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Ophtalmologie
Pathologie immunitaire cornéenne
Cours d'Ophtalmologie
 
 
 

Physiopathologie :

A - RAPPELS GÉNÉRAUX :

1- Classification :

La classification de Gell et Coombs distingue quatre types d’hypersensibilité en fonction de la chronologie de la réponse immunitaire :

– le type I est l’hypersensibilité immédiate médiée par les immunoglobulines E (IgE).

Les mastocytes et les éosinophiles jouent un grand rôle dans les phénomènes d’hypersensibilité immédiate par le biais des médiateurs solubles qu’ils libèrent lors de leur dégranulation.

Les mastocytes peuvent dégranuler sous l’effet de différents facteurs : complexes antigènes-IgE, fractions C3a et C5a du complément (anaphylatoxines), certaines cytokines et certains neuropeptides libérés par des terminaisons nerveuses ;

– le type II est la cytotoxicité dépendante des anticorps, médiée par les IgG, A et M ;

– le type III est l’hypersensibilité semi-retardée, médiée par les dépôts de complexes immuns antigènes-anticorps avec activation du complément ;

– le type IV est l’hypersensibilité retardée (HSR) médiée par les lymphocytes T.

Il est admis que les réponses immunitaires sont rarement monomorphes et que plusieurs types d’hypersensibilité peuvent être associés au cours d’une réponse immunitaire à un antigène donné.

2- Immunité cellulaire :

La réponse immunitaire cellulaire fait intervenir l’activation des lymphocytes T helpers (CD4+) par des cellules présentatrices de l’antigène (cellules dendritiques dont les cellules de Langerhans, macrophages, lymphocytes B) qui métabolisent les protéines antigéniques en peptides et présentent ceux-ci aux lymphocytes T dans le contexte d’une molécule human leukocyte antigen (HLA) (HLA classe II pour les lymphocytes T CD4+ , classe I pour les lymphocytes T CD8+).

Les effecteurs de la réponse immunitaire cellulaire sont variés : lymphocytes T cytotoxiques (CD8+), macrophages, polynucléaires, lymphocytes killer et cellules natural killer (NK).

3- Immunité humorale :

La réponse immunitaire humorale (production d’anticorps par les lymphocytes B et les plasmocytes) aux antigènes T-dépendants (peptides dérivés de protéines) nécessite l’activation des lymphocytes T helpers (CD4+) et donc, la présentation des antigènes aux cellules T.

En revanche, les antigènes T-indépendants (glucides) peuvent activer directement les lymphocytes B sans le concours des cellules T.

Il existe deux sous-populations de lymphocytes T helpers (Th).

La sous-population Th-1 est activée par les macrophages, les cellules dendritiques et l’interleukine 12 (IL12).

Son activation est spécifique de l’antigène, nécessite un contact cellulaire et ne peut se faire qu’avec les antigènes T-dépendants.

Cette sous-population favorise la réponse cellulaire (HSR), inhibe la présentation de l’antigène par les lymphocytes B, favorise la sécrétion d’IgA et G et la cytotoxicité des lymphocytes T cytotoxiques.

Elle produit de l’IL2, de l’interféron c (IFNc), du tumor necrosis factor (TNF) b et de l’IL3.

Sa croissance est favorisée par l’IFNc. L’IL10 et l’IL4 inhibent ses fonctions. La sous-population Th-2 est activée par les lymphocytes B et l’IL4.

Elle favorise la réponse anticorps, inhibe la réponse cellulaire (HSR), favorise la synthèse d’IgE par les plasmocytes.

Elle produit de l’IL3, de l’IL4, de l’IL5, de l’IL6, de l’IL10, de l’IL13 et du granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF).

Sa croissance est inhibée par l’IFNc.

Il existe de nombreux intermédiaires entre le phénotype Th-1 et le phénotype Th-2.

4- Conséquences pathologiques :

Si le système immunitaire a pour but de protéger l’organisme contre des agresseurs extérieurs (agents microbiologiques, corps étrangers), la réponse immunitaire est à l’origine de lésions cellulaires et tissulaires qui n’intéressent pas que l’agent agresseur, mais aussi les cellules et tissus environnants.

Cette réaction au niveau de l’oeil peut entraîner rapidement une perte de transparence des milieux.

Au niveau du segment antérieur, il existe un phénomène de répression de la réaction immunitaire (anterior chamber associated immune deviation [ACAID]) qui permet de limiter les conséquences de la réaction immunitaire sur la cornée.

Ce phénomène est actif, spécifique de l’antigène présent dans le segment antérieur et médié par des lymphocytes suppresseurs.

Les maladies immunitaires peuvent résulter d’une réaction d’hypersensibilité à un antigène extérieur (allergie, rejet de greffe), d’un déficit du phénomène ACAID ou d’une rupture de la tolérance du système immunitaire aux antigènes du soi (auto-immunité).

Cette rupture de tolérance peut être induite par des phénomènes de mimétisme antigénique entre des antigènes du soi et des agents extérieurs.

Elle peut être favorisée par certaines molécules HLA qui jouent sur la présentation de certains antigènes aux lymphocytes T.

Des erreurs dans le développement intrathymique du répertoire du récepteur des lymphocytes T (TCR) sont également évoquées.

L’affinité de certaines molécules HLA pour des peptides antigéniques particuliers pourrait expliquer l’association entre antigènes HLA et maladies auto-immunes.

La répartition périphérique des IgM et de la fraction C1 du complément dans la cornée explique la localisation préférentielle périphérique des kératites liées à des dépôts de complexes immuns.

B - PARTICULARITÉS DES DIFFÉRENTES PATHOLOGIES :

1- Pathologies allergiques :

Les mécanismes physiopathologiques des kératoconjonctivites atopique et vernale sont des hypersensibilités de types I et IV.

Les biopsies conjonctivales montrent une augmentation des mastocytes, éosinophiles et lymphocytes (souvent CD4+).

Les mastocytes interviennent en dégranulant et par des dépôts de collagène V au niveau de la membrane basale épithéliale conjonctivale et des vaisseaux sanguins conjonctivaux.

Ils peuvent, ainsi que les basophiles, induire une synthèse d’IgE par les lymphocytes B.

