaissances ont permis l’élaboration d’une démarche logique, solidement ancrée sur des bases physiologiques, pour classer les diverses causes d’élévation de l’hématocrite.

Des études cliniques continues ont été menées parallèlement, maintenant depuis plus d’un quart de siècle, tout d’abord par le Polycythemia Vera Study Group (PVSG), constitué par Wasserman dans le courant des années 1960.

Ces études sont maintenant relayées par plusieurs groupes en Europe, notamment celui de Najean et Rain en France, de Landolfi et du Gruppo Italiano Studio Policitemia (GISP) en Italie et en Suède.

Les connaissances ainsi acquises ont permis la tenue en 1993 à Paris d’une conférence de consensus sur les aspects diagnostiques et thérapeutiques de la maladie de Vaquez.

On est très loin cependant de pouvoir considérer que tous les problèmes concernant cette maladie sont résolus.

De très sérieuses interrogations persistent en matière de stratégie thérapeutique sur les moyens de prévenir les thromboses (à la phase précoce) et la myélofibrose (à la phase tardive), et sur la responsabilité des médicaments les plus utilisés actuellement dans le risque de transformation leucémique.

Même les critères proposés pour le diagnostic sont de nouveau l’objet de discussions.

Dans le domaine de la recherche fondamentale, malgré l’espoir suscité par le modèle de l’érythrocytose familiale dominante par mutation du gène du récepteur de l’érythropoïétine (Epo), les causes de l’expansion clonale de l’hématopoïèse restent inconnues et aucune identification d’un gène candidat n’est venue pour l’instant élucider l’origine physiopathologique de la maladie de Vaquez.

Définition des polyglobulies primitives :

Les polyglobulies, au plan de leur étiologie, peuvent être classées, en fonction des connaissances actuellement acquises, en polyglobulies primitives et polyglobulies secondaires.

Par polyglobulie primitive, on entend toutes les situations où l’augmentation de la masse sanguine n’apparaît pas comme la conséquence d’une modification de facteurs extrinsèques assurant la régulation des progéniteurs érythrocytaires mais bien au contraire comme liés à une anomalie intrinsèque des cellules hématopoïétiques elles-mêmes.

La polyglobulie de Vaquez, connue dans la littérature anglo-saxonne sous le nom de polycythemia vera (PV), qui apparaît comme la conséquence d’une mutation somatique des cellules souches hématopoïétiques, en est l’exemple le plus fréquent.

Les polyglobulies familiales primitives en sont un autre exemple beaucoup plus rare et de connaissance plus récente.

Les polyglobulies secondaires sont, en revanche, la conséquence de modifications de l’environnement des cellules hématopoïétiques, avant tout augmentation d’un facteur de croissance extrinsèque aux progéniteurs érythrocytaires. L’exemple le plus classique est l’élévation du taux d’Epo.

L’augmentation de la stimulation de l’érythropoïèse par l’Epo est le plus souvent la conséquence d’une affection acquise.

Les polyglobulies secondaires à l’anoxie ou à une sécrétion ectopique d’Epo sont les plus fréquentes.

Les polyglobulies secondaires sont plus rarement familiales.

Les plus classiques sont liées à une hypoxie tissulaire à laquelle les progéniteurs érythrocytaires répondent de façon adaptée en cas d’hémoglobine hyperaffine ou de déficit en 2-3DPG.

Moins bien connues sont celles où existe une hypersécrétion d’Epo liée à un défaut du mécanisme d’adaptation à la pression en oxygène comme la polyglobulie familiale des Chuvash.

Polyglobulies primitives :

A - Maladie de Vaquez (polyglobulie primitive acquise) :

La maladie deVaquez apparaît comme la conséquence de l’expansion clonale d’une cellule souche hématopoïétique à la suite d’une mutation somatique.

On s’est donc efforcé de cerner les anomalies cellulaires caractéristiques de la maladie.

1- Anomalies cellulaires de la maladie de Vaquez :

* Clonalité :

La maladie de Vaquez est une maladie clonale qui traduit l’atteinte d’une cellule commune, au moins, aux lignées érythroïdes, granuleuses et mégacaryocytaires.

L’étude de la clonalité dans les syndromes myéloprolifératifs repose sur l’hypothèse d’une inactivation au hasard d’un des deux chromosomes X paternel ou maternel chez les femmes.

Dans le cas d’une population polyclonale existe un mélange de cellules ayant inactivé soit le chromosome X paternel, soit le chromosome X maternel.

Dans une population monoclonale, toutes les cellules ont inactivé le même chromosome X.

En utilisant un gène polymorphe, présent sur le chromosome X et concerné par ce processus d’inactivation, il est possible de démontrer le caractère polyclonal ou monoclonal d’une lignée.

De telles études ont été menées dans la maladie de Vaquez tout d’abord par Adamson et Fialkow.

Une seule isoenzyme de la G6PD (glucose 6 phosphate déshydrogénase) a été détectée dans les érythrocytes, les polynucléaires, les plaquettes de femmes noires hétérozygotes pour cette enzyme, tandis que les fibroblastes de la peau contenaient 50 % approximativement des deux variétés d’isoenzymes A ou B.

Ce résultat démontrait à la fois l’origine du syndrome myéloprolifératif dans une cellule souche multipotente et la clonalité des lignées cellulaires en découlant.

L’étude, étendue aux progéniteurs érythrocytaires (BFU-E, burst forming unit-erythroid) et granulomonocytaires (CFU-GM [colony forming unitgranulomonocytic]), indiquait chez l’une des deux patientes étudiées qu’une partie de ses progéniteurs n’appartenait pas au clone car on y détectait les deux types d’enzymes.

La proportion de ces progéniteurs polyclonaux augmente lorsque l’étude porte sur des progéniteurs Epo-dépendants.

Au cours du temps, en revanche, la proportion de précurseurs polyclonaux a tendance à décroître.

Ces faits sont interprétés comme la preuve de la persistance d’une population de cellules souches normales au début de la maladie, s’épuisant progressivement au cours du temps.

Malheureusement, la rareté des patientes hétérozygotes pour la G6PD, en dehors d’un groupe ethnique très restreint, a limité la portée de ces études.

Volgenstein a plus récemment développé une approche de l’étude de la clonalité par génétique moléculaire la rendant directement applicable à un nombre plus important de femmes.

À côté de l’étude de leur expression protéique, mise à profit par les premières études, il est possible d’étudier l’état d’inactivation des gènes polymorphes au niveau de l’acide désoxyribonucléique (ADN), par southern blot ou par polymerase chain reaction (PCR).

Les gènes concernés sont dans le premier cas le gène de la phosphoglycérate kinase (PGK), de l’hypoxanthine phosphoribosyl transférase (HPRT) ou M27 bêta dont le polymorphisme est basé sur la présence d’un nombre variable de séquences répétitives entre les copies paternelle et maternelle d’un locus anonyme DXS 255.

L’étude en PCR s’applique à PGK et à Humara (gène du récepteur humain des androgènes).

Il est possible également d’étudier directement la transcription de certains gènes en acide ribonucléique (ARN) par PCR.

Ceci s’applique au gène de la glucose 6 phosphate déhydrogénase (G6PD) à P 55 et au gène de l’iduronate 2 sulfatase (IDS). Les résultats actuellement disponibles sont ceux de Anger, concernant 26 femmes atteintes de polyglobulie primitive, dont la clonalité est étudiée en utilisant HPRT et PGK.

Un aspect net de monoclonalité des leucocytes circulants, indiqué par la disparition complète d’un des deux allèles dans la population cellulaire étudiée, est observé 13 fois sur 17 patientes informatives, c’est-à-dire hétérozygotes pour le gène étudié.

Trois patientes ont au contraire un aspect seulement partiellement clonal.

L’étude des lymphocytes T circulants isolés montrant une polyclonalité permet de conclure, par contraste, à l’existence d’une population monoclonale chez deux de ces patientes.

Seule donc une patiente dans ce groupe est considérée comme définitivement polyclonale.

Des résultats analogues sont observés après utilisation des mêmes gènes, sur des populations cellulaires non fractionnées.

La plupart des patientes sont monoclonales. Un tout petit nombre ne l’est pas malgré des arguments convaincants en faveur du diagnostic de polyglobulie primitive tels que l’existence d’une pousse spontanée des progéniteurs érythrocytaires.

La constatation d’une inactivation biaisée chez des femmes normales, due à un phénomène de lyonisation extrême, et donnant un faux aspect de clonalité, a conduit à la recherche d’un tissu témoin.

En raison de l’hétérogénéité du profil d’inactivation observé dans les différents tissus, l’utilisation des fibroblastes de la peau a été abandonnée au profit de celle des lymphocytes T du sang.

Seul un petit nombre d’observations ont été rapportées dans la maladie de Vaquez qui comportent l’utilisation de ce tissu témoin.

Elles montrent : dans la majorité des cas, des granulocytes clonaux et des lymphocytes T polyclonaux dans le sang ; dans un petit nombre de cas, une monoclonalité à la fois des polynucléaires et des lymphocytes T, témoins d’une inactivation biaisée ; enfin, l’existence de patientes chez lesquelles la monoclonalité ne peut être démontrée dans le sang.

