La maladie de Parkinson atteint en moyenne 2 personnes
sur 1 000 avec une égalité hommes-femmes.
La grande
majorité des cas survient entre 40 et 70 ans avec une âge
de début moyen de 55 ans.
L’hérédité ne semble pas
jouer un rôle majeur même s’il existe de rares familles à
transmission autosomique dominante (chromosome 4,
a-synucléine) ou récessive (dans les formes juvéniles,
souvent avant 40 ans, chromosome 6, parkine).
Les
facteurs environnementaux retrouvés le plus souvent en
association avec la maladie de Parkinson sont la
consommation d’eau de puits, l’habitat en milieu industriel,
le fait de ne pas fumer.
Un syndrome parkinsonien
toxique induit par le méthyl-phényl tétrahydropyridine
(MPTP) constitue le modèle expérimental chez le singe,
avec une toxicité quasi élective pour les cellules dopaminergiques.
Les symptômes cliniques sont la conséquence
d’une destruction massive des neurones mélanisés
dopaminergiques de la pars compacta de la substantia
nigra (qui projette essentiellement sur le striatum).
Cette
perte neuronale a pour conséquence une dégénérescence de la voie dopaminergique nigro-striatale, une diminution
des terminaisons dopaminergiques au niveau du
striatum, une diminution de concentration de dopamine
dans le striatum.
Anatomopathologie
et physiopathologie :
A - Lésions anatomopathologiques
et neurochimiques :
La perte des neurones dopaminergiques est la lésion la
plus manifeste, elle est massive et relativement sélective
dans la maladie de Parkinson.
Les lésions observées
sont :
– une dépigmentation du locus niger (ou substantia
nigra ou substance noire) ;
– une perte neuronale dopaminergique (pars compacta
de la substantia nigra) ;
– des corps de Lewy et une gliose astrocytaire associés à
la perte neuronale.
La perte de neurones dopaminergiques est variable selon
les groupes cellulaires : la perte massive dans la substantia
nigra (-70 à 80 %), et minime dans la
substance grise périaqueducale (-7 %).
Des lésions non dopaminergiques, moins sévères, sont
aussi observées : neurones noradrénergiques (locus ceruleus), sérotoninergiques (noyaux du raphé), cholinergiques
(nucleus de Meynert et noyau tegmentopédonculo-
pontin).
Ces lésions hétérogènes, variables d’un patient à l’autre
pourraient rendre compte de certaines particularités
cliniques (troubles cognitifs, troubles posturaux ).
B - Physiopathologie :
1- Mécanismes de la mort neuronale :
Ils sont complexes et multiples et mettent en jeu le
« stress oxydatif ».
Les cellules dopaminergiques
meurent par apoptose (mort cellulaire programmée).
• Stress oxydatif : les radicaux libres oxygénés
peuvent être produits dans la substance noire par dégradation
oxydative de la dopamine.
Ils interagissent avec
des molécules biologiques et sont capables de détruire
les membranes cellulaires.
Les neurones fortement
mélanisés (dans lesquels la production de radicaux
libres est très intense) sont les neurones les plus vulnérables.
Certaines enzymes de protection contre le stress
oxydatif sont déficientes.
Dans les régions où la vulnérabilité
des neurones dopaminergiques est maximale,
l’environnement astrocytaire (qui a également un rôle de
défense des neurones) est faible.
• Mort cellulaire par apoptose : des lésions spécifiques
de ce type de destruction cellulaire ont été observées
post mortem dans la substance noire de sujets parkinsoniens.
Ce programme d’apoptose est déclenché à
partir d’une cascade irréversible de réactions mettant en
jeu le TNF a (tumour necrosis factor) puis un facteur de
transcription, le NF kB, au niveau du noyau.
2- Anomalies fonctionnelles du circuit moteur
des ganglions de la base :
• Chez le sujet normal, le striatum reçoit des projections
excitatrices du cortex moteur primaire et du cortex
prémoteur (aire motrice supplémentaire).
Le putamen
projette sur le pallidum externe (GPe), le pallidum interne
(GPi) et la substantia nigra reticulata (SNr).
À leur
tour, le GPi et la SNr projettent sur les noyaux moteurs du thalamus qui projette sur le cortex.
