Introduction :

Le fer est indispensable à toute forme de vie, essentiellement pour assurer le transport d’oxygène ou catalyser des réactions de transfert d’électrons, de fixation d’azote ou de synthèse d’acide désoxyribonucléique (ADN).

En solution, il peut exister sous deux états d’oxydation, Fe(II) et Fe(III).

Au pH physiologique, Fe(II) s’oxyde facilement en Fe(III) qui précipite sous forme d’hydroxyde ferrique.

De plus, le Fe(II), lorsqu’il est à l’état libre, catalyse par la réaction dite « de Fenton » la production de formes radicalaires de l’oxygène, très réactives et particulièrement dangereuses pour la cellule.

De ce fait, les organismes vivants ont développé un grand nombre de protéines permettant de véhiculer le fer dans les fluides biologiques ou à travers les membranes cellulaires, et pour le mettre en réserve sous une forme facilement disponible mais non toxique.

L’organisme d’un être humain adulte contient environ 4 g de fer, qui se répartissent essentiellement entre l’hémoglobine (2,5 g), la ferritine (1 g) et les protéines à fer héminique (cytochrome, myoglobine) ou non héminique (ribonucléotide réductase).

Le fer est continuellement recyclé entre ces différents compartiments de l’organisme et un même atome de fer peut participer à plusieurs cycles d’érythropoïèse.

Les pertes en fer proviennent principalement de la desquamation des cellules intestinales et des cellules de la peau, et comme il n’existe aucun mécanisme actif d’excrétion du fer, seul le contrôle de l’absorption intestinale du fer permet d’éviter une surcharge de l’organisme.

Sources alimentaires et besoins en fer :

A - SOURCES ALIMENTAIRES :

L’origine du fer de l’organisme dépend exclusivement des apports alimentaires.

Il dépend aussi de la biodisponibilité du fer pour son absorption digestive, qui varie selon sa forme moléculaire et les nutriments qui l’accompagnent.

Ainsi, plus que la quantité de fer présent dans les apports alimentaires, c’est sa qualité de fer héminique ou non héminique et les facteurs extrinsèques régulant son absorption qui déterminent la couverture des besoins en fer.

B - APPORTS ET BESOINS EN FER :

Les apports nutritionnels conseillés en fer ont été estimés, pour satisfaire la couverture des besoins de la grande majorité de la population française, à 16 mg/j pour les femmes contre 8 mg/j pour les hommes.

Plusieurs enquêtes internationales ont établi qu’à travers le monde, l’apport de fer pour 1 000 calories ingérées est stable, de 4 à 12 mg/j.

Dans cette fourchette d’apports, les quantités les moins importantes sont susceptibles d’entraîner des carences en fer.

Une étude épidémiologique réalisée en 1988 a montré, dans la région parisienne (Val-de-Marne), que les apports médians en fer variaient de 9 à 10 mg/j chez les femmes, alors qu’ils étaient de 12 à 15 mg/j chez les hommes, et que les apports chez les femmes en âge de procréer étaient inférieurs aux apports recommandés en fer, soit 16 mg/j.

Cette même étude a chiffré la prévalence de la déplétion totale des réserves en fer à 23 % chez ces femmes.

1- Femme enceinte et femme allaitante :

Chez la femme enceinte, il existe un accroissement des besoins liés à l’augmentation de la masse érythrocytaire maternelle (environ 500 mg), la constitution des réserves du foetus (environ 300 mg) et du placenta (environ 25 mg).

Il est donc nécessaire que la femme dispose en début de grossesse de réserves en fer importantes pour éviter la constitution d’une carence.

Cette éventuelle carence affecte plus la mère que l’enfant, puisque les taux d’hémoglobine et les ferritinémies des nouveau-nés des mères carencées ou non carencées sont similaires.

Cette priorité accordée à l’enfant est maintenue au cours de l’allaitement, comme l’atteste la faible variabilité de la concentration en fer du lait en fonction des réserves martiales de la mère.

On estime à 20 mg les apports quotidiens nécessaires en fer de la femme enceinte et de la femme allaitante.

Ces besoins sont majorés à 30 mg en cas de carence martiale avérée.

2- Nourrisson :

Le nourrisson né à terme a un stock en fer d’environ 300 mg.

Ses besoins sont couverts par l’allaitement au sein ou artificiel pendant les 8 premières semaines de vie, en raison du ralentissement de l’érythropoïèse de cette période par rapport à l’érythropoïèse foetale.

Il n’y a donc pas d’indication à supplémenter en fer l’enfant pendant les 2 premiers mois de vie.

À la fin du deuxième mois de vie, en réponse à la chute du taux d’hémoglobine, l’érythropoïèse s’accroît et majore les besoins en fer.