Ces résultats encore partiels dans la maladie de Vaquez laissent subsister beaucoup de questions concernant notamment la validité des indicateurs de clonalité chez les individus âgés, la diffusion de l’atteinte aux diverses lignées sanguines, la persistance de progéniteurs normaux et leur évolution au cours du temps, notamment en fonction de l’efficacité des traitements.

D’autres techniques, comme l’étude simultanée du génotype par Fish (fluorescence in situ hybridization) et de l’immunophénotype en fluorescence, peuvent compléter les techniques précédentes.

Étude cytogénétique.

* Pousse spontanée des progéniteurs érythrocytaires :

L’expression hématologique de la maladie de Vaquez prédomine sur la lignée érythrocytaire.

L’expansion de la lignée érythrocytaire se produit en dépit de taux d’Epo sanguine et urinaire diminués, conduisant à l’hypothèse d’un échappement de l’hématopoïèse à ses facteurs régulateurs habituels.

En 1974, Prchal et Axelrad ont mis en évidence un comportement anormal in vitro des progéniteurs érythrocytaires différenciés (BFU-E tardives, CFU-E [colony forming unit-erythroid]), en montrant à partir de la moelle de malades atteints de maladie de Vaquez et contrairement à ce que l’on observe chez les sujets normaux, le développement de colonies érythrocytaires en l’absence d’adjonction d’Epo.

Cette anomalie ne concerne qu’une partie des progéniteurs, est observée dans la moelle mais également dans le sang et apporte ainsi un test de haute valeur diagnostique.

Ce phénomène est désigné sous le nom de pousse spontanée ou endogène, mais pose pratiquement depuis sa description le problème de son interprétation : indépendance réelle ou hypersensibilité des progéniteurs aux facteurs de croissance habituels ?

La possibilité d’une indépendance des progéniteurs érythrocytaires vis-à-vis de l’Epo a d’abord été suggérée devant la persistance du phénomène de pousse endogène malgré l’utilisation de milieu sans sérum ou d’anticorps anti-Epo.

À ce propos on peut rappeler qu’une sécrétion autocrine d’Epo intracytoplasmique a été mise en évidence dans les progéniteurs érythrocytaires précoces normaux, faisant évoquer une anomalie de cette voie dans le mécanisme de la PV.

Toutefois, aucune autocrinie vis-à-vis de l’Epo n’a été démontrée.

À l’inverse, l’existence dans la maladie de Vaquez d’une population de progéniteurs érythrocytaires restant dépendants de l’Epo et incapables de se développer en milieu sans sérum, qui en est totalement dépourvu, a été démontrée par d’autres.

Dans ces mêmes milieux, la courbe dose/réponse, en présence d’Epo, indiquait l’existence d’une hypersensibilité par rapport aux progéniteurs d’individus normaux.

Cette hypersensibilité expliquait la pousse apparemment spontanée rapportée en fait aux minimes quantités d’Epo contenues dans les milieux de culture habituels, en particulier dans le sérum de veau foetal.

C’est cet ensemble de constatations expérimentales qui a conduit à rechercher la présence d’anomalies du récepteur de l’Epo.

Finalement, l’idée d’une pousse spontanée indépendante de l’Epo a été récemment reprise à la faveur d’expériences montrant l’existence dans la polyglobulie de Vaquez de deux types de progéniteurs, les uns Epodépendants, analogues aux progéniteurs normaux, les autres indépendants (BFU-E de classe II), proliférant et se différenciant en présence de concentrations élevées d’anticorps anti-Epo et d’anticorps antirécepteurs de l’Epo.

Elles ont conduit à mettre en évidence une hypersensibilité des progéniteurs à des facteurs de croissance autres que l’Epo, tels que l’interleukine (IL) 3, le GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor), le stem cell factor, tandis que l’IL1 stimule la pousse spontanée par l’intermédiaire de la libération de GM-CSF endogène.

Les études effectuées jusque-là en milieu réputé sans sérum (serum free culture medium) et a fortiori celles où le milieu contient du sérum ne peuvent donc fournir un moyen de mesure suffisamment fiable de la sensibilité des progéniteurs érythrocytaires aux facteurs de croissance spécifiques, même si l’on utilise des produits recombinants.

En effet, des facteurs mal définis, présents dans le sérum de veau foetal et des produits contaminants contenus dans l’albumine (sérumalbumine bovine) ou les autres préparations partiellement purifiées utilisées pour les cultures, sont susceptibles de modifier la fonction érythropoïétique.

Les études expérimentales, par exemple celles qui ont conduit à l’hypothèse d’une indépendance des progéniteurs vis-à-vis de l’Epo, ayant été conduites en milieu contenant de grandes quantités d’insuline, ont amené à soulever l’hypothèse du rôle de l’insuline et des insulin-like growth factors (IGF) 1 et 2 comme facteurs stimulants de la pousse des BFU-E et CFU-E.

Finalement, la courbe de réponse à l’Epo des patients atteints de PVest impossible à distinguer de celle de sujets normaux.

En milieu totalement dépourvu de sérum et d’Epo, la sensibilité des BFU-E de PV à l’IGF1 est bien supérieure à celle d’individus normaux.

L’hypersensibilité à l’IGF1 implique le rôle du récepteur à l’IGF1.

La sous-unité bêta de ce récepteur de l’IGF1 dans les cellules de PV présente un excès de phosphorylation des résidus tyrosine en l’absence de ligand et un degré de phosphorylation plus élevé et plus rapide en présence de faibles concentrations d’IGF1.

Plus récemment encore, l’existence de taux normaux d’IGF1 mais très élevés de l’une des protéines porteuses de l’IGF1, l’IGF-BP1, a été mise en évidence dans le plasma de patients polyglobuliques.

Cette augmentation ne s’explique pas par une diminution du taux d’insuline de ces patients.

Cette élévation de l’IGF-BP1 en présence d’IGF1 a une forte activité stimulante sur la formation des BFU-E.

Ainsi, ces nouvelles données posent le problème du rôle d’une anomalie intrinsèque du récepteur à l’IGF ou de sa voie de signalisation ou bien encore le rôle d’anomalies survenant en amont de ce récepteur et concernant le rôle régulateur de l’IGF-BP1.

* Étude du récepteur de l’érythropoïétine :

Le rôle essentiel joué par le gène du récepteur à l’Epo dans la différenciation érythrocytaire normale, le fait que dans la polyglobulie de Vaquez la prolifération érythrocytaire se produise en l’absence d’élévation des taux sériques d’Epo, enfin le développement in vitro des progéniteurs érythrocytaires en l’absence d’adjonction d’Epo, ont stimulé la recherche d’anomalies du récepteur de l’Epo dans la maladie de Vaquez.

Contrairement aux progéniteurs érythrocytaires normaux, qui ont deux classes de récepteurs de haute (20 %) et de faible affinité, ceux de la maladie de Vaquez ne possèdent qu’une seule classe de récepteurs de faible affinité.

Mis à part cette constatation dont l’interprétation n’est pas claire, on a surtout montré l’absence d’anomalie grossière des récepteurs, dont le nombre et les caractères biochimiques évalués par leur taux d’affinité pour le ligand sont analogues à ceux d’individus normaux.

En revanche, plusieurs motifs ont justifié la recherche de mutations ponctuelles de ce récepteur.

On connaît, tout d’abord, pour le gène murin, l’existence de deux types de mutations : celle où le récepteur est constitutivement activé par la protéine gp55 du virus de Friend et celle où une mutation du codon 129, résultant en une substitution d’une arginine par une cystéine, entraîne une homodimérisation du récepteur et conduit à son activation constitutive.

Des anomalies du récepteur ont été identifiées, en outre, chez l’homme au cours de l’érythrocytose familiale dominante où un domaine régulateur négatif intracytoplasmique est tronqué, conduisant à un tableau de polyglobulie avec taux sérique d’Epo bas et formations de colonies érythrocytaires sans adjonction d’Epo.

Enfin, dans deux lignées cellulaires leucémiques, l’existence de mutations du récepteur de l’Epo ont été décrites.

La structure et les niveaux d’expression du gène du récepteur de l’Epo (Epo-R) ont été étudiés par Hess dans des échantillons de sang et de moelle de 24 patients atteints de maladie de Vaquez, dont trois porteurs d’anomalies cytogénétiques.

Une expression hétérogène de l’ARN messager de Epo-R a été observée mais sans anomalie de structure du récepteur.

Ce point a été confirmé par séquençage des produits clonés de PCR, venant confirmer les résultats observés par Emanuel : après analyse du récepteur de l’Epo en southern blot de patients atteints de PV, il n’a été mis en évidence aucune amplification, insertion ou délétion du récepteur humain de l’Epo.

Plus récemment encore, Le Couedic, utilisant la méthode de séquençage par PCR de l’ensemble des exons du gène Epo-R ainsi que des jonctions intron-exon, n’a retrouvé aucune mutation du gène chez 12 patients atteints de PV.

En revanche, une mutation portant sur un seul allèle a été mise en évidence dans le huitième exon du gène Epo-R.