Les noyaux de
sortie des ganglions de la base, GPi et SNr, exercent un
effet tonique inhibiteur sur les noyaux cibles du thalamus.
Cette activité inhibitrice est modulée par deux
voies parallèles, la « voie directe » et la « voie indirecte ».
L’activation de la « voie directe » tend à désinhiber
l’activité thalamique.
La « voie indirecte » fait relais
dans le GPe et dans le noyau sub-thalamique.
Cette voie
exerce un effet tonique inhibiteur sur le thalamus.
Schématiquement, les deux voies tendent à avoir des
effets opposés sur les noyaux moteurs du thalamus.
La
dopamine tend à renforcer l’action de la « voie directe »
et à inhiber l’action de la voie « indirecte ».
• Au cours de la maladie de Parkinson, l’hyperactivité
de la « voie indirecte » entraîne une désinhibition du
noyau sub-thalamique qui conduit à une activation
excessive des noyaux de sortie (GPi et SNr) avec une
forte inhibition du thalamus.
Cela est renforcé par une hypo-activité de la voie directe.
La connaissance de ces
anomalies est à la base de la chirurgie fonctionnelle dans
la maladie de Parkinson.
C - Signes cliniques :
1- Le diagnostic est clinique :
Il ne justifie pas d’examens complémentaires lorsque
les critères de diagnostic sont réunis.
Les meilleurs
éléments sont un début asymétrique, un syndrome akinéto-rigide avec un tremblement de repos, une bonne
réactivité à la L-dopa.
• L’akinésie se traduit par une rareté et une difficulté
d’initiation du mouvement ; elle est souvent révélée par
une micrographie, une perte du ballant du bras à la
marche, une difficulté pour réaliser les gestes fins (par
exemple chercher une pièce de monnaie dans la poche).
Les mouvements deviennent lents (bradykinésie), le
visage est peu expressif, la marche est ralentie, les pieds
traînant sur le sol.
• La rigidité (hypertonie) est plastique, avec une « roue
dentée » caractéristique (la rigidité cède par à coups) qui
se majore à la manoeuvre de Froment (en pratique, c’est
l’exagération ou l’apparition du phénomène de la roue
dentée lors de la mobilisation active du membre controlatéral).
Elle est recherchée au poignet et au coude.
La
rigidité prédomine sur les muscles fléchisseurs, la posture
du tronc est légèrement en flexion.
• Le tremblement est de repos, régulier (4 à 8 cycles par
seconde), majoré par l’émotion ou l’épreuve du calcul
mental.
Il est asymétrique et touche les membres.
Il peut
être associé à un tremblement de la langue, de la
mâchoire ou du menton.
La dépression est fréquente (50 % des cas au début), le
déclin intellectuel est tardif ainsi que les troubles de la
marche, le freezing (enrayage cinétique) et les chutes.
2- Deux erreurs à ne pas commettre :
• Par défaut : la triade peut être incomplète ou le patient
se plaindre de symptômes qui risquent d’égarer le
diagnostic, tels que des douleurs pseudo-rhumatismales
ou un état dépressif (50 % des cas).
• Par excès : le patient a pu être traité par des neuroleptiques
(le tableau plutôt akinéto-rigide est, en principe,
bilatéral), ou il a un tremblement isolé, bilatéral
d’emblée, observé dans l’attitude, s’aggravant très
progressivement pendant plusieurs années (tremblement
essentiel), ou encore il souffre d’une instabilité posturale
précoce, ce qui doit orienter vers un syndrome neurodégénératif
plus complexe.
En cas d’hésitation, la
réactivité à la L-dopa (par exemple un bénéfice
thérapeutique estimé subjectivement à plus de 30 %
par le patient pour des doses adéquates de L-dopa) est
un élément diagnostique.
Si le doute persiste, un scanner
cérébral devient légitime.
D - Diagnostic différentiel :
1- Tremblement essentiel :
Le tremblement parkinsonien est aisément distingué
du tremblement essentiel.
Celui-ci est un tremblement
d’attitude, il apparaît lors de la mise en jeu des muscles
correspondants à une posture.
Deux manoeuvres doivent
être demandées : la position bras tendus en avant (position
du serment) et surtout l’attitude en semi-flexion du coude et en supination
(manoeuvre du bretteur) qui est souvent plus révélatrice.