Les besoins quotidiens sont donc de l’ordre de 1 mg, cette valeur pouvant être supérieure chez les enfants nourris au lait de vache, qui n’apporte que 0,4 à 0,5 mg/j dans la ration de lait de l’enfant de cet âge, dont simplement 10 à 35 % sont absorbés.

Il importe donc de fournir une supplémentation en fer dès l’âge de 3 à 4 mois, 10 à 15 mg/j permettant un apport réel en fer de 1 mg/j.

La supplémentation du lait par des sels ferreux avec l’objectif d’apporter 0,7 mg/100 mL est la méthode la plus simple et la plus efficace.

Chez les prématurés, elle est effectuée dès l’âge de 2 mois.

Les enfants nourris au sein ou par des laits artificiels non enrichis en fer doivent recevoir 2 à 2,5 mg/kg/j, sans dépasser 15 mg/j.

3- Enfant :

Des apports en fer de 10 mg/j sont recommandés chez les enfants de 12 mois jusqu’à l’adolescence.

Il n’est pas rare que ces apports fassent défaut, notamment dans les pays en voie de développement où le fer est surtout fourni par les céréales, sans apport conjoint de viande, volaille, poisson.

4- Adolescent :

Au pic de la croissance pubertaire, la prise de poids annuelle moyenne est de 10 kg et l’augmentation du taux d’hémoglobine de 0,5 à 1 g/dL.

Un apport supplémentaire de 350 mg de fer environ doit être fourni pendant cette période, particulièrement chez la fille où des apports quotidiens de l’ordre de 15 mg/j sont nécessaires ; 10 mg/j chez le garçon sont suffisants.

Fer dans l’organisme :

A - TRANSPORT PLASMATIQUE :

1- Fer lié à la transferrine :

Les échanges de fer entre les sites d’absorption (duodénum), de stockage (foie et rate) et d’utilisation (moelle osseuse) se font par l’intermédiaire de la transferrine, protéine plasmatique chargée de véhiculer le fer dans l’organisme.

Dans certaines situations pathologiques (surcharge en fer, hémolyse) ou dans les atransferrinémies congénitales, on peut voir apparaître du fer circulant sous une autre forme.

La transferrine lie deux atomes de Fe(III) avec une haute affinité (kDa = 10–23 mol/L) et cette fixation nécessite la présence d’un ion carbonate ou bicarbonate.

La transferrine est une molécule bilobée, chaque lobe pouvant fixer un atome de fer.

Les deux lobes présentent une forte homologie interne et il est probable que le gène de la transferrine a évolué par duplication d’un gène ancestral.

Dans les conditions normales, la saturation de la transferrine est de l’ordre de 30 % et quatre formes moléculaires distinctes sont présentes dans le plasma, correspondant à l’apotransferrine, à la transferrine ayant fixé deux atomes de fer et aux deux formes monoferriques avec seulement un atome de fer par molécule, à l’extrémité C-terminale ou à l’extrémité N-terminale.

La transferrine est synthétisée et sécrétée principalement par le foie, et dans une moindre mesure par les cellules de Sertoli, les oligodendrocytes, le plexus choroïde et les cellules neuronales.

L’expression du gène de la transferrine est régulée au cours du développement et de façon tissu-spécifique, principalement au niveau transcriptionnel.

De nombreux éléments activateurs ou répresseurs ont été identifiés dans la région promotrice et dans les régions distales, en amont du gène de la transferrine.

L’expression du gène de la transferrine est aussi activée par la carence en fer, par un mécanisme qui n’est pas encore connu.

La transferrine appartient à une famille de protéines de transport du fer qui présentent de fortes homologies de séquence, à savoir l’ovotransferrine, présente dans le blanc de poulet, la mélanotransferrine (anciennement connue sous le nom d’antigène tumoral p97) et la lactoferrine.

Cette dernière est une glycoprotéine aux multiples fonctions, dont la principale est de fixer le fer avec une affinité supérieure à celle de la transferrine et de limiter la croissance bactérienne.

La lactoferrine est présente dans le lait, les larmes et dans les granules des polynucléaires neutrophiles.

2- Fer non lié à la transferrine (NTBI) :

On appelle généralement ainsi une forme de fer(II) faiblement associée aux protéines plasmatiques et qui se rencontre dans des conditions pathologiques particulières.

En effet, dans les fortes surcharges en fer, qu’elles soient d’origine héréditaire ou acquise, du fer peut être présent dans le plasma en excès de la capacité de fixation de la transferrine.

Ce fer peut pénétrer dans les cellules, particulièrement dans le foie, par diffusion passive facilitée et contribuer à la formation de la surcharge à l’origine de dommages cellulaires potentiels importants.

Ce fer non lié à la transferrine n’est pas utilisé par les précurseurs érythropoïétiques, puisque les souris hpx, qui n’ont pour ainsi dire pas de transferrine, du fait d’une anomalie d’épissage du gène de la transferrine, ont une anémie microcytaire hypochrome malgré une surcharge en fer des parenchymes.