Cette mutation aboutissant au remplacement de l’asparaginase 487 par une sérine a en fait été observée chez un patient atteint de polyglobulie ne remplissant pas les critères de PV (faible taux d’Epo mais sans pousse « spontanée » des progéniteurs érythrocytaires ni preuve d’une hypersensibilité des progéniteurs à l’Epo, ni mention dans l’article qu’il s’agisse d’une forme familiale de polyglobulie).

La transfection du récepteur muté dans une lignée murine Ba/f3 a montré un comportement normal des cellules transfectées vis-à-vis de l’Epo en ce qui concerne la prolifération, la différenciation et l’inhibition de l’apoptose.

Le rôle de cette mutation dans le mécanisme de croissance anormale des progéniteurs de polyglobulie ou d’érythroleucémie n’a donc pu être élucidé.

À défaut de mutation démontrée du récepteur de l’Epo, d’autres ont montré qu’une forme tronquée du récepteur de l’Epo (Epo-Rt) est diminuée de façon nette chez les patients atteints de polyglobulie deVaquez.

Cette forme tronquée du récepteur ne serait exprimée que dans les progéniteurs hématopoïétiques précoces de la moelle.

La même équipe a montré que la transfection des progéniteurs précoces par l’ADN complémentaire (ADNc) de ce récepteur tronqué diminuait la sensibilité à l’Epo.

Cette diminution de sensibilité des progéniteurs n’est observable qu’aux faibles concentrations d’Epo.

On a donc émis l’hypothèse selon laquelle Epo-Rt jouerait un rôle clé dans la régulation de la masse sanguine.

La majorité des progéniteurs érythrocytaires normaux ne pourraient poursuivre la différentiation érythrocytaire à faible concentration d’Epo, précisément du fait de la coexpression d’Epo-Rt. Si cette hypothèse se confirme, un défaut de régulation du système d’épissage dans les progéniteurs hématopoïétiques de polyglobulie, entraînant une diminution de synthèse l’ARN-m d’Epo-Rt expliquerait l’augmentation de la masse sanguine, malgré les faibles taux d’Epo circulante.

* Anomalies 20q- :

La fréquence des anomalies 20q- dans la polyglobulie de Vaquez a été à l’origine d’une série d’études par Green et al à la recherche d’un ou plusieurs gènes dont la perte ou l’inactivation pourrait jouer un rôle dans la régulation des progéniteurs érythropoïétiques et ainsi fournir une piste étiologique dans cette maladie.

Pour l’instant, les constatations faites se résument aux points suivants.

La délétion 20q- varie de taille.

Tantôt de grande taille, elle englobe deux bandes G, tantôt plus petite, elle n’en intéresse qu’une seule.

L’analyse moléculaire a confirmé l’hétérogénéité des points de cassure sur le chromosome aussi bien dans son segment centromérique que télomérique.

La délétion commune à tous les cas étudiés se trouve ainsi réduite à une zone de 12 à 20 cM (centi-Morgan).

L’hétérogénéité des points de cassure suggère fortement la présence d’un ou de plusieurs gènes suppresseurs.

Toutefois, beaucoup de gènes suppresseurs candidats (SRC, HCK, p107, PTPN1 et CEBPb) sont situés en dehors de cette région commune délétée.

Malgré sa fréquence, l’anomalie 20q- peut n’apparaître que comme un événement secondaire au cours du développement de la maladie de Vaquez, n’intéressant qu’une partie des cellules participant à la prolifération clonale.

L’utilisation systématique de microsatellites marqueurs balisant la région habituellement délétée, chez les patients dont l’examen cytogénétique ne montre pas de délétion 20q-, n’a pas révélé, par cette technique beaucoup plus fine, de délétion ayant échappé à la cytogénétique classique.

L’instabilité des microsatellites est extrêmement rare dans la PV.

La perte d’allèle sur le chromosome 20q est bien liée à une délétion partielle et non à une recombinaison mitotique ou à une perte de chromosome (conservation de l’hétérozygotie des marqueurs distaux).

2- Épidémiologie de la maladie de Vaquez :

Pour Baruch Modan, l’incidence de la maladie deVaquez se situe entre 0,1 et 1 cas pour 100 000 habitants et par an.

Compte tenu de l’imprécision de cette estimation, une assez bonne concordance existe avec les résultats de l’étude française tirée du registre des hémopathies malignes de la Côte-d’Or, qui retrouve des taux standardisés par rapport à la population mondiale de 0,7 pour 100 000.

Les importantes variations de fréquence observées d’une série à l’autre dans la littérature s’expliquent probablement avant tout par des variations dans les critères diagnostiques retenus et par l’exhaustivité plus ou moins grande du recueil de cas.

Il s’agit bien moins probablement de variations réelles de fréquence liées à des facteurs ethniques ou environnementaux.

Toutefois, l’existence d’une augmentation de fréquence de la maladie de Vaquez dans la population juive d’origine européenne est signalée de façon insistante, d’abord par l’étude princeps de Reznikoff et depuis dans des travaux épidémiologiques conduits aux États-Unis et en Israël.

À l’inverse, la maladie serait observée avec une moindre fréquence dans la population noire, au moins aux États-Unis.

Très peu de faits sont démontrés concernant des facteurs environnementaux susceptibles de favoriser la survenue de la maladie.

Le rôle possible du benzène et des radiations ionisantes a cependant été plusieurs fois évoqué.

La coexistence d’une polyglobulie avec une prolifération lymphoïde clonale : leucémie lymphoïde chronique ou myélome, a été fréquemment rapportée.

On peut s’interroger à ce propos sur la réalité d’une relation causale entre les deux types d’affections, ou au contraire sur la plus forte probabilité, chez ces patients faisant l’objet d’une surveillance hématologique régulière, de découvrir une seconde hémopathie de fréquence élevée à cet âge.

Le point épidémiologique le plus intéressant concerne la fréquence des formes familiales de la maladie de Vaquez.

Signalées dès 1907-1908 par Nichamm à une époque où les causes familiales de polyglobulies secondaires étaient non ou mal connues, l’existence de formes familiales de syndromes myéloprolifératifs répondant aux critères les plus exigeants de maladie de Vaquez a été de multiples fois signalée depuis.

Les cas publiés sont de l’ordre d’une trentaine et une étude prospective se propose sur le territoire français d’en recueillir une centaine.

Une analyse rapide de ces cas ne montre aucune particularité évidente concernant leur âge, leur mode de présentation et leur évolution.

Il est trop tôt pour se prononcer sur l’existence de gènes de susceptibilité, sur leur mode de transmission et plus encore sur les modalités d’action de ce possible facteur étiologique.

On rappellera que la recherche des mutations du récepteur de l’Epo responsables d’érythrocytose familiale dominante s’est révélée infructueuse dans un nombre limité de ces formes familiales de maladie de Vaquez.

La maladie de Vaquez dans sa forme habituelle est une maladie de l’adulte, l’âge moyen au diagnostic est voisin de 60 ans (60,6 ± 0,6).

Il existe une prédominance masculine : 1,3 hommes pour 1 cas féminin.

L’âge moyen de découverte, à la différence de ce qu’on observe dans la thrombocytopénie essentielle, est identique dans les deux sexes et varie entre 15 et 90 ans.

Il existe donc d’authentiques maladies deVaquez de l’adolescence et de l’adulte jeune mais, dans l’étude citée, le nombre de patients de moins de 40 ans au moment du diagnostic est à peine supérieur à 5 %.

Ces chiffres sont tirés d’un échantillon sans doute assez représentatif puisque provenant de l’étude du PVSG, qui rassemblait environ 40 centres aux États-Unis, en Europe et en Israël, mais ne doit pas masquer le fait que les patients étaient sélectionnés en fonction de critères stricts de maladie de Vaquez sans doute assez différents de ceux qu’on peut proposer actuellement.

3- Circonstances de découverte :

Un nombre important de polyglobulies est découvert à l’occasion d’examens systématiques.

C’est en général la numération qui attire l’attention en raison d’un hématocrite ou d’un taux d’hémoglobine élevés.

Il est possible aussi que ce soit seulement une hyperplaquettose que l’on remarque, l’élévation de l’hématocrite manquant du fait d’une hémorragie récente ou d’une carence martiale.

En fait, il n’est pas rare que ces examens dits systématiques soient en réalité réalisés à l’occasion d’une situation non sans rapport avec la polyglobulie : bilan d’une maladie vasculaire, exploration d’une hypertension artérielle, bilan préopératoire d’une artérite.

Il est plus rare que le patient consulte pour des signes cliniques évocateurs de pléthore sanguine : érythrose faciale dont on se fait retracer l’installation progressive, parfois très ancienne ; céphalées ; troubles sensoriels, visuels, auditifs, paresthésies ; prurit rebelle survenant souvent après le bain ou la douche.

Même s’ils ne sont pas le motif de la consultation, ces symptômes sont facilement et fréquemment retrouvés à l’interrogatoire des patients chez lesquels on vient de reconnaître une polyglobulie.

La découverte de la polyglobulie à l’occasion d’une complication vasculaire est en revanche très fréquente : thrombose veineuse ou artérielle, manifestations ischémiques liées à l’obstruction transitoire de la microcirculation ; plus rarement hémorragies.