Le tremblement
d’attitude est associé au tremblement d’action car il s’observe
également lorsqu’un mouvement est effectué (verser un verre d’eau,
écrire).
2- Principaux syndromes parkinsoniens :
• Syndrome parkinsonien post-neuroleptiques : la
prise de neuroleptiques doit être systématiquement
cherchée.
Habituellement, le syndrome parkinsonien est
plus symétrique, moins trembleur et est associé à des
dyskinésies tardives ou une akathisie.
En règle générale,
il disparaît en quelques semaines après l’arrêt des
médicaments.
Toutefois, les symptômes persistent ou
s’aggravent parfois après l’arrêt des neuroleptiques
et la prise de neuroleptiques était révélatrice d’un autre
syndrome parkinsonien sous-jacent.
• Autres syndromes parkinsoniens dégénératifs : les
atrophies multisystématisées (dégénérescence strionigrique,
atrophie olivo-ponto-cérébelleuse, syndrome
de Shy-Drager) associent un syndrome parkinsonien peu ou pas sensible à la
L-dopa à d’autres signes neurologiques.
Elles représentent environ 10 %
des syndromes parkinsoniens.
La maladie de Steele-Richardson-Olszewski ou paralysie
supranucléaire progressive, associe une atteinte oculomotrice
de la verticalité vers le haut et vers le bas dans
les mouvements volontaires et de poursuite avec un
respect des réflexes oculocéphaliques (atteinte supranucléaire)
et des chutes fréquentes.
Elle représente
environ 5 % des syndromes parkinsoniens.
La dégénérescence corticobasale associe un syndrome
parkinsonien asymétrique, une apraxie idéomotrice
également asymétrique, une dystonie, parfois un phénomène
de membre étranger et des myoclonies.
Elle
représente moins de 1 % des syndromes parkinsoniens.
La maladie diffuse des corps de Lewy
associe un syndrome parkinsonien, une susceptibilité aux
neuroleptiques, une démence de type cortical, des hallucinations et
des fluctuations des performances intellectuelles, des ondes lentes
à l’électroencéphalogramme.
• Syndromes parkinsoniens à ne pas confondre :
– l’état lacunaire : la rigidité est oppositionnelle ; la
marche se fait à petits pas, le ballant des bras est conservé ;
l’évolution se fait par à coups ; il y a des facteurs de
risque vasculaires et des antécédents d’accidents vasculaires
cérébraux ; l’examen montre des signes pyramidaux,
un syndrome pseudo-bulbaire… en pratique, ça ne
ressemble pas à une maladie de Parkinson ;
– la maladie de Wilson : cette maladie exceptionnelle, de
transmission autosomique récessive (chromosome 15) se
traduit par l’apparition dans l’enfance ou à l’adolescence
de troubles psychiatriques, d’un tremblement irrégulier
de grande amplitude, de repos, d’attitude et d’action, ou
d’une dystonie.
Malgré sa rareté, il est impératif de la
rechercher systématiquement devant un syndrome
parkinsonien juvénile (avant 40 ans).
Un examen ophtalmologique
à la lampe à fente à la recherche d’un anneau
de Kayser-Fleischer, un dosage du cuivre plasmatique
(diminué) et urinaire (augmenté) et de la céruloplasmine
(diminuée), une enquête familiale sont nécessaires.
Le
traitement est à vie et repose sur les chélateurs du cuivre, D-pénicillamine et sulfate de zinc.
Il faut une surveillance
de la cuprurie (s’assurer que le traitement est bien pris),
de la clinique et de l’imagerie par résonance magnétique
(IRM), de la tolérance du D-pénicillamine (cutanée,
hématologique et rénale).
Les formes asymptomatiques
doivent être traitées également à vie.
E - Évolution :
Un traitement bien conduit permet de pérenniser l’amélioration
de l’akinésie, de la rigidité ainsi que le tremblement.
1- Effets secondaires de la L-dopa :
Ils apparaissent d’autant plus précocement que les patients
ont une bonne réactivité à la L-dopa (entre 2 et 6 ans après le
début de la maladie), souvent lorsque la maladie est sévère.