Leur phénotype peut être de deux types :

– cellules MCT (mastocytes muqueux) : ils contiennent de la tryptase (marqueur spécifique de l’activité mastocytaire), ils sont présents dans la substantia propria (moins de 5 % des mastocytes du chorion) et dans l’épithélium (à très faible densité ou absents) ;

– cellules MCTC (mastocytes conjonctifs) : ils contiennent de la tryptase, de la chymase et de la cathepsine G, ils sont présents dans la substantia propria (95 % des mastocytes, environ 11 000 cellules/ mm3) et absents de l’épithélium.

Globalement, 97 % des mastocytes de la conjonctive normale sont de type MCTC.

Dans les kératoconjonctivites atopique et vernale, on observe une hyperplasie mastocytaire avec une augmentation importante des cellules MCT dans l’épithélium et dans la substantia propria.

La formation de complexes allergène–IgE et leur fixation sur les mastocytes entraînent une dégranulation mastocytaire sous le contrôle de l’adénosine monophosphorique cyclique (AMPc) et une activation de la voie de l’acide arachidonique avec production de prostaglandines (voie de la cyclo-oxygénase) et de leucotriènes (voie de la lipoxygénase).

Les produits de dégranulation des mastocytes sont notamment l’histamine, la sérotonine, l’ECF, le NCF, la tryptase, l’héparine, la chymotripsine, la trypsine, des interleukines (IL1, IL3, IL4, IL5, IL6), des cytokines (TNF, GM-CSF, platelet activating factor [PAF]), des leucotriènes, des prostaglandines et du thromboxane. Les éosinophiles sont stimulés par le GM-CSF, l’IL3 et l’IL5 (croissance cellulaire), l’ECF, le PAF, les leucotriènes, l’IL3, l’IL5, le CSF et le C3a (chémoattractants).

Leurs granules contiennent des médiateurs major basic protein (MBP), eosinophil derived neurotoxin (EDN), eosinophil cationic protein (ECP), eosinophil protein X (EPX), esinophil major basic protein (EMBP) qui ont un rôle dans la physiopathologie des kératoconjonctivites allergiques.

Les lymphocytes T4 helper jouent également un rôle important.

La sous-population Th2 est activée par les parasites et les allergènes.

L’expression HLA-DR conjonctivale est augmentée dans l’allergie oculaire, ainsi que l’expression des molécules d’adhésion integrin cellular adhesion molecule (ICAM) et vascular cell adhesion molecule (VCAM).

L’augmentation de l’expression de la molécule ICAM-1 par l’épithélium conjonctival participe au recrutement des cellules inflammatoires.

Le nombre de cellules de Langerhans du limbe est augmenté.

La réponse allergique au test de provocation conjonctival se fait en deux phases :

– précoce : augmentation de l’histamine, de la tryptase et de la prostaglandine E2 dans les larmes (dégranulation des mastocytes) ;

– tardive : augmentation de l’histamine seule (rôle des basophiles).

Une synthèse d’interleukines (IL2, IL3, IL4, IL5, IL10, IL13) et d’IFNc se produit dans la conjonctive.

La synthèse d’IFNc, IL10 et IL13 semble spécifique de la kératoconjonctivite atopique par opposition à la kératoconjonctivite vernale.

* Dermatite atopique :

L’allergie oculaire associée à la dermatite atopique est une pathologie systémique, avec des anomalies du système immunitaire entraînant une augmentation de la fréquence des infections (Herpès simplex virus, staphylocoque).

La dermatite atopique est une pathologie autosomique dominante dans laquelle les facteurs environnementaux jouent un rôle important.

Sur le plan physiopathologique, il pourrait s’agir d’un déficit en cellulessouches médullaires.

Les anomalies du système immunitaire sont une surproduction d’IgE et un déficit de l’immunité cellulaire avec une diminution de la production d’IFNc.

Au niveau de la conjonctive, on retrouve une augmentation des cellules caliciformes, des structures pseudotubulaires épithéliales, un infiltrat comprenant des mastocytes, des éosinophiles, des lymphocytes T activés, des cellules dendritiques et des macrophages.

* Kératoconjonctivite vernale :

Beaucoup de symptômes de la kératoconjonctivite vernale sont liés à un mécanisme d’hypersensibilité immédiate dépendante des IgE.

Ainsi, on retrouve un taux élevé d’histamine dans les larmes des patients, une dégranulation des mastocytes dans l’épithélium conjonctival et la substantia propria, la présence d’éosinophiles dans la conjonctive.

L’hypersensibilité retardée (type IV) joue également un grand rôle dans le processus inflammatoire.

Histologiquement, cela se traduit par la présence de cellules mononucléées (notamment des lymphocytes T4 de type Th-2, sécréteurs d’IL4), de fibroblastes, par une expression des molécules HLA classe II et par une néosynthèse de collagène.

Les papilles conjonctivales comportent un infiltrat inflammatoire composé de plasmocytes, d’éosinophiles, de mastocytes et de lymphocytes, une hyperplasie épithéliale avec une augmentation du nombre de cellules caliciformes.

* Kératites immunoallergiques :

Les kératites marginales immunoallergiques sont secondaires à une blépharoconjonctivite microbienne, souvent staphylococcique.

Elles résultent de la formation de complexes immuns (antigènes microbiens-anticorps) qui activent le complément et entraînent un recrutement des polynucléaires neutrophiles.

L’hypersensibilité retardée, dirigée contre des antigènes staphylococciques, explique la formation des phlyctènes.

2- Pathologies auto-immunes :

* Syndrome de Gougerot-Sjögren :

Les glandes lacrymales sont le siège d’un infiltrat inflammatoire lymphocytaire B et T avec un dysfonctionnement lymphocytaire (inversion du rapport T4/T8, défaillance des cellules NK, activation polyclonale des cellules B puis progressivement monoclonale), une expression des antigènes HLA-DR par les cellules épithéliales et une régression ou une disparition des acini sécrétoires.

Au niveau de la surface oculaire, on retrouve une atteinte épithéliale avec une diminution de la sécrétion des mucines, une surexpression épithéliale des antigènes HLA-DR et ICAM-1 et de l’interleukine 6, un infiltrat lymphocytaire conjonctival.

Le virus d’Epstein-Barr (EBV) a été suspecté comme facteur déclenchant chez des sujets génétiquement prédisposés : réponse immunitaire aberrante à l’infection virale ou infection EBV anormalement persistante.