4- Complications de la maladie de Vaquez :

* Thromboses :

Elles occupent une place considérable dans le déroulement d’une maladie de Vaquez puisque selon une étude italienne récente, rétrospective, mais portant sur un nombre considérable de patients, 41 % des malades sont concernés par le risque de thrombose.

Elles sont la cause de mort le plus fréquemment recensée (30 %) et tiennent à cet égard une place analogue à celle de l’ensemble des maladies malignes, cancers et leucémies.

Outre fréquence et gravité, il faut insister sur la précocité de cette complication.

L’étude signalée plus haut souligne la fréquence des thromboses surtout au tout premier stade de la maladie de Vaquez.

Elles révèlent la maladie chez 20 %des patients et chez ceux qui au moment du diagnostic ont un antécédent de thrombose, l’épisode est presque toujours récent, survenu depuis moins de 2 ans.

Il s’agit alors dans deux tiers des cas d’une thrombose artérielle.

Les accidents thrombotiques artériels majeurs observés à cette période initiale concernent surtout la circulation cérébrale : accident vasculaire cérébral constitué ou accident ischémique transitoire dans 70 % des cas.

Ensuite viennent ceux de la circulation coronarienne : infarctus du myocarde dans 30 % des cas.

D’autres enfin intéressent les territoires distaux : artères des membres inférieurs (claudication intermittente), artères mésentériques, syndrome abdominal aigu avec nécrose plus ou moins étendue.

Les thromboses veineuses, superficielles, qui sont à distinguer des manifestations ischémiques artérielles cutanées, et les thromboses veineuses profondes avec ou sans épisode d’embolie, ne représentent qu’un tiers des thromboses initiales.

En raison de leur siège, qui leur confère une symptomatologie et un risque vital particuliers, les thromboses de la veine porte et surtout des veines sus-hépatiques, responsables d’un syndrome de Budd-Chiari sont à bien connaître.

Survenant, en outre, à une période où le diagnostic de maladie de Vaquez est le plus souvent inconnu, elles bouleversent alors considérablement les conditions dans lesquelles le diagnostic peut être porté et justifient une description à part (Thromboses splanchniques).

Les thromboses observées au cours de l’évolution (19 % des patients) seront réenvisagées plus loin car leur fréquence est largement influencée par le traitement.

Elles représentent un risque global de 3,4 accidents pour 100 patients/année.

La proportion d’accidents veineux est alors un peu plus forte qu’initialement (38,5 %) comparée aux accidents artériels (50,5 %).

Les accidents artériels sont représentés surtout par des manifestations ischémiques transitoires cérébrales et par l’infarctus du myocarde.

L’infarctus du myocarde représente la moitié des causes de mortalité par thrombose au cours de l’évolution et la mortalité par thrombose dans son ensemble occupe, comme on l’a vu, la première place.

À la différence des pathologies malignes, elle n’augmente pas avec l’âge (43 % de 41 à 60 ans, 39 % de 61 à 70 ans).

* Manifestations ischémiques :

Les manifestations ischémiques distales, liées à une obstruction transitoire de la microcirculation, sont d’individualisation plus récente.

Elles sont plus volontiers observées en cas d’hyperplaquettose et sont très spécifiquement sensibles au traitement antiagrégant.

Ceci évoque dans leur mécanisme d’apparition la formation de thrombi plaquettaires dans la microcirculation artérielle.

On décrit au niveau des membres le syndrome érythromélalgique : extrémités rouges et gonflées avec sensation de brûlure.

On peut voir une évolution vers l’acrocyanose ou même la gangrène périphérique.Tous ces signes cèdent sous aspirine même à faible dose (40 mg).

Le soulagement clinique s’accompagne alors d’une augmentation de la durée de vie et de la numération des plaquettes.

Certaines phlébites superficielles récurrentes ainsi que la survenue de manifestations neurologiques transitoires atypiques relèvent du même mécanisme : instabilité, dysarthrie, dysphagie, mono- ou hémiparésie, scotome scintillant, amaurose fugace, vertiges, éblouissements, migraines accompagnées, voire syncopes.

On notera que le traitement antiagrégant par aspirine à faible dose, si efficace dans les accidents ischémiques transitoires précédents, est préconisé pour prévenir avortement et retard de croissance in utero liés aux thromboses de la microcirculation placentaire, à vrai dire plus souvent observées chez les femmes atteintes de thrombocytémie essentielle que de polyglobulie.

* Hémorragies :

Ce sont le plus souvent des hémorragies cutanéomuqueuses banales (ecchymoses, épistaxis) ou plus graves (hémorragies gastro-intestinales).

Beaucoup sont des hémorragies provoquées post-traumatiques ou après intervention chirurgicale.

On rappellera à ce propos que le contrôle préopératoire de la maladie deVaquez par un traitement adéquat fait passer le risque de complications postopératoires, fatales ou non, de 79 % à 28 %.

Dans la mesure où certains des mécanismes du risque hémorragique sont actuellement mieux connus (rôle de l’hyperplaquettose forte, consommation des hauts polymères de facteurs Willebrand), la défiance entourant l’utilisation des antiagrégants dans cette affection, qui avait été renforcée par les résultats d’une étude du PVSG, utilisant de très fortes doses d’aspirine (900 mg/jour), s’estompe (Traitements antiagrégants).

* Physiopathologie des complications vasculaires :

Elle fait intervenir plusieurs facteurs.

+ Facteurs spécifiques :

L’augmentation de l’hématocrite, responsable de l’hyperviscosité sanguine, demeure le principal facteur prédictif des thromboses.

La fréquence élevée des complications cérébrovasculaires initiales s’explique par la diminution du flux sanguin cérébral, directement liée à l’élévation de l’hématocrite.

La prééminence des accidents vasculaires cérébraux s’atténue lorsque le malade est traité, reflètant ainsi la sensibilité du flux cérébral à l’hyperviscosité sanguine.

Cependant, le risque thrombotique accru persiste, même lorsque l’hématocrite est correctement contrôlé par le traitement.

+ Facteurs non spécifiques :

L’hyperplaquettose n’est pas apparue dans les études menées par le PVSG comme un indice valable de prédiction du risque de thrombose.

À l’inverse, on l’a vu, les hyperplaquettoses extrêmes, supérieures à 1 500x109/L sont un facteur de risque hémorragique démontré au cours des syndromes myéloprolifératifs.

Les relations entre l’hyperplaquettose et les accidents ischémiques distaux de la microcirculation sont parfaitement établies et illustrées par la prédominance de ce type d’accident dans la thrombocytémie essentielle, l’effet favorable des antiagrégants plaquettaires et d’un traitement visant à diminuer le chiffre des plaquettes sur ce type de manifestation.

La maladie de Willebrand acquise explique probablement les manifestations hémorragiques observées chez les patients présentant une thrombocytose supérieure à 1 000 ou 2 000x109/L.

Elles s’accompagnent d’une diminution de l’activité fonctionnelle du facteur Willebrand avec diminution dans le plasma des multimères de haut poids moléculaire de ce facteur.

Ces multimères jouent un rôle prédominant dans les fonctions adhésives du facteur Willebrand et il est probable qu’ils sont absorbés à la surface des plaquettes activées

Aucune des multiples anomalies du fonctionnement plaquettaire décrites jusqu’à présent n’est susceptible de prédire la survenue d’un risque hémorragique ou thrombotique

L’allongement du temps de saignement est retrouvé dans moins de 20 % des cas de polyglobulie de Vaquez.

Il est utile de le demander lorsque le patient présente des signes hémorragiques, lorsqu’il présente une thrombocytose importante ou avant d’instaurer un traitement par antiagrégant plaquettaire afin de ne pas méconnaître une maladie de Willebrand acquise.

La constatation d’une hypoagrégabilité plaquettaire lors de l’étude des fonctions plaquettaires (le plus souvent à l’adrénaline et à l’ADP [acide adénosine diphosphorique]) n’est absolument pas prédictive d’une tendance hémorragique et ne doit pas amener à exclure un traitement par antiagrégant plaquettaire.

On peut aussi mettre en évidence une agrégation spontanée des plaquettes à 37 °C

L’augmentation plasmatique des protéines intraplaquettaires libérées après activation (PF4, bêtathromboglobuline), l’augmentation de la biosynthèse du thromboxane A2 plaquettaire ou plus récemment la mise en évidence par cytométrie de flux, sur la membrane plaquettaire, de structures témoignant d’une activation plaquettaire (GPIIb-IIIa, récepteur plaquettaire pour le fibrinogène sous sa forme activée, ou microparticules riches en phosphatidyl sérine, phospholipides anioniques ayant un rôle majeur dans l’activation de la coagulation) ont également été décrites.

+ Autres facteurs influençant les thromboses :

Ces thromboses sont bien entendu plus spécialement à redouter quand coexiste un facteur constitutionnel favorisant de thrombose artérielle ou veineuse : déficit en antithrombine III, protéine C, protéine S, résistance à la protéineCactivée ; l’introduction d’un traitement anticoagulant au long cours par les antivitamines K pourrait être alors discutée.