• Les fluctuations de performances motrices correspondent
à des modifications de l’état moteur du parkinsonien
en fonction des prises médicamenteuses ; il s’agit
« d’akinésie de fin de dose », c’est-à-dire une réapparition
des symptômes parkinsoniens à la fin de l’effet
d’une prise de L-dopa.
• Les dyskinésies provoquées par la L-dopa sont de
3 types :
– de « milieu de dose », choréiques, peu gênantes, prédominant
à la face et aux membres supérieurs et apparaissent
au maximum de l’effet d’une dose de L-dopa ;
– de « début et fin de dose », classiquement moins
fréquentes, sont dystoniques et balliques, souvent très
pénibles, prédominant aux membres inférieurs et apparaissant
lorsque le patient se bloque ou se débloque
après la prise de L-dopa ;
– crampes dystoniques, parfois inaugurales, surtout du
pied (dystonic foot), souvent douloureuses, volontiers
observées le matin.
• Les troubles psychiques sont plus rares, souvent alarmants
pour la famille, sous la forme de confusion mentale,
surtout d’hallucinations (souvent riches, peuplées
de personnages, en principe non terrifiantes) fréquentes
chez le sujet âgé ou en cas de détérioration intellectuelle.
Dans quelques cas, une inversion de l’humeur peut être
observée, pouvant conduire à une hypomanie.
Les facteurs
favorisant l’apparition des hallucinations et de la
confusion sont l’âge avancé, un déclin intellectuel, les
agonistes dopaminergiques et les anticholinergiques, de
fortes doses de traitement.
2- Symptômes résistant à la L-dopa
:
Ils constituent après de nombreuses années d’évolution
la principale cause d’invalidité :
• instabilité posturale avec chutes et risque de fracture,
troubles de la marche avec enrayage cinétique (les pieds
restant collés au sol au démarrage), ou plus rarement festination (le patient courant après son centre de gravité) ;
• troubles intellectuels inconstants (difficultés de
concentration intellectuelle avec une lenteur idéique
conduisant dans 15 à 20 % des cas à une véritable
démence).
La dépression est fréquente (50 % des cas), à
la fois réactionnelle et inhérente à la maladie.
F - Traitement :
1- Principaux médicaments antiparkinsoniens :
• La L-dopa franchit la barrière hémato-encéphalique et
se transforme en dopamine sous l’action de la dopadécarboxylase.
L’association d’un inhibiteur de la dopadécarboxylase
périphérique (Modopar : L-dopa + bensérazide;
Sinemet : L-dopa + carbidopa) réduit les effets
périphériques de la L-dopa (vomissements ou hypotension
artérielle).
La dose quotidienne de L-dopa et le
nombre de prises sont trouvés par tâtonnement, en commençant
par des doses faibles (50 mg, 3/j) jusqu’à
obtention du bénéfice thérapeutique maximal (en
dépassant rarement 1 000 mg/j).
Une forme à libération prolongée (Modopar 125 LP ou Sinemet 200 LP) prolonge
l’effet de chaque prise et limite l’akinésie nocturne
en cas de prise la veille au coucher.
Ces formes
« retard » ne sont pas toujours d’utilisation facile en cas
d’effets on-off ou de dyskinésies sévères.
• Les agonistes dopaminergiques se fixent directement
sur les récepteurs dopaminergiques post-synaptiques.
Ils
ont l’avantage d’avoir une durée d’action plus longue.
Les principaux inconvénients sont les troubles psychiques
(hallucinations) et l’hypotension orthostatique.
Utilisés par certains en monothérapie en début de traitement
(sous couvert de dompéridone : Motilium, 3/j), ils
sont habituellement associés avec la L-dopa, ce qui permet
de diminuer la sévérité des mouvements anormaux et
des fluctuations de performances, en diminuant les
doses de L-dopa.
Les plus fréquents sont la bromocriptine
(Parlodel : en moyenne 30 à 40 mg/j), le lisuride
(Dopergine : 0,8 à 1,6 mg/j), le ropinirole (Requip).
En
cas d’effets on-off sévères, l’apomorphine (Apokinon)
peut être utilisée par voie sous-cutanée à l’aide d’un
stylo injecteur (3 à 4 mg/dose) avec une action rapide
(10 min) mais brève (1 h).
Elle permet de surmonter des
blocages répétés, prévisibles ou non.