Il existe une association entre syndrome de Gougerot-Sjögren et antigènes HLA-DQB1.

L’étude des empreintes conjonctivales au cours des syndromes secs montre l’induction d’une expression HLA-DR par les cellules épithéliales conjonctivales.

L’expression de CD40 et de son ligand est augmentée dans les syndromes secs, mais pas celle de Fas ni celle d’Apo2.7 (marqueur d’apoptose).

L’expression de HLA-DR, CD40 et Fas est plus importante dans les syndromes de Gougerot- Sjögren que dans les syndromes secs non Gougerot-Sjögren.

L’inflammation joue un rôle important dans les syndromes secs de type Gougerot-Sjögren ou non Gougerot-Sjögren.

Elle contribue à l’irritation de la surface oculaire (atteinte épithéliale), à l’atteinte de la glande lacrymale (inflammation neurogénique), des glandes de Meibomius et des cellules caliciformes. Syndrome sec et allergie oculaire peuvent être intimement intriqués.

* Ulcère de Mooren :

Il s’agit d’une réaction auto-immune dirigée contre l’épithélium et le stroma cornéens.

Des anticorps dirigés contre un antigène stromal tétramérique d’un poids moléculaire de 30 000 Da (CO-Ag, dont la séquence de l’acide désoxyribonucléique [ADN] est identique à celle de la calgranuline C, molécule de la famille de la protéine S-100 présente à la surface des polynucléaires neutrophiles et de certaines filaires) ont été retrouvés dans le sérum de certains patients.

De même, des anticorps dirigés contre des antigènes épithéliaux, ainsi que des complexes immuns circulants ont été isolés chez des patients atteints d’ulcère de Mooren.

L’acide ribonucléique (ARN) messager de la calgranuline C est présent dans le stroma de cornées pathologiques (ulcère de Mooren, dystrophie de Fuchs, kératites infectieuses).

La surexpression du gène de la calgranuline C par les kératocytes, induite par des cytokines pro-inflammatoires lors de traumatismes ou d’une pathologie inflammatoire, pourrait être à l’origine de l’auto-immunité.

De plus, le mimétisme antigénique entre le CO-Ag et la calgranuline C pourrait intervenir dans l’auto-immunité.

Des facteurs déclenchants à l’ulcère de Mooren ont été décrits : helminthiases, hépatite C chronique active, traumatismes, chirurgie de la cataracte, kératoplastie, épikératoplastie, brûlures cornéennes chimiques, kératites herpétiques et zostériennes.

Ces facteurs déclenchants pourraient modifier certains antigènes cornéens normaux et ainsi déclencher la réaction auto-immune. Des anticorps circulants antiankylostome ont été retrouvés chez des patients africains ayant un ulcère de Mooren.

Les helminthiases pourraient jouer le rôle d’activateur polyclonal des lymphocytes B. Histologiquement, on observe des infiltrats cellulaires conjonctivaux constitués de lymphocytes B et T (avec un rapport CD4/CD8 augmenté), plasmocytes, polynucléaires neutrophiles, macrophages et histiocytes, des dépôts d’IgG, IgM (mais aussi IgE) et de complément au niveau de l’épithélium conjonctival, une destruction du collagène et une disparition des protéoglycanes.

L’expression des antigènes HLA-DR est augmentée au niveau de l’épithélium conjonctival et cornéen et des kératocytes.

Il existe une augmentation du taux d’enzymes protéolytiques dans la conjonctive, enzymes libérés par les cellules inflammatoires.

La réaction immunitaire au cours de l’ulcère de Mooren est à la fois une réaction cellulaire et une réaction humorale.

Les mécanismes immunologiques supposés sont une réaction d’hypersensibilité semi-retardée de type Arthus (type III), une réaction immunitaire cellulaire (type IV) contre des antigènes cornéens, un déficit en lymphocytes CD8 suppresseurs avec augmentation du rapport T4/T8, la production d’autoanticorps anticollagène, la présence de complexes immuns circulants et l’augmentation du taux humoral des IgA.

Les antigènes HLA-DR17 et HLA-DQ2 sont plus fréquents dans l’ulcère de Mooren que dans la population générale.

* Kératites ulcérantes périphériques secondaires à une vascularite :

Leur physiopathologie fait intervenir des dépôts de complexes immuns, formés à partir d’autoantigènes ou d’antigènes microbiens, dans les vaisseaux scléraux et limbiques.

La cytotoxicité à médiation cellulaire jouerait un rôle important dans les vascularites avec anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles.

Les biopsies conjonctivales faites au cours de maladies lupiques compliquées de kératite immunitaire montrent la présence de lymphocytes T4, de cellules NK et de cellules de Langerhans dans l’épithélium avec augmentation de l’expression HLA-DR épithéliale.

Dans la substantia propria, le nombre de lymphocytes B, de macrophages, de cellules dendritiques, de lymphocytes T activés ainsi que le rapport CD4/CD8 sont augmentés.

* Pemphigoïde oculaire cicatricielle :

Elle est due à des dépôts d’Ig et de complément sur la membrane basale de l’épiderme et des épithéliums conjonctival et de la muqueuse orale (hypersensibilité de type II).

Des autoanticorps circulants sont retrouvés dans moins de 50 % des cas.

L’antigène reconnu par ces anticorps appartient à la membrane basale, mais il est différent de l’antigène de la pemphigoïde bulleuse.

Ces dépôts immuns sont source d’activation du complément avec production d’anaphylatoxines et de réaction immunitaire cellulaire.

Les antigènes HLA-B12, HLA-DQw7 et HLA-DR4 sont associés à un risque accru de développer la maladie.

La maladie peut être iatrogène, induite par certains collyres (timolol, épinéphrine, pilocarpine, idoxuridine).

* Syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell :

Les antigènes HLA-B12 et HLA-Bw44 sont associés à un risque accru de développer ces pathologies.

Les deux syndromes peuvent être iatrogènes, induits par des sulfamides le plus souvent, mais aussi par des antiépileptiques, la phénylbutazone, le tropicamide, les pénicillines et salicylés.

Ils peuvent être déclenchés également par une infection bactérienne ou virale, notamment herpétique ou à mycoplasme.

La fréquence de ces syndromes est augmentée au cours du syndrome de l’immunodéficience acquise (sida).