L’expérience clinique a en outre appris que le risque thrombotique est influencé par le type de traitement : les saignées comme seul traitement accentuent ce risque au moins au cours des 3 premières années.

La fréquence avec laquelle les saignées doivent être répétées pour contrôler l’hématocrite est un facteur supplémentaire de risque ainsi que l’âge et l’existence de thromboses antérieures ou initiales chez le patient.

Enfin, comme on l’a signalé, le risque de thrombose persiste sous traitement même assurant un contrôle hématologique parfait.

5- Examen clinique au cours de la maladie de Vaquez :

L’examen clinique, au moment du diagnostic de la maladie de Vaquez, peut apporter plusieurs types de renseignements :

– découverte des signes de pléthore pouvant mettre sur la voie du diagnostic : érythrose cutanée prédominant aux régions découvertes et érythrose muqueuse que l’on peut apprécier sur la couleur lie-de-vin du voile du palais ; injection conjonctivale ; engorgement veineux lors de l’examen du fond d’oeil ;

– splénomégalie, critère majeur du diagnostic de syndrome myéloprolifératif ; compte tenu des critères diagnostiques exigés, cette splénomégalie a été observée dans la série de patients étudiés par le PVSG dans 70 % des cas, accompagnée d’une hépatomégalie chez 40 % des patients ; cette fréquence est beaucoup plus faible avec les critères de sélection actuellement proposés (Critères de diagnostic) ; on retiendra de la splénomégalie qu’elle est habituellement peu volumineuse et que l’hépatomégalie, lorsqu’elle est évidente, est d’autre origine que polyglobulique : soit témoin d’une complication vasculaire, ou déjà d’une évolution vers un tableau avancé de métaplasie myéloïde ;

– facteurs du risque vasculaire : mesure de la tension artérielle, examen des artères des membres inférieurs, des carotides, recherche d’un diabète, d’un tabagisme...

6- Données biologiques au cours de la maladie de Vaquez :

* Hémogramme :

L’hémogramme met en évidence dans tous les cas typiques une augmentation du nombre des globules rouges qui à elle seule est sans valeur pour le diagnostic.

C’est l’élévation de l’hémoglobine ou de l’hématocrite qui est en général le premier élément biologique d’orientation.

L’hématocrite déterminé par les compteurs électroniques est calculé à partir du volume globulaire moyen et du nombre des globules rouges ; son coefficent de variation est élevé (3 à 5 %).

La méthode de référence est donc le microhématocrite, obtenu par centrifugation.

Au-dessus de valeurs d’hématocrite de 50 %chez l’homme et de 45 %chez la femme, la probabilité d’avoir affaire à une polyglobulie varie au fur et à mesure que l’hématocrite s’élève ; elle est par exemple de 95 % au-dessus de 60 % d’hématocrite chez l’homme et de 53 % d’hématocrite chez la femme mais elle n’est que de 30 % au-dessus de 52 % d’hématocrite chez l’homme et de 47 % chez la femme.

Le taux d’hémoglobine a un coefficent de variation moins élevé (2 à 3 %) et doit être considéré comme excessif au-dessus de 17 g/dL chez l’homme et 16 g/dL chez la femme.

Une carence en fer existant fréquemment dès le diagnostic de polyglobulie, l’interprétation des résultats précédents doit être envisagée en tenant compte du statut martial de ces patients.

Finalement, les valeurs fournies par l’hémogramme, étant fonction de la variation du volume globulaire et du volume plasmatique, devront être réinterprétées, a posteriori, quand ces valeurs auront été déterminées.

Elles permettront d’éliminer les polyglobulies relatives (mesure de la masse sanguine) et de reconnaître certaines situations où la polyglobulie est masquée au contraire par l’inflation du volume plasmatique comme c’est souvent le cas à une phase avancée de la polyglobulie (spent phase).

La morphologie des globules rouges est normale. Poïkilocytose ou hématies nucléées sont souvent synonymes de métaplasie myéloïde.

Une hyperleucocytose avec polynucléose neutrophile est décrite dans deux tiers des cas.

Elle est généralement modérée : de 12x109/L à 25x109/L ; une basophilie excessive existe chez les deux tiers des patients.

Une hyperplaquettose supérieure à 400x109/L est observée dans la série du PVSG dans 60 %des cas.

Les plaquettes peuvent être de grande taille.

Ces résultats, comme la fréquence de la splénomégalie, méritent d’être réévalués à la lumière des critères diagnostiques récents.

* Autres examens biologiques :

La vitesse de sédimentation globulaire est basse.

Le score des phosphatases alcalines leucocytaires peut être élevé et le taux de vitamine B12 augmenté, en rapport avec l’élévation de la transcobalamine I et III.

Ces examens n’ont plus guère de place dans l’exploration des patients polyglobuliques.

* Volume globulaire isotopique :

C’est donc finalement l’étude du volume globulaire isotopique qui est le critère retenu pour le diagnostic de polyglobulie volumétrique.

Il est important de rappeler ici que cet examen coûteux, complexe à obtenir parfois, ne doit jamais être demandé de façon automatique.

Son indication sera portée dans les meilleures conditions, en tenant compte des données cliniques et des examens biologiques.

Vont ainsi entrer en ligne de compte le fait de savoir si le patient est fumeur ou non.

S’il est atteint d’une maladie pulmonaire ou d’une cardiopathie cyanogène la priorité sera donnée à l’étude des gaz du sang sur celle du volume globulaire.

De même, les valeurs extrêmes de l’hématocrite (supérieures à 60 % chez l’homme et à 55 % chez la femme), l’existence d’une splénomégalie évidente, de manifestations cliniques typiques de maladie de Vaquez comme un prurit à l’eau, une complication thrombotique, des accès typiques érythromélalgiques, une franche hyperplaquettose, peuvent être des arguments autorisant à se passer volontairement de l’étude du volume globulaire.

En revanche, c’est peut-être surtout lorsque l’élévation de l’hématocrite est totalement isolée, cliniquement et biologiquement, que son étude revêt une importance cruciale pour déclencher les explorations complémentaires ultérieures comme la biopsie médullaire ou discuter l’opportunité d’une culture des progéniteurs érythrocytaires.

* Histologie médullaire :

Les modifications de l’aspect histologique médullaire au cours de la maladie de Vaquez sont décrites depuis très longtemps.

Leur poids dans le diagnostic de polyglobulie primitive reste l’objet de controverses (Critères de diagnostic).

L’échantillon de biopsie médullaire initiale est typiquement riche, en raison d’une augmentation du tissu myéloïde.

Cette augmentation intéresse la lignée érythroblastique et la lignée mégacaryocytaire.

Georgii insiste sur le fait que la lignée granuleuse ne participe pas à la prolifération myéloïde au stade précoce de la maladie de Vaquez.

La participation de la lignée mégacaryocytaire est un des traits marquants de cette hyperplasie myéloïde.

L’ampleur de l’augmentation et des anomalies de la lignée mégacaryocytaire serait plus marquée encore dans la polyglobulie que dans la thrombocytémie essentielle.

Les mégacaryocytes sont nombreux, ils apparaissent grands dans l’ensemble mais sont en réalité polymorphes avec de grandes variétés de taille et sont retrouvés à la fois sous l’aspect de petites cellules ou des formes géantes.

Ces mégacaryocytes ont un cytoplasme mature et des noyaux multilobés et surtout une tendance caractéristique au regroupement en amas autour des sinus dilatés et hyperplasiques.

La présence d’une myélofibrose, quand elle existe, constitue un fort argument en faveur du diagnostic de polyglobulie primitive.

En effet, dans les polyglobulies secondaires, les anomalies se limitent en principe à une hyperplasie de la lignée érythroblastique.

La contribution essentielle de l’étude, menée par le PVSG, de l’histologie médullaire initiale et de sa répétition systématique au cours de l’évolution traitée a porté avant tout sur les notions de richesse initiale et de fréquence de la myélofibrose.

Treize pour cent des biopsies initiales ont en effet une richesse médullaire qui reste dans les limites de la normale et un petit nombre de patients (13 sur 191) ont une quantité initiale normale de mégacaryocytes.

Richesse médullaire et infiltration médullaire cependant progressent toujours sur les biopsies ultérieures.

Une augmentation modérée de la trame réticulinique et une fibrose plus marquée s’observent respectivement dans 25 et 11 %des biopsies médullaires initiales effectuées dans les 4 premières années du diagnostic et avant tout traitement.

Les constatations de Georgii sont analogues, qui observe dans 13,7 %des échantillons initiaux une myélofibrose modérée (stade I), avec un petit pourcentage de cas où elle est plus avancée : stade II : 2,5 % ; stade III : 2,8 %.

L’existence d’une myélofibrose est donc possible à la phase active érythrocytaire de la polyglobulie et n’est pas nécessairement annonciatrice d’une évolution imminente vers la phase de polyglobulie dépassée.

En revanche, la question d’une régression possible de la myélofibrose réticulinique à cette phase a été moins clairement tranchée.

Elle serait possible et le traitement myélosuppresseur (phosphore 32 [32P] ou chlorambucil) pourrait jouer un rôle dans cette régression.