• Les anticholinergiques (trihexyphénidyle : Artane, 3
à 6 mg/j) constituent un traitement classique du tremblement
à la phase de début (en commençant par un demicomprimé
et en augmentant très progressivement les
doses) et plus tard en association avec la L-dopa les
contre-indications sont le glaucome à angle fermé,
l’adénome prostatique, et la détérioration intellectuelle.
• Les inhibiteurs de la catécholo-méthyl-transférase
(I-COMT)
– entacapone (Comtan), tolcapone (Tasmar)
–
agissent en diminuant la dégradation de la dopamine et
en augmentant la durée d’action de chaque prise de
L-dopa.
Ils sont indiqués en cas de fluctuations d’effet
thérapeutique, lors du raccourcissement de l’effet de
chaque prise. L’entacapone est le seul disponible actuellement
et doit être prescrit à chaque dose de L-dopa.
• La sélégiline (Déprényl) est un inhibiteur de la monoamine-
oxydase B (MAO-B) et n’a pas d’effet neuroprotecteur.
Ce produit a un effet antiparkinsonien faible
qui réserve son utilisation à des formes très peu sévères
de maladie de Parkinson, avant de mettre en route un
traitement symptomatique plus efficace.
• La chirurgie fonctionnelle est un traitement d’exception
réservé à des formes graves de la maladie de
Parkinson.
La stimulation du noyau sub-thalamique permet
d’améliorer l’akinésie, la rigidité et le tremblement ;
les doses de L-dopa sont fortement réduites (ou arrêtées)
ce qui diminue ou supprime les dyskinésies et les fluctuations
d’effet thérapeutique.
2- Modalités de prescription :
• Au début de la maladie : en cas de tremblement relativement
isolé, il est classique de proposer un anticholinergique,
par exemple trihexyphénidyle ou Artane 2 mg,
un demi-comprimé au petit déjeuner en augmentant tous
les 3 ou 4 jours jusqu’à un demi-comprimé 3 fois/j.
Dans les formes du sujet jeune (commençant avant 45 ans), qui comportent une déficience dopaminergique
sévère, le risque d’effet secondaire à court terme invite
certains à commencer le traitement par un agoniste dopaminergique
sous couvert de Motilium pour éviter les nausées
et l’hypotension orthostatique.
Ex. : Parlodel 2,5 mg,
1 comprimé aux repas en augmentant d’un comprimé tous
les 3 ou 4 jours, puis passer à Parlodel 5 mg, 3 comprimés
par jour.
L’expérience des dernières années invite de plus
en plus à proposer un traitement associant L-dopa et agonistes
dopaminergiques.
L’ordonnance type pourrait être :
– Modopar 62,5, 1 gélule, ou Sinemet 100, un demicomprimé
à 8 h, 12 h, 18 h ;
– Parlodel 2,5 mg, 1 comprimé à 8 h en augmentant
d’un comprimé tous les 3-4 jours jusqu’à Parlodel 5 mg,
1 comprimé 3 fois par jour.
Le malade doit être revu en
consultation pour adapter les doses des médicaments.
En règle générale, le résultat thérapeutique est satisfaisant,
c’est la classique « lune de miel ».
Chez le sujet plus âgé, il faut privilégier la qualité de vie et la
L-dopa peut être utilisée dès le début de la maladie.
• À un stade plus tardif de la maladie : en pratique,
2 situations sont fréquentes, éventuellement intriquées :
– le traitement est ou devient insuffisant pendant la journée.
Il faut augmenter la dose quotidienne de
L-dopa, c’est-à-dire augmenter la posologie de chaque
prise sans hésiter à atteindre Modopar 250 ou Sinemet
250, 3 fois par jour ;
– des effets secondaires tels que des fluctuations de
performances ou des dyskinésies apparaissent.
Les fluctuations de performance sont constantes au bout
de 2 à 8 ans, marquées d’abord par une akinésie de fin
de dose après chaque prise de L-dopa dont l’action ne
dure plus que 4 puis 3 puis 2 h, voire moins.
Le traitement
repose sur le fractionnement des doses de
L-dopa et de ses dérivés, en multipliant les prises de
manière à obtenir une amélioration plus douce et plus
régulière dans la journée.