Le mécanisme est principalement une réaction immunitaire cellulaire, avec un recrutement local de lymphocytes T suppresseurs cytotoxiques (CD8+ , CD45RA+ , CD29+).

Des complexes immuns se déposent au niveau de la paroi des microvaisseaux de la conjonctive.

3- Pathologies liées à une greffe :

Le rejet d’allogreffe de cornée a déjà été abordé dans cet ouvrage.

Globalement, il s’agit d’une réponse immunitaire cellulaire dirigée contre des allo-antigènes du donneur.

Ces alloantigènes peuvent être des antigènes HLA ou des antigènes mineurs d’histocompatibilité.

La réponse est de type Th-1.

Au cours de la réaction du greffon contre l’hôte, les lymphocytes du donneur apportés par l’allogreffe de moelle réagissent contre des antigènes HLA ou contre des antigènes mineurs d’histocompatibilité du receveur.

4- Pathologies immunitaires de mécanisme discuté :

* Rosacée :

L’obstruction des glandes de Meibomius par kératinisation des orifices est probablement l’un des premiers événements physiopathologiques avec les modifications de la composition et du pH du film lacrymal, la production accrue d’acides gras libres par ces glandes et les infiltrats lymphocytaires autour de celles-ci.

Au niveau de la conjonctive, il existe des infiltrats sous-épithéliaux lymphoplasmocytaires (notamment des lymphocytes T4) et gigantocellulaires.

Des phénomènes d’hypersensibilité retardée, l’infection chronique palpébrale staphylococcique ou par des Propionibacterium acnes et des Demodex sont évoqués comme mécanismes de l’inflammation chronique des paupières et de la surface oculaire.

Les patients atteints de rosacée ont un risque majoré de maladies auto-immunes.

* Kératite ponctuée superficielle de Thygeson :

Les antigènes HLA-DW3 et HLA-DR3 sont associés à un risque accru de développer la maladie.

Celle-ci pourrait être déclenchée par un virus. Par la suite, les phénomènes immunitaires seraient au premier plan.

* Kératoconjonctivite limbique supérieure de Théodore :

Sa physiopathologie demeure obscure et la nature immunitaire de cette kératoconjonctivite n’est pas démontrée.

Le traumatisme chronique de la paupière supérieure sur une conjonctive bulbaire supérieure lâche pourrait entraîner l’inflammation limbique.

Sémiologie :

Plusieurs grands tableaux cliniques peuvent être observés au cours des kératites immunitaires. Ils peuvent être isolés ou associés entre eux.

1- Kératite ponctuée superficielle :

Les signes fonctionnels sont des douleurs variables d’un patient à l’autre, une baisse de la vision, des halos autour des lumières, un éblouissement, un larmoiement, une photophobie et un blépharospasme.

L’oeil est rouge avec un cercle périkératique. Les mires sont déformées au Javal.

On observe un dépoli de la surface cornéenne (éclairage oblique), un grisé ponctué de la lueur pupillaire (éclairage direct de la pupille), des points prenant la coloration par la fluorescéine (qui correspondent aux ulcérations de l’épithélium cornéen) et le rose Bengale (qui colore les cellules altérées).

2- Ulcère cornéen :

Les signes fonctionnels sont une douleur d’autant plus importante que l’ulcère est superficiel et débutant et que la sensibilité n’est pas altérée, une photophobie, un larmoiement, une baisse de la vision d’autant plus importante que l’ulcère est central, des halos lumineux autour des lumières et un blépharospasme.

L’oeil est rouge avec un cercle périkératique.

On observe une perte de substance prenant la fluorescéine.

Il faut rechercher un descemétocèle, un hypopion et apprécier la topographie périphérique ou centrale de l’ulcération.

L’ulcère peut se compliquer de perforation, d’une endophtalmie, d’un passage à la chronicité, d’une taie cornéenne et d’un amincissement stromal séquellaire.

3- Sécheresse oculaire :

Les signes fonctionnels sont souvent riches : sensations de brûlures, de sécheresse, de corps étranger, photophobie, rougeur oculaire, sécrétions muqueuses, déficit en larmes, larmoiement réflexe, prurit, douleurs.

La kératoconjonctivite sèche se manifeste sous forme de kératite ponctuée superficielle avec un test à la fluorescéine positif en bande horizontale, plus intense dans la partie inférieure de la cornée, et un test au rose Bengale positif au niveau de la conjonctive et de la cornée.

Dans les formes sévères, des filaments épithéliaux peuvent former une kératite filamenteuse, très douloureuse.

Ils sont particulièrement bien visibles après instillation de fluorescéine ou de rose Bengale.

La sémiologie de l’hyposécrétion lacrymale comporte l’intensité maximale des signes le matin, l’augmentation du réflexe de clignement, l’aspect terne et jaunâtre des conjonctives, un film cornéen épais visqueux, un test de Schirmer inférieur à 5-10 mm à 5 minutes, un test au rose Bengale ou au vert de lissamine positif, des rivières lacrymales diminuées avec des débris muqueux, un temps de rupture du film lacrymal inférieur à 5-10 secondes.

La sémiologie de l’excès d’évaporation comporte une topographie en bande de la kératite ponctuée superficielle, le plus souvent inférieure, et un temps de rupture du film lacrymal inférieur à 5-10 secondes.

4- Insuffisance limbique et néovascularisation cornéenne :

La symptomatologie fonctionnelle est aspécifique : douleurs, baisse de la vision, photophobie, larmoiement.

Le syndrome d’insuffisance en cellules-souches limbiques se caractérise par un envahissement de la surface cornéenne par un épithélium ayant une différenciation conjonctivale caractérisée par la présence de cellules caliciformes au sein de l’épithélium limbique et cornéen.

Il se manifeste cliniquement par une opacification et une néovascularisation de l’épithélium cornéen associées à des troubles de la cicatrisation épithéliale (defects épithéliaux chroniques ou récurrents), des ulcérations épithéliales étendues pouvant conduire à la perforation.

5- Fibrose de la surface oculaire :

Au cours des kératoconjonctivites immunitaires, la fibrose atteint d’abord la conjonctive, puis, secondairement, la cornée.

Elle débute par de petites stries blanchâtres (stade I) des conjonctives tarsales.

Par la suite, les culs-de-sac conjonctivaux se comblent (stade II) avec formation de symblépharons (stade III).