Au cours des biopsies itératives faites sous traitement, on observe plutôt une augmentation modérée ou marquée de la myélofibrose.

Là encore cette fibrose existe des années avant l’apparition du stade de polyglobulie dépassée.

* Scintigraphies médullaires :

Les scintigraphies médullaires n’ont que peu d’indications dans la polyglobulie et pratiquement aucune à la phase initiale.

Pourtant, les études menées d’abord grâce à l’utilisation de fer 52 et plus couramment actuellement avec la transferrine marquée à l’indium 111 sont un moyen permettant d’illustrer la modification de répartition du tissu hématopoïétique, cette fois-ci à l’échelle de l’ensemble du squelette et dans la rate.

À la phase initiale est notée habituellement une captation augmentée des colloïdes de technétium et de la transferrine-indium par la moelle axiale, une extension des territoires actifs aux membres, notamment dans la région juxtaarticulaire des genoux, épaules et parfois chevilles ou poignets.

À cette phase, en revanche, il existe peu ou pas de captation splénique de l’indium.

Ces signes régressent en phase de rémission.

* Étude cytogénétique :

Parmi les examens destinés à montrer la nature clonale de la maladie, la recherche d’une inactivation d’un gène lié à l’X n’a pas pour l’instant été introduite en routine.

En revanche, s’il n’existe pas en réalité d’anomalie cytogénétique spécifique de la polyglobulie, un certain nombre d’événements cytogénétiques, sûrement non liés au hasard, sont observés dans les trois lignées myéloïdes et dans les progéniteurs correspondants, confirmant ainsi l’existence d’un clone pathologique à l’origine de la maladie.

Il faut rappeler cependant que l’étude cytogénétique ne donne actuellement que trop peu de renseignements de portée pratique pour qu’on puisse la proposer en routine à titre systématique.

+ Fréquence des anomalies :

La fréquence des anomalies cytogénétiques observées est faible mais varie en fonction de la date de l’examen par rapport au début de la maladie.

Initialement, avant l’intervention de toute thérapeutique, la fréquence est de l’ordre de 10 % et varie de 8,2 % d’anomalies cytogénétiques indiscutables dans l’étude du PVSG et 12,2 %lors d’une revue de la littérature comportant au total 417 patients.

L’augmentation de fréquence qui survient au cours du temps semble significativement influencée par la thérapeutique utilisée.

Elle est plus importante chez les patients soumis à un traitement myélosuppresseur que chez ceux qui sont traités par saignées.

Toutefois, la survenue d’anomalies cytogénétiques chez les patients ne recevant que des saignées a été décrite, même si c’est seulement tardivement.

Les traitements myélosuppresseurs au cours desquels les anomalies cytogénétiques ont été constatées sont le 32P et les agents alkylants, mais ce phénomène s’observe également sous traitement ne comportant que de l’hydroxyurée.

Au début, le pourcentage des mitoses anormales observées est souvent faible et le caryotype correspond à une mosaïque de mitoses normales et anormales.

Ce pourcentage augmente au cours de l’évolution, pouvant aboutir finalement à une disparition des mitoses normales.

Tout se passe, dans ces cas, comme si le clone anormal était doué d’un avantage en termes de prolifération.

L’existence d’une évolution clonale, c’est-à-dire l’acquisition par le clone anormal d’anomalies surnuméraires, voire le développement de plusieurs clones indépendants au cours de l’évolution, est possible.

À l’inverse, la disparition du clone anormal a été signalée dans plusieurs séries.

+ Nature des anomalies :

Les anomalies observées, rappelons-le, ne sont pas spécifiques de la maladie deVaquez, mais une douzaine d’entre elles représentent 90 %de celles qu’on peut observer au cours de la maladie.

Par ordre de fréquence, on peut citer : – la délétion du bras long du chromosome 20 (del 20q, 25 %) ;

– les trisomies 8 (16 %) ou 9 (16 %) ;

– la duplication d’une partie du bras long du chromosome 1 ou une trisomie 1q (10 %) ;

– la délétion du bras long du chromosome 13 (del 13q) ;

– les délétions : del 11q, del 7q, del 5q ;

– la trisomie 21 ;

– la perte du chromosome Y, qui occupe une place à part. Aucune des anomalies observées ne peut être considérée comme réellement spécifique d’une phase donnée de la maladie, en dehors de celles qui sont observées en période de transformation en leucémie aiguë, qui sont à la fois extrêmement fréquentes (90 % de caryotypes anormaux) et dont certaines sont caractéristiques du type de la leucémie aiguë observée.

Les trisomies 8 ou 9 ou une combinaison de ces deux types d’anomalies font partie des anomalies le plus souvent observées au moment du diagnostic ; souvent associées à une trisomie 1q, elles semblent indépendantes du traitement.

La délétion 20q est la plus fréquente anomalie observée au cours de la polyglobulie.

Elle est observée au cours d’autres syndromes myéloprolifératifs, de myélodysplasies, de leucémies aiguës myéloblastiques, mais exceptionnellement au cours d’hémopathies lymphoïdes.

Elle a fait l’objet d’études approfondies évoquées au chapitre physiopathologique.

Cette anomalie cytogénétique, à la différence des précédentes, ne s’observe généralement qu’après plusieurs années d’évolution et surtout chez les patients ayant fait l’objet d’une chimiothérapie cytoréductrice.

D’autres anomalies méritent d’être citées car elles pourraient avoir une relation avec la myélofibrose : il s’agit notamment de la délétion 13 q, qui s’observe même si le traitement a consisté exclusivement en saignées.

L’anomalie 12q- serait plus fréquente chez les patients soumis à un traitement myélosuppresseur.

À part également, la perte de l’Y, dont la fréquence augmente avec l’âge chez les individus normaux.

+ Signification pronostique :

Cette question était l’un des objectifs principaux de l’étude cytogénétique séquentielle des patients inclus dans les protocoles thérapeutiques du PVSG.

Il semble clairement démontré que la présence d’anomalies cytogénétiques initiales ne permet pas de prédire, chez un patient donné, la probabilité d’une évolution vers un tableau de leucémie aiguë.

Il ne semble pas possible non plus d’établir un lien définitif entre l’apparition d’une anomalie chromosomique et le développement d’une métaplasie myéloïde postpolyglobulique.

En revanche, l’apparition sous traitement d’une évolution clonale, même si elle a été considérée comme de faible valeur prédictive par Lawler et Berger a été observée chez cinq des 16 patients de l’étude du PVSG chez qui s’est développée une leucémie aiguë secondaire.

* Techniques d’hybridation in situ :

Les techniques d’hybridation in situ (Fish) sont d’introduction relativement récente.

Elles permettent une étude simultanée du génotype et du phénotype des cellules observées en interphase.

La condition pour que cette étude puisse être réalisée est la présence d’une anomalie cytogénétique clonale.

En général, les résultats observés sont ceux attendus, c’est-à-dire la constatation d’une anomalie dans les cellules granuleuses circulantes et érythroblastiques, et leur absence habituelle dans les lignées lymphoïdes.

Certains résultats sont plus inattendus comme la constatation d’une trisomie 8 dans les cellules périphériques d’un patient et son absence dans les colonies érythrocytaires obtenues en l’absence d’Epo, comme si là encore la trisomie survenait comme un événement secondaire au sein de la prolifération clonale initiale.

7- Situations évolutives modifiant profondément le tableau clinique de maladie de Vaquez :

Plusieurs modalités évolutives de la maladie de Vaquez sont susceptibles de modifier considérablement la présentation clinique.

Il s’agit bien entendu avant tout de l’évolution vers un tableau de polyglobulie dépassée ou de splénomégalie myéloïde (métaplasie myéloïde postpolyglobulique, MMPP) ou de la transformation « maligne » de la maladie deVaquez : développement d’une myélodysplasie ou survenue d’un tableau de leucémie aiguë.

Mais la survenue d’une thrombose splanchnique pose sans doute le problème le plus délicat car lorsque cette complication est inaugurale elle modifie profondément les conditions du diagnostic de polyglobulie.

* Thromboses splanchniques :

Les thromboses splanchniques, syndrome de Budd-Chiari avant tout, thromboses portales à un moindre degré, thromboses mésentériques à titre relativement exceptionnel, constituent une circonstance au cours de laquelle l’éventualité d’une maladie de Vaquez doit être systématiquement évoquée mais où la physionomie clinique de la maladie est profondément bouleversée.

En fait, le problème posé par les thromboses splanchniques peut être analysé sous trois angles selon le degré d’évidence de la maladie de Vaquez.

– Tantôt la maladie de Vaquez est connue, diagnostiquée sur les critères classiques, la thrombose est alors aisément rattachée à sa cause.

Il faut insister sur la gravité et l’apparente rareté de ce type d’évolution.

L’étude d’Anger indique une fréquence de 3,5 % sur une cohorte de 501 cas de syndromes myéloprolifératifs.

L’étude prospective du PVSG ne fait état que de trois syndromes de Budd-Chiari au cours de la longue surveillance des nombreux patients faisant l’objet d’études prospectives (surveillance égale à 5 000 années-patients).