La meilleure solution repose
sur l’administration d’une association de L-dopa et
d’agoniste dopaminergique.
Une autre possibilité est
d’associer une forme retard de L-dopa à la forme standard ou d’associer la L-dopa à un inhibiteur de la COMT (entacapone) chez les sujets qui ne peuvent
recevoir des agonistes dopaminergiques.
Les mouvements anormaux involontaires sont plus
difficiles à traiter.
Schématiquement, l’apparition de
dyskinésies de « milieu de dose » nécessite une diminution
et un fractionnement des doses de L-dopa.
Au
début, le résultat est favorable, un équilibre pouvant être
trouvé entre un « déblocage » correct dans la journée
avec des dyskinésies de sévérité supportable.
Mais la
diminution de la posologie de L-dopa risque de s’accompagner
d’une réapparition des signes parkinsoniens.
Le traitement des dyskinésies « de début et fin de dose »,
qui surviennent au début et à la fin de l’effet d’une dose
de L-dopa, est beaucoup plus difficile et aléatoire,
nécessitant souvent une hospitalisation.
• Les signes qui répondent peu à la L-dopa : l’apparition
de troubles psychiques, qui s’observent chez le
sujet âgé ou en cas de détérioration intellectuelle,
implique une grande prudence dans la prescription
médicamenteuse.
En principe, il convient, d’une part de
proscrire l’utilisation des anticholinergiques et des
agonistes dopaminergiques, donc de se contenter d’un
traitement en monothérapie par la L-dopa, d’autre part
de réduire la posologie de chaque prise médicamenteuse
dans la journée.
Dans quelques cas, l’apparition brutale d’un syndrome confuso-hallucinatoire sévère constitue une urgence
thérapeutique.
Trois gestes s’imposent : l’arrêt de toute
thérapeutique pouvant entraîner une confusion ; la
L-dopa à dose modérée et fractionnée dans la journée
(par ex. : Modopar 125 ou Sinemet 100, 1 comprimé
toutes les 4 h) ; l’hydratation.
Chez des patients détériorés qui présentent des
hallucinations et des troubles du comportement malgré
la diminution des traitements et la monothérapie par la
L-dopa, la mise en route d’un neuroleptique atypique, la clozapine (Leponex) à de très petites doses (25 à 50 mg/j)
nécessite une surveillance hématologique hebdomadaire.
L’instabilité posturale et les chutes : ces symptômes sont
peu ou pas améliorés par le traitement antiparkinsonien
et apparaissent environ 10 à 15 ans après le début de la
maladie.
La rééducation motrice tient une part importante
dans le maintien de la souplesse des articulations, du
contrôle de la posture et des manoeuvres de rattrapage
ou de relèvement après la chute.
Les troubles sphinctériens sont tardifs et se traduisent
par une impériosité mictionnelle et une pollakiurie.
Ils
sont le reflet d’une hyperactivité du détrusor. Ils peuvent
partiellement être améliorés par la L-dopa ou nécessiter
un traitement spécifique (Ditropan ou alphabloquant)
après un bilan urodynamique.
Les troubles du sommeil sont mixtes : akinésie nocturne
avec réveils fréquents, fragmentation du sommeil, diminution
du sommeil paradoxal, cauchemars, hallucinations.
Une diminution des doses du soir et un sédatif
léger sont nécessaires.
G - Prise en charge sociale
:
La maladie de Parkinson est prise en charge à 100 %.
• La rééducation motrice doit être mise en route dès le
début de la maladie.
Elle doit être faite au moment de
l’effet maximal de la L-dopa (souvent le matin après
quelques années d’évolution).
Elle comprend le maintien
de la souplesse des articulations, la marche, le lever,
la posture, le demi-tour et les exercices luttant contre les
attitudes en flexion.
• L’orthophonie est utile chez les patients ayant une
dysarthrie et à un stade plus tardif une diminution du
contrôle du souffle (exercices respiratoires) ou des
troubles de la déglutition.
Le soutien psychologique, l’information via les associations
de patients (France Parkinson) aident à une meilleure
acceptation et compréhension de la maladie et du traitement.
Lorsque la maladie est évoluée des conseils d’habillage
(chaussures avec fermeture velcro, vêtements
larges, fermetures éclair plus que boutons) et de diététique
aident au confort de vie.