L’atteinte de la cornée est généralement contemporaine de la formation d’un ankyloblépharon (stade IV) avec entropion-trichiasis.

En fonction du pourcentage d’atteinte du cul-de-sac conjonctival inférieur, les stades II et III sont subdivisés en A (0–25 %), B (25–50 %), C (50–75 %) et D (75–100 %).

Dans les formes évoluées, le xérosis s’accompagne d’une kératinisation de l’épithélium conjonctival et cornéen donnant un aspect blanc et terne à la surface oculaire.

ARGUMENTS POUR ÉVOQUER UNE ORIGINE IMMUNITAIRE :

Devant ces grands tableaux cliniques isolés ou associés, les éléments en faveur d’une origine immunitaire à l’atteinte cornéenne sont :

– la présence d’une inflammation (hyperhémie, néovascularisation, douleurs) chronique ;

– l’absence de cause infectieuse, notamment herpétique ;

– l’élimination des causes non inflammatoires (brûlure oculaire, traumatisme, sécheresse oculaire d’origine hormonale, cause iatrogène...).

Diagnostic étiologique clinique :

A - PATHOLOGIES ALLERGIQUES :

Kératites allergiques :

* Kératoconjonctivite atopique :

Il s’agit d’une manifestation oculaire de la dermatite atopique.

On retrouve des antécédents familiaux d’atopie (notamment d’asthme, rhinite allergique, ou eczéma) dans deux tiers des cas.

Les lésions cutanées d’eczéma de la dermatite atopique sont de type érythème vésiculobulleux, lichen, ou nodule.

L’atteinte cutanée débute le plus souvent dans la petite enfance, rarement après l’adolescence.

La kératoconjonctivite survient chez environ un tiers des patients ayant une dematite atopique.

La kératoconjonctivite atopique est une pathologie bilatérale et symétrique qui survient entre 30 et 50 ans, avec une prédominance masculine.

La symptomatologie perannuelle inclut un prurit, des sensations de brûlure, un larmoiement, une photophobie, des sécrétions.

Le processus pathologique atteint souvent les paupières, la conjonctive et la cornée.

L’atteinte palpébrale peut prendre l’aspect d’un eczéma des paupières, de lésions lichéniformes du bord libre, d’une blépharite séborrhéique avec meibomiite, d’une exagération des plis palpébraux, d’un ectropion, d’un ptosis et d’une chute des cils.

Les paupières sont souvent colonisées par du staphylocoque doré.

L’atteinte conjonctivale précède l’atteinte cornéenne. Elle peut prendre l’aspect d’une pâleur conjonctivale, d’un chémosis, d’une conjonctivite papillaire, d’une limbite, d’une sécheresse oculaire et d’une hypertrophie gélatineuse de la conjonctive périlimbique.

Des papilles géantes peuvent se développer sur la conjonctive tarsale supérieure.

La chronicité de l’inflammation peut conduire à la fibrose conjonctivale, au raccourcissement du cul-de-sac conjonctival inférieur, à la kératinisation de l’épithélium conjonctival et à la formation de symblépharons.

L’atteinte cornéenne peut prendre la forme d’une kératite ponctuée superficielle, de microkystes épithéliaux, d’un pannus vasculaire périphérique envahissant progressivement la surface cornéenne, d’un ulcère périphérique ou central, d’une néovascularisation stromale et de dépôts lipidiques dans le stroma cornéen (provenant des néovaisseaux cornéens).

Les lésions cornéennes peuvent être sources de cicatrices opaques (taies) et d’un amincissement stromal séquellaire.

Les ulcères peuvent conduire à la perforation.

Le risque de surinfection bactérienne est réel et la fréquence du kératocône, des kératites herpétiques, de la cataracte sous-capsulaire antérieure, des déchirures rétiniennes périphériques, de la rosacée et des meibomiites est augmentée.

Les kératomycoses peuvent compliquer l’évolution lorsque les patients sont traités par une corticothérapie locale au long cours.

La prise en charge générale de la maladie atopique requiert la collaboration d’un allergologue.

* Kératoconjonctivite vernale (printanière) :

Il s’agit d’une manifestation oculaire de l’atopie qui survient habituellement chez l’adolescent et disparaît après l’adolescence.

On retrouve des antécédents personnels et familiaux d’atopie, notamment d’asthme, d’eczéma, ou d’urticaire.

La fréquence du kératocône et de la cataracte atopique est augmentée dans ce terrain.

La kératoconjonctivite vernale est plus fréquente dans les pays chauds et secs, en cas de pollution atmosphérique.

La symptomatologie inclut un prurit, des sensations de brûlure, un larmoiement, une photophobie, des sécrétions.

La kératoconjonctivite est bilatérale et chronique avec une recrudescence printanière.

Elle évolue par poussées et a une prédominance masculine.

Les papilles géantes de la conjonctive tarsale supérieure ont une forme polygonale et aplatie et une taille qui peut atteindre plusieurs millimètres.

Elles sont très évocatrices, mais non pathognomoniques.

Elles peuvent être entourées de sécrétions formant une fausse membrane.

La conjonctive limbique est le siège de nodules gélatineux.

Ceux-ci peuvent être centrés par des concrétions blanchâtres (nodules de Trantas).

L’atteinte cornéenne se manifeste par de fines opacités superficielles grisâtres prédominant dans la partie supérieure de la cornée, qui peuvent s’ulcérer pour former une kératite ponctuée érosive, voire un ulcère ovale horizontal dont le fond est recouvert d’un enduit (plaque vernale).

Le caractère chronique de l’ulcère peut conduire à la formation d’une taie, d’un amincissement stromal localisé, voire à une néovascularisation de la zone ulcérée.

L’ulcère peut se compliquer de surinfection. Une kératite interstitielle peut se voir sous forme de pseudogérontoxon, d’une néovascularisation stromale.

L’évolution de la kératoconjonctivite vernale est habituellement favorable après quelques années et ne met pas en cause le pronostic visuel.

Néanmoins, elle peut se faire vers un tableau de kératoconjonctivite atopique.

L’avis d’un allergologue est utile.

* Kératites marginales immunoallergiques :

Il existe une blépharoconjonctivite chronique.

Les infiltrats marginaux catarrhaux intéressent le stroma périphérique.