L’autre caractéristique est la gravité de cet événement, qui toucherait plus volontiers les individus jeunes.

Ainsi, dans l’étude de Najean qui porte sur 58 malades de moins de 40 ans, on compte cinq syndromes de Budd-Chiari dont l’évolution est fatale quatre fois sur cinq.

– Dans le cas où la thrombose est inaugurale, la recherche systématique d’un syndrome myéloprolifératif fait partie de l’enquête étiologique systématique des thromboses splanchniques.

La polyglobulie de Vaquez représente la première cause des syndromes de Budd-Chiari.

Dans une étude récente, elle est observée chez plus de 50 %des patients (18 fois sur 35 syndromes de Budd-Chiari) ; cette étiologie l’emporte donc sur celles que constituent le syndrome des antiphospholipides ou la constatation d’une mutation du facteur V Leyden.

Au cours des thromboses portales, la polyglobulie est la première des causes non tumorales retrouvée, mais observée dans un quart des cas environ.

C’est un événement moins grave que la thrombose des veines sushépatiques, et il n’est pas exceptionnel de découvrir a posteriori, au cours de la surveillance d’une maladie de Vaquez, une thrombose portale déjà constituée.

Quant aux thromboses de la veine splénique, ce sont en revanche les causes locales pancréatiques ou chirurgicales, qui, le plus souvent, sont retenues à leur origine.

Les conditions dans lesquelles le diagnostic de syndrome myéloprolifératif doit être évoqué méritent d’être rappelées.

Le signe d’appel habituel, l’élévation de l’hématocrite, fait très souvent défaut dans le contexte de l’urgence, tout d’abord du fait d’une hémodilution ou d’une hémorragie récente, et ultérieurement du fait d’une carence martiale.

Aucun des critères diagnostiques de polyglobulie primitive proposés par le PVSG ne peut être pris en compte dans ce contexte.

La splénomégalie paraît la conséquence évidente de l’hypertension portale, l’hyperleucocytose et l’hyperplaquettose sont difficiles à interpréter à la phase aiguë et masquées ultérieurement par l’hypersplénisme.

Le recours aux critères nouvellement proposés s’impose : étude de la biopsie médullaire et de la pousse spontanée des progéniteurs érythrocytaires, dosage d’Epo ou recherche assidue de documents hématologiques antérieurs à l’accident thrombotique.

Ils permettent en général d’aboutir à une conclusion dont cependant le degré de certitude est variable.

Tantôt la maladie de Vaquez est certaine devant l’élévation persistante du volume globulaire et une biopsie médullaire montrant sans ambiguïté un aspect de syndrome myéloprolifératif.

Tantôt la polyglobulie est masquée initialement et c’est ultérieurement, devant l’élévation de l’hématocrite, à distance de la phase aiguë, souvent après traitement martial, qu’on pourra acquérir la certitude de l’élévation de la masse sanguine.

L’aspect de la biopsie médullaire et la thrombose inaugurale plaident en faveur de la maladie de Vaquez.

– Dans les deux situations précédemment décrites, la constatation habituelle d’une pousse spontanée des progéniteurs érythrocytaires constitue un argument complémentaire très important en faveur du diagnostic de syndrome myéloprolifératif.

En revanche, dans les situations où il est impossible d’apporter la preuve d’une élévation de la masse sanguine ou de retrouver, notamment en biopsie médullaire, des arguments convaincants en faveur du diagnostic de syndrome myéloprolifératif, et où seule la pousse spontanée des progéniteurs érythrocytaires permet d’établir un lien possible entre cet accident de thrombose inaugurale et un syndrome myéloprolifératif, le niveau de certitude diagnostique est beaucoup plus contingent et seule en principe l’évolution ultérieure peut permettre de trancher.

En effet, le mécanisme qui préside dans ces cas aux accidents de thrombose est actuellement mal compris.

Le rôle de l’hyperviscosité peut difficilement être invoqué en l’absence d’élévation significative de l’hématocrite.

Ceci plaide donc en faveur de la recherche de facteurs constitutionnels associés, prédisposant aux accidents de thrombose, et incite à prendre en compte l’existence possible de causes locales ou générales surajoutées (contraception, grossesse).

La mise en évidence par les auteurs italiens d’une période de quelques années, précédant le diagnostic de maladie deVaquez, où se concentre une proportion importante des phénomènes de thrombose compliquant la maladie, invite à rechercher le rôle d’événements, de nature encore inconnue, pouvant très précocement jouer un rôle thrombogène.

De la certitude variable de l’existence d’un syndrome myéloprolifératif en général et d’une maladie deVaquez en particulier découlent les interrogations thérapeutiques que soulèvent ces thromboses splanchniques.

La tendance est actuellement de proposer un traitement anticoagulant systématique pour éviter la récidive ou l’extension de la thrombose.

Le traitement du syndrome myéloprolifératif lui-même, dans l’incertitude où l’on est de ses relations avec la thrombose splanchnique, ne peut actuellement que se fixer des objectifs habituels, qui sont le contrôle le plus efficace possible de l’hématocrite par saignées tout d’abord et traitement cytoréducteur ensuite, en tenant compte du jeune âge habituel des patients.

Aucune attitude thérapeutique impliquant un traitement cytoréducteur n’est actuellement justifiée si le syndrome myéloprolifératif reste masqué ou s’il s’agit d’une forme fruste authentifiée seulement par la pousse spontanée des progéniteurs érythrocytaires.

* Polyglobulie dépassée et MMPP :

Il est douteux que les deux phases classiquement opposées : polyglobulie dépassée, splénomégalie myéloïde postpolyglobulique, soient réellement distinctes et l’évolution de la polyglobulie est en fait marquée par une « métamorphose progressive » qui voit s’installer ou s’accentuer la myélofibrose à laquelle va progressivement s’associer une métaplasie myéloïde splénique et éventuellement d’autres territoires.

+ Polyglobulie dépassée (spent-phase) :

Cette dénomination est souvent utilisée pour décrire une phase où l’excès de production des globules rouges n’entraîne plus d’élévation de l’hématocrite du fait d’une importante hémodilution liée à l’apparition ou l’augmentation rapide de la splénomégalie.

Cette phase est donc marquée cliniquement par une volumineuse splénomégalie, une augmentation importante du volume plasmatique, entraînant une stabilisation spontanée, voire une diminution de l’hématocrite au-dessous de 50 %.

Il peut exister une myélémie ou une érythroblastémie, mais il n’existerait pas d’argument en faveur d’une myélofibrose (absence de déformation érythrocytaire spécifique, de fibrose collagène ou d’ostéomyélosclérose sur les échantillons de biopsie médullaire, absence de métaplasie myéloïde aux épreuves isotopiques).

+ Tableau de MMPP :

C’est en fait le tableau de MMPP qui est le mieux défini et la littérature anglosaxonne confond très souvent cette entité et la précédente.

En tout cas elles constituent un tournant dans l’évolution de la maladie et on a récemment insisté sur l’incidence de cette complication sur la qualité de vie et sur la survie des patients (4 à 6 ans en moyenne après installation de cette phase).

La présentation ne peut guère être distinguée de celle d’une splénomégalie myéloïde de première intention. Suffisamment typique pour être évoqué cliniquement, le diagnostic repose sur les résultats de la biopsie médullaire.

Il est important de noter toutefois qu’il n’existe pas de corrélation stricte entre la constatation de la myélofibrose et la modification du tableau clinique, la fibrose étant le plus souvent constatée avant que n’apparaissent les modifications cliniques.

L’étude du PVSG, comportant une répétition des biopsies médullaires au cours de l’évolution de la maladie de Vaquez, a permis de mieux reconnaître les modalités d’apparition et la signification de la myélofibrose.

Elle débute par une sclérose, un épaississement de la paroi des sinus médullaires, suivie par une densification de la trame réticulinique : fibrose réticulinique correspondant au dépôt de collagène de type III.

Au fur et à mesure que la réticuline se densifie, qu’apparaissent des fibres de plus en plus épaisses, grossières ou réunies en faisceau, se constitue une fibrose de type collagène (collagène de type I).

Cette densification de la trame réticulinique, déjà signalée dans une proportion importante d’échantillons médullaires initiaux, n’a aucune incidence pronostique, et en particulier ne prépare pas une évolution prématurée vers les étapes ultérieures de la maladie.

Parallèlement à cette modification de la trame, on assiste à une modification du tissu myéloïde comportant une prolifération intéressant les trois lignées, y compris cette fois-ci la lignée granuleuse.

Au sein de la myélofibrose qui progresse, les modifications mégacaryocytaires s’accentuent, notamment le polymorphisme des éléments.

Finalement, la fibrose diffuse envahissant les logettes médullaires remplace les zones d’hématopoïèse où seuls sont préservés les mégacaryocytes, qui se retrouvent sous forme de cellules dispersées et dystrophiques.

Diverses explorations complémentaires ont été mises en oeuvre pour tenter de préciser cette évolution fibrosante sans avoir recours à la répétition des biopsies médullaires.

La mesure de la concentration sérique du peptide aminoterminal du collagène III par méthode radio-isotopique a été proposée comme paramètre indicateur de l’évolution vers la myélofibrose et comme témoin de l’aggravation de cette myélofibrose lorsqu’elle est installée.

Les données isotopiques permettent également de suivre la transition entre la phase érythrocytaire et celle de MMPP.

Elles ont été tout d’abord étudiées par scintigraphie médullaire utilisant le fer 52.

Cette transition est marquée par une extension supplémentaire progressive de l’érythropoïèse dans les os longs, une diminution de l’érythropoïèse axiale, l’accentuation progressive de la splénomégalie, dont la fonction érythrocytaire s’accentue.

Là encore les corrélations strictes entre la métaplasie érythropoïétique splénique et la fibrose médullaire sont en défaut.

Pour un même degré d’accentuation de myélofibrose collagène en biopsie médullaire, on peut observer une métaplasie nette, modérée ou absente.

À l’inverse, une métaplasie érythropoïétique modérée peut exister sans qu’on puisse déceler la myélofibrose sur l’échantillon de biopsie médullaire étudié à la même période.

Cette évolution n’est sans doute pas constante ou régulièrement progressive, car elle peut manquer chez certains patients pendant des intervalles de 2 à 6 ans.

Les données isotopiques plus récentes obtenues en combinant l’étude de la scintigraphie médullaire aux colloïdes de technétium et à la transferrine marquée à l’indium permettent d’observer, aux phases évoluées de maladie de Vaquez, une captation du technétium diminuée ou absente, traduisant l’anomalie du stroma médullaire.

La scintigraphie à l’indium montre l’extension de la captation dans les territoires médullaires périphériques et par la rate, traduction de la métaplasie myéloïde.

La distinction entre spent-phase et MMPP repose sur des nuances concernant le degré de l’extension aux territoires médullaires et l’ampleur de la fixation splénique.

Le flou qui entoure ces divers stades évolutifs plaide donc en faveur de l’abandon de frontières rigides entre phase érythrocytaire active, polyglobulie dépassée et splénomégalie myéloïde postpolyglobulique, et redonne une valeur relative à l’entité « syndrome myéloprolifératif transitionnel » proposée par Pettit.

+ Origine de la fibrose :

Il n’est pas sans importance de rappeler ici ce qui est connu de la pathogénie de la myélofibrose dans la maladie de Vaquez.

C’est un phénomène secondaire.

Les fibroblastes ne sont pas la descendance du clone anormal, ils sont polyclonaux et quand il existe une anomalie cytogénétique, elle est absente du noyau des fibroblastes.

Les cellules responsables du développement de la myélofibrose sont stimulées par des médiateurs libérés par la prolifération du clone myéloïde.

Le PDGF (platelet derived growth factor), facteur de croissance des fibroblastes et des cellules musculaires lisses, a été longtemps tenu pour le principal responsable de cette stimulation.

L’hypothèse du relargage massif de ce facteur de croissance dans le microenvironnement médullaire est renforcée par l’existence d’altérations morphologiques et fonctionnelles des granules alpha- des mégacaryocytes au cours des syndromes myéloprolifératifs, et par l’existence d’une myélofibrose au cours du syndrome constitutionnel des plaquettes grises où existe un relargage prématuré du contenu des granules alpha par les mégacaryocytes.

Plus récemment, le rôle des deux autres peptides d’origine mégacaryocytaire dans le développement de la myélofibrose a été mis en évidence.

Le TGF (tumour growth factor) bêta, doué d’une forte activité fibrosante mais également angiogénique, pourrait expliquer l’angiogenèse observée dans la moelle.

Le rôle du FGFb (fibroblastic growth factor basique), également impliqué dans la prolifération des fibroblastes et synthétisé par les mégacaryocytes a été évoqué.

Le rôle de l’EGF (epidermal growth factor) et du PDGF est actuellement considéré comme mineur comparé à celui du TGF bêta.

+ Questions restant posées concernant la myélofibrose :

Elles sont d’ordre clinique et concernent la fréquence, les délais d’apparition et les facteurs favorisant sa constitution.

Les délais d’apparition vont de quelques mois à 6 ans 1/2 (étude portant sur 13 biopsies médullaires initialement normales et répétées à une ou plusieurs reprises ultérieurement).

La fréquence de la survenue d’un tableau de MMPP est de 8,7 %au bout d’un délai moyen de 8 ans, sans différence selon le bras de traitement (32P, saignées, chlorambucil) dans l’étude du PVSG.

Les fréquences indiquées par les études anglaise et française montrent une progression rapide du pourcentage de patients victimes de cette évolution au fur et à mesure que s’allonge la période de surveillance, de l’ordre de 17 % après 10 ans, 25 % après 15 ans, 50 % après 20 ans.

L’incidence des traitements sur le développement de cette fibrose est toujours l’objet de controverses.

Les fréquences précédemment citées sont celles qui correspondent aux patients traités par myélosuppression, qu’il s’agisse de 32P, d’hydroxyurée ou d’une association de saignées et d’un traitement myélosuppresseur discontinu.

Dans une série récemment publiée par Najean, il apparaît au contraire qu’un traitement ne comportant que des saignées est susceptible d’accélérer le processus, d’augmenter la fréquence de la myélofibrose, aboutissant à des chiffres de 50 % de patients ayant développé cette complication dans un délai inferieur à 6 ans.

Aucun traitement myélosuppresseur ne semble capable à l’heure actuelle de prévenir cette grave complication.

Le pipobroman (Vercytet) en revanche, dans deux études, l’une à vrai dire rétrospective et l’autre ne comportant pas encore un recul suffisant, a été cité comme susceptible de diminuer la fréquence de cette myélofibrose, indiquant donc la nécessité d’études prospectives pour le confirmer.

* Transformation en leucémie aiguë :

+ Données clinicobiologiques :

La grande majorité des transformations de polyglobulie de Vaquez sont des leucémies aiguës non lymphoblastiques.

Il s’agit souvent de formes difficilement classables selon les critères du groupe FAB (franco-américanobritannique).

Néanmoins, tous les types de leucémie aiguë myéloblastique peuvent se rencontrer et il n’existe pas de fréquence particulière d’érythroleucémies.

De rares cas de leucémies aiguës lymphoblastiques ou de leucémies aiguës biphénotypiques ont également été rapportés.

Le développement d’un tableau de myélodysplasie précédant une leucémie aiguë franche est signalé avec une fréquence variable de 5 % à 50 %.

Il s’agit la plupart du temps d’un tableau d’anémie réfractaire avec excès de blastes.

Les anomalies cytogénétiques sont fréquentes à cette phase de leucémie aiguë ou de myélodysplasie.

C’est souvent à ce stade que sont observées des monosomies 5 et 7 et les délétions 5q- et 7q- ; une délétion terminale du bras court du chromosome 12 avec un point de cassure en p11-p12 a été associée à l’effet mutagène du 32P ou du chlorambucil.

En fait, de multiples anomalies ont été décrites à cette phase.

Deux situations semblent se dégager d’une analyse combinant cytogénétique d’une part, données hématologiques et cliniques d’autre part.

Certaines leucémies aiguës comportent des anomalies cytogénétiques simples, souvent connues de longue date, que l’on peut considérer comme des marqueurs de la polyglobulie elle-même.

La leucémie aiguë associée à ces anomalies simples est généralement d’apparition brutale, habituellement classable selon les critères du groupe FAB.

Elle peut alors comporter des anomalies cytogénétiques qui correspondent à ce classement et qui sont en général apparues tardivement.

À l’inverse, les caryotypes complexes, instables, comportant une monosomie 7, 5 ou une délétion 5q- ou 7q- sont associés à une installation progressive de la leucémie aiguë.

Cette leucémie succède souvent à une phase de myélodysplasie, est souvent inclassable et comporte la participation de plusieurs lignées cellulaires.

+ Traitement et pronostic :

Le traitement de ces transformations reste très décevant. Plusieurs facteurs cumulés contribuent à ce mauvais pronostic.

Il s’agit le plus souvent de patients âgés, victimes de complications vasculaires survenues ou aggravées au cours de la phase chronique de la PV.

De plus, ces leucémies aiguës sont de phénotype immature, avec des anomalies cytogénétiques défavorables, et surviennent après de longues années d’exposition à des traitements myélosuppresseurs.

Dès lors, ces patients ne bénéficient que rarement de traitements adaptés à la gravité de la situation.

Bien souvent, le traitement est simplement palliatif (transfusions, antibiotiques).

Le risque de transformation leucémique pose une question fondamentale concernant le pronostic et le traitement de la maladie de Vaquez.

Est-ce une maladie essentiellement bénigne, évoluant naturellement au bout d’un certain temps vers la myélofibrose et au cours de laquelle le risque de leucémie aiguë est avant tout une conséquence du traitement alkylant ou radiomimétique ?

Au contraire est-ce une maladie maligne dans laquelle l’expression finale de l’expansion du clone de cellules hématopoïétiques est une leucémie aiguë ?

Une très longue expérience de cette maladie, même si elle ne permet pas de trancher définitivement entre les deux propositions précédentes, indique que chacune d’elles comporte une part de vérité.

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