Ils sont disposés parallèlement au limbe et séparés de celui-ci par une bande de cornée claire.

Ils s’accompagnent d’une hyperhémie conjonctivale ou d’un chémosis et peuvent évoluer vers la formation de petits ulcères superficiels proches du limbe, douloureux et récidivants.

On peut en rapprocher les kératoconjonctivites phlycténulaires qui sont des réactions d’hypersensibilité retardée à un antigène microbien (staphylococcique le plus souvent).

Les lésions sont périphériques sous forme de phlyctènes ou d’ulcérations qui cicatrisent rapidement avec une néovascularisation, en laissant une taie.

B - PATHOLOGIES AUTO-IMMUNES :

1- Syndrome de Gougerot-Sjögren :

Il s’agit d’une pathologie assez fréquente dont la prévalence est estimée à 0,4 % avec une prédominance féminine très nette (95 %).

Elle survient habituellement chez la femme après la ménopause.

Les signes fonctionnels de sécheresse oculaire sont souvent divers et intenses.

Les critères diagnostiques comportent quatre éléments : la kératoconjonctivite (hyperhémie conjonctivale, diminution de la sécrétion lacrymale au test de Schirmer, tests à la fluorescéine et au rose Bengale, follicules possibles, kératite filamenteuse, voire infiltrats sous-épithéliaux, ulcères cornéens stériles, centraux ou paracentraux ronds ou ovales, de taille modérée mais creusant, (ulcères bactériens), la xérostomie, la présence d’infiltrats lymphocytaires focaux à la biopsie de glande salivaire accessoire et celle d’autoanticorps (antinucléaires, anti-SS-A ou SS-B, facteur rhumatoïde).

Une conjonctivite fibrosante peut se développer au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren.

Le syndrome de Gougerot-Sjögren peut être primitif (fréquence des antigènes HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DRw52a, HLA-DQW2.1) ou secondaire (fréquence des antigènes HLA-DR4, HLA-DR2 et HLADR3) à une polyarthrite rhumatoïde ou une autre maladie systémique (lupus érythémateux disséminé, sclérodermie, polymyosite, périartérite noueuse, connectivite mixte, polychondrite atrophiante, rhumatisme psoriasique, maladie de Behçet, maladie de Horton, syndrome de Mac Duffie, thyroïdite de Hashimoto, cirrhose biliaire primitive, pneumopathie interstitielle, dermatomyosite, néphrite interstitielle, hépatite chronique active, syndrome de Raynaud, purpura thrombopénique, maladie de Biermer, maladie de Crohn, hypergammaglobulinémie, maladie de Waldenström, maladie coeliaque, pancréatite, myasthénie, syndrome de Sweet, lipodystrophie).

Le syndrome de Gougerot-Sjögren s’accompagne d’un risque majoré de lymphome non hodgkinien à point de départ salivaire.

Quelques formes cliniques particulières doivent être connues.

Le syndrome d’Heerfordt, qui survient au cours d’une sarcoïdose, associe une hypertrophie des glandes lacrymales, une parotidite et une paralysie du VII.

La maladie de Mikulicz (hypertrophie des glandes lacrymales et salivaires) doit faire rechercher une hémopathie et une sarcoïdose.

2- Ulcère de Mooren (ulcus rodens) et kératites ulcérantes périphériques :

L’ulcère de Mooren peut être unilatéral, bilatéral simultané ou bilatéral décalé dans le temps.

Il existe une prédominance masculine.

L’ulcère de Mooren survient souvent après un facteur déclenchant (traumatisme, chirurgie de la cataracte, greffe de cornée, infection).

Les signes fonctionnels sont un oeil rouge avec une sensation de corps étranger, douloureux (douleur d’intensité variable, parfois très intense), larmoiement, photophobie, sans baisse de vision au début.

L’ulcère est plus souvent nasal ou temporal que supérieur ou inférieur, d’abord marginal en regard d’un bourrelet conjonctival limbique, puis annulaire, très creusant, mais la perforation est assez rare.

Il s’étend jusqu’au limbe.

La sclère n’est pas ulcérée.

Il est précédé et accompagné d’infiltrats blanchâtres périphériques en avant du front de l’ulcère, progressivement confluents.

Il est caractérisé par un bec abrupt (en promontoire) surplombant le bord central de l’ulcère, avec une sclère non ulcérée, une hyperhémie et un oedème conjonctival en regard formant un bourrelet conjonctival, une vasodilatation épisclérale et sclérale.

La progression est circonférentielle et centripète.

Une néovascularisation cornéenne d’origine limbique recouvre progressivement la zone ulcérée en formant une taie blanchâtre amincie et néovascularisée.

L’évolution spontanée de la maladie se fait souvent vers l’opacification complète de la cornée, avec une baisse de vision sévère, et parfois vers la perforation qui met en jeu le pronostic anatomique de l’oeil.

La classification clinique de Wood et Kaufman distingue ulcère typique (sujet âgé, 3 hommes/2 femmes, unilatéral dans 75 % des cas, évolution souvent favorable sous traitement) et ulcère atypique (sujet jeune souvent d’origine africaine, 3 hommes/1 femme, bilatéral dans 75 % des cas, pronostic souvent défavorable).

L’ulcère de Mooren est un diagnostic d’exclusion. Néanmoins, il faut distinguer des ulcères marginaux de présentation clinique identique à celle de l’ulcère de Mooren classique avec une étiologie retrouvée (notamment l’hépatite C et les helminthiases) des autres kératites ulcérantes périphériques dont la présentation clinique est différente.

Les vascularites peuvent donner des ulcères cliniquement proches du Mooren, parfois un aspect d’ulcère de Mooren « typique » : polyarthrite rhumatoïde, périartérite noueuse, maladie de Wegener, mais aussi lupus érythémateux disséminé, polychondrite atrophiante, syndrome de Gougerot-Sjögren, maladie de Churg et Strauss, maladie de Crohn, maladie de Behçet, sarcoïdose.

Le bilan d’un ulcère de Mooren est orienté en fonction du tableau clinique.

Il peut comporter, à la base, les examens suivants : numérationformule sanguine (NFS), vitesse de sédimentation (VS), électrophorèse des protéines, urée, créatininémie, sérologie VHC (+ sérologie virus de l’immunodéficience humaine [VIH], Treponema pallidum hemagglutination [TPHA]/Venereal disease research laboratory [VDRL], intradermoréaction [IDR] à la tuberculine, radiographie de thorax), facteur rhumatoïde, anticorps anticytoplasme des polynucléaires (ACAN), recherche de complexes immuns circulants, dosage du complément, examen parasitologique des selles, voire typage HLA.

Il faut examiner le visage et les mains du patient.

3- Polyarthrite rhumatoïde :

La polyarthrite rhumatoïde a une large prédominance féminine.

Elle peut donner de nombreuses atteintes inflammatoires oculaires.

Les plus fréquentes sont le syndrome de Gougerot-Sjögren et les sclérites et épisclérites. Néanmoins, les atteintes cornéennes ne sont pas exceptionnelles et peuvent prendre des formes très diverses.

La cornée périphérique est volontiers atteinte et ce d’autant qu’il existe une sclérite de voisinage, sous forme de kératite sclérosante (infiltrats stromaux, néovaisseaux, opacités cristallines, dépôts lipidiques), de kératite interstitielle aiguë, d’un amincissement stromal périphérique sans ulcération épithéliale, d’une kératolyse (fonte stromale conduisant très rapidement à la perforation), d’un pseudo-ulcère de Mooren ou de dellen secondaires à une épisclérite nodulaire.

La cornée centrale peut être également atteinte sous forme d’ulcères creusants qui peuvent rapidement aboutir à la perforation.

Une chirurgie oculaire peut déclencher un ulcère sclérocornéen nécrosant au cours de la polyarthrite rhumatoïde.

Habituellement, le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde est déjà connu par le patient.

Si tel n’est pas le cas, une recherche de facteur rhumatoïde sera demandée.

4- Pemphigoïde oculaire cicatricielle (maladie de Lortat-Jacob) :

Cette pathologie débute habituellement vers 70 ans.

Il existe une prédominance féminine (2/1).

L’évolution est chronique et progressive, parfois entrecoupée d’épisodes aigus.

L’atteinte oculaire est bilatérale, mais peut être asymétrique.

L’atteinte cutanée (lésions vésiculobulleuses, plaques érythémateuses) est inconstante.

L’atteinte des muqueuses est beaucoup plus fréquente, sous forme de gingivite desquamative ou de lésions vésiculobulleuses avec un risque de fibrose et de sténoses.

L’atteinte oculaire se manifeste par une conjonctivite chronique souvent compliquée de blépharoconjonctivite bactérienne, des ulcères cornéens et conjonctivaux, une néovascularisation et une opacification cornéennes.

Les symblépharons débutent au niveau du cul-de-sac inférieur, puis l’évolution se fait vers la fibrose de toute la surface conjonctivale, limitant les mouvements du globe (ankyloblépharon) et entraînant une lagophtalmie, un entropion et un dystrichiasis.

Une sécheresse oculaire par déficit aqueux et excès d’évaporation est associée, ainsi qu’une insuffisance limbique source de néovascularisation et d’opacification de la cornée.

À terme, toute la surface oculaire est kératinisée. D’autres dermatoses bulleuses auto-immunes peuvent donner une kératoconjonctivite fibrosante : pemphigoïde bulleuse, épidermolyse bulleuse acquise, dermatose à IgA linéaire, dermatite herpétiforme, pemphigus.

L’atteinte conjonctivale et cornéenne dans ces maladies est beaucoup plus rare que dans la maladie de Lortat-Jacob.

Le diagnostic étiologique de ces diverses pathologies bulleuses requiert l’aide d’un interniste ou d’un dermatologue.

5- Syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell :

Il s’agit de pathologies très rares (environ 1 cas par million d’habitants et par an).

La présentation est suraiguë. L’atteinte oculaire est bilatérale. Après la phase aiguë, les lésions sont cicatricielles et n’ont habituellement pas tendance à évoluer sur un mode inflammatoire.

L’atteinte cutanée se fait sous forme de lésions en « cocarde » dans le syndrome de Stevens-Johnson et de lésions bulleuses avec une nécrose épidermique et un signe de Nikolsky dans le syndrome de Lyell.

Dans le syndrome de Stevens-Johnson, l’atteinte cutanée est inférieure à 20 % de la surface corporelle.

Au-delà de 20 %, il s’agit d’un syndrome de Lyell (ou nécrolyse épidermique toxique).

Une atteinte muqueuse, voire viscérale est associée, ainsi que des signes généraux (fièvre).

L’atteinte oculaire est présente dans 80 % des cas à la phase aiguë.

Il s’agit d’une conjonctivite qui peut être banale, purulente ou pseudomembraneuse, d’ulcères de cornées et d’une uvéite antérieure.

Les séquelles oculaires seront présentes dans un tiers des cas après la phase aiguë.

Il s’agit de symblépharons, entropions, trichiasis, insuffisance limbique source d’ulcères cornéens chroniques, d’opacification et de néovascularisation cornéennes et enfin d’une kératinisation de la surface oculaire.

Une sécheresse oculaire par déficit aqueux et excès d’évaporation est associée aux autres signes.

C - PATHOLOGIES LIÉES À UNE GREFFE :

1- Réaction du greffon contre l’hôte :

Cette pathologie survient chez les patients ayant reçu une greffe de moelle. Suivant la date de survenue par rapport à la greffe, on parle de graft versus host (GVH) aiguë, avant 100 jours, ou chronique, après 100 jours.

L’atteinte oculaire s’associe à une atteinte cutanée, hépatique et intestinale.

Au cours de la GVH aiguë, l’atteinte oculaire est classée en quatre stade de gravité croissante :

– hyperhémie conjonctivale (stade 1) ;

– hyperhémie conjonctivale associée à un chémosis et des hémorragies conjonctivales (stade 2) ;

– conjonctivite pseudomembraneuse (stade 3) ;

– conjonctivite pseudomembraneuse associée à une desquamation de l’épithélium cornéen.

Au cours de la GVH chronique, on retrouve la même atteinte oculaire, ainsi qu’une fibrose conjonctivale avec des symblépharons, une kératinisation de la surface oculaire et un pannus cornéen donnant un tableau clinique de pemphigoïde oculaire.

Par ailleurs, la GVH donne un syndrome sec oculaire proche du syndrome de Gougerot-Sjögren.

2- Rejet de greffe de cornée :

Le diagnostic est ici facile du fait du terrain (greffe de cornée) et il n’existe pas de difficulté diagnostique avec les autres kératites immunitaires en dehors du cas difficile d’un patient greffé pour des séquelles de kératite immunitaire chez qui la récidive de pathologie initiale sur le greffon peut être intriquée avec le processus de rejet.

La description et le traitement du rejet de greffe ont déjà été traités dans cet ouvrage.

D - PATHOLOGIES IMMUNITAIRES DE MÉCANISME DISCUTÉ :

1- Rosacée :

Cette pathologie survient habituellement entre 40 et 60 ans sans prédominance masculine ni féminine.

La symptomatologie fonctionnelle associe fréquemment des sensations de corps étranger et de brûlure, une gêne mal définie.

Le tableau clinique associe une atteinte cutanée et une atteinte oculaire.

L’atteinte cutanée est bilatérale et relativement symétrique.

On lui décrit quatre stades évolutifs :

– stade 1, flushs apparaissant après la puberté, dans la région médiofaciale, avec hypersudation, déclenchés par l’ingestion de boissons ou d’aliments très chauds, d’alcool, d’épices, l’anxiété, le stress, le sport et les variations brusques de la température ambiante, les douches ou les bains chauds ;

– stade 2, érythrose et télangiectasies faciales (couperose) ;

– stade 3, rosacée papulopustuleuse qui survient après l’âge de 40 ans ;

– stade 4, rosacée hypertrophique avec rhinophyma.

La fréquence de l’atteinte oculaire varie, suivant les séries, de 3 à 58 %.

Elle est le plus souvent bilatérale et associe une atteinte palpébrale (meibomiite avec un excès de sébum visible au niveau des orifices des glandes de Meibomius, télangiectasies du bord libre, épaississement des paupières déplaçant le bord libre vers l’avant, blépharite séborrhéique, chalazions, orgelets, éruption papuleuse des paupières, entropion, infiltration du bord libre), une atteinte du film lacrymal (anomalies de la couche lipidique, particules de mucines, syndrome sec par excès d’évaporation), une atteinte conjonctivale (hyperhémie conjonctivale, conjonctivite papillaire, lésions granulomateuses possibles dans les rosacées papulopustuleuses) et une atteinte cornéenne (kératite ponctuée superficielle inférieure récidivante qui est la manifestation la plus fréquente, kératoconjonctivite phlycténulaire qui évolue vers la kératite rosacée sous forme de pannus néovasculaire périphérique triangulaire au sein d’une opacité stromale inférieure, ulcérations, voire perforation, infiltrats stromaux, taies, néovascularisation, lésions de la membrane basale épithéliale proches des lésions de la dystrophie de Cogan).

Les autres atteintes sont des épisclérites et, rarement, des fibroses conjonctivales, des pseudo-ulcères de Mooren, des sclérites et des iridocyclites.

L’obstruction des glandes de Meibomius peut être également secondaire à une dermatite atopique ou à une dermatite séborrhéique.

2- Kératite ponctuée superficielle de Thygeson :

Cette kératite survient habituellement entre 10 et 40 ans, sans prédominance masculine ni féminine.

Elle est le plus souvent bilatérale et évolue par poussées de 1 ou 2 mois entrecoupées de rémissions.

Les lésions sont volontiers évanescentes et changent de topographie au cours des poussées.

La guérison se fait spontanément après plusieurs années, voire plusieurs dizaines d’années.

La cornée centrale est atteinte de manière préférentielle, alors que la conjonctive est en règle calme.

Néanmoins, une hyperhémie conjonctivale peut précéder l’apparition des lésions cornéennes.

Il s’agit de lésions intraépithéliales arrondies ou ovales, faites d’opacités fines blanchâtres ou grisâtres, habituellement au nombre de 15 à 20.

Le centre des lésions a tendance à former un relief et à s’ulcérer (prenant la fluorescéine et le rose Bengale), avec parfois des filaments muqueux. Les lésions ont parfois un aspect étoilé, voire dendritiforme.

Entre les poussées, elles peuvent laisser une empreinte (image « fantôme »). Une hypoesthésie cornéenne est parfois rapportée.

3- Kératoconjonctivite limbique supérieure de Théodore :

Cette kératite survient habituellement entre 30 et 55 ans.

Elle évolue par poussées et peut guérir spontanément après 1 à 10 ans d’évolution.

Elle intéresse la partie supérieure de la cornée ainsi que le limbe et la conjonctive adjacente.

Elle est souvent bilatérale et on retrouve une prédominance féminine ainsi qu’une pathologie thyroïdienne associée dans un tiers des cas.

La symptomatologie fonctionnelle associe brûlures, sensations de corps étranger et sécrétions.

Cliniquement, il existe une hyperhémie conjonctivale et des papilles au niveau de la conjonctive bulbaire et tarsale supérieures, alors que la conjonctive inférieure est calme.

La conjonctive supérieure prend la coloration par le rose Bengale, typiquement en « arc de cercle ».

Des fausses membranes et des hémorragies sous-conjonctivales ont été rapportées.

La cornée supérieure est le siège d’une kératite ponctuée superficielle, maximale au niveau du limbe supérieur, et, dans un tiers des cas, de filaments.

Cette kératite filamenteuse s’accompagne d’une symptomatologie douloureuse sévère.

Le test de Schirmer peut être perturbé.

4- Syndrome de Cogan :

Il s’agit d’une pathologie très rare, systémique, avec une atteinte oculaire et auditive.

L’atteinte oculaire la plus fréquente est une kératite interstitielle, suivie par des conjonctivites, uvéites antérieures, sclérites et épisclérites.

D’autres atteintes oculaires rares sont possibles : ulcère cornéen, uvéite postérieure ou intermédiaire, pseudotumeur orbitaire, nodules cotonneux.

L’atteinte auditive se manifeste par des vertiges, une hypoacousie, un nystagmus.

Les autres atteintes comportent une vascularite des gros et moyens vaisseaux, un syndrome inflammatoire, des atteintes articulaires, musculaires, cutanées et viscérales.

5- Schémas diagnostiques :

Les arbres décisionnels n° 1 à 5 présentent la conduite du diagnostic étiologique face à plusieurs situations cliniques suspectes d’une origine immunitaire.

Suite

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