De même, dans les cas rares d’hypotransferrinémie génétique chez l’homme, les malades ont un déficit de l’érythropoïèse.

B - FER INTRACELLULAIRE :

1- Internalisation des complexes transferrine-récepteurs :

Le fer lié à la transferrine plasmatique va pénétrer dans les différents tissus par l’intermédiaire de récepteurs membranaires présents à la surface de la plupart des cellules et en particulier à la surface des cellules en phase de croissance exponentielle et à la surface des précurseurs érythropoïétiques de la moelle osseuse.

Ces récepteurs sont présents à la membrane sous forme de dimères de deux sousunités identiques de poids moléculaire 95 kDa, liées par deux ponts disulfures.

Le domaine cytoplasmique d’une sous-unité correspond aux 61 premiers acides aminés, suivi d’un seul domaine transmembranaire de 28 acides aminés et d’un domaine extracellulaire de 671 acides aminés.

Le nombre de récepteurs présents à la surface des cellules varie entre 104 et 106, suivant le type cellulaire, l’état de prolifération ou de différenciation, et suivant le statut en fer.

Ainsi, le nombre de récepteurs augmente progressivement au cours de la maturation des précurseurs érythropoïétiques dans la moelle osseuse, pour atteindre un maximum de l’ordre de 106 par cellule au stade érythroblaste, avant de diminuer autour de 100 000 dans le réticulocyte.

Les érythrocytes matures ne contiennent pratiquement plus de récepteurs à la transferrine.

La régulation transcriptionnelle du gène du récepteur à la transferrine a été relativement peu étudiée, à l’exception de la régulation par les agents mitogènes et par l’hypoxie, la régulation par l’hypoxie pouvant avoir des implications dans le contrôle de la régulation de l’absorption intestinale du fer .

En revanche, le fer régule le nombre de récepteurs présents à la surface des cellules par un mécanisme post-transcriptionnel qui module la stabilité de l’acide ribonucléique messager (ARNm) du récepteur à la transferrine par l’intermédiaire du système iron responsive element (IRE)/iron regulatory protein (IRP).

Il existe une forme soluble du récepteur à la transferrine (sRTf) qui est une forme tronquée du récepteur, générée par coupure protéolytique du domaine extracellulaire entre Arg-100 et Leu-101.

Les précurseurs érythropoïétiques de la moelle osseuse constituent la source principale de sRTf.

Un état ferriprive peut augmenter le nombre des récepteurs à la transferrine à la surface des érythroblastes, par stabilisation de l’ARNm par le système IRE/IRP.

D’autre part, une stimulation de l’érythropoïèse augmente le nombre des cellules engagées dans la voie de différenciation érythropoïétique.

Ces deux conditions entraînent une augmentation du nombre des sRTf, et de ce fait le dosage des sRTf est proposé en clinique comme un moyen d’évaluer le fer « fonctionnel » dans l’organisme.

La fixation de la transferrine sur son récepteur entraîne la formation d’une vésicule d’endocytose et l’internalisation du complexe.

La maturation de l’endosome s’accompagne d’une acidification progressive permettant la dissociation du fer de sa liaison à la transferrine et sa réduction à l’état de Fe2+.

À pH acide, la transferrine reste fixée sur son récepteur et se trouve recyclée vers le plasma par fusion de l’endosome avec la membrane plasmique.

L’ion Fe2+ ainsi libéré va ensuite traverser la membrane de l’endosome et passer dans le cytoplasme.

2- Transfert endosome/cytoplasme :

Plusieurs études récentes suggèrent que les protéines de la famille « natural resistance associated macrophage protein » (Nramp), qui constituent une nouvelle classe de transporteurs ou échangeurs de cations divalents, pourraient transporter le fer de l’endosome vers le cytoplasme.

La protéine Nramp2, aussi appelée DMT1, est un transporteur membranaire des cations divalents et plus probablement du Fe2+.

Cette protéine possède 561 acides aminés et 12 domaines transmembranaires.

Elle existe sous deux isoformes, codées par deux ARNm issus du même gène mais différant par leur extrémité 3’ non codante, par suite de l’utilisation de deux sites de polyadénylation alternatifs.

L’un des deux ARNm possède un motif de régulation traductionnelle par le fer et code une protéine exprimée à la membrane du pôle apical des cellules polarisées.

Cette protéine semble jouer un rôle dans l’absorption intestinale du fer.

Le deuxième ARNm code une protéine présente à la fois à la membrane des cellules et dans la membrane de l’endosome précoce et qui se colocalise avec les récepteurs à la transferrine.

Dans ce cas, la protéine Nramp2/DMT1 permet le passage du fer de l’intérieur de l’endosome vers le cytoplasme.

Ce transport est facilité par un cotransport des ions H+ aussi présents dans l’endosome suite à son acidification. Une mutation dans le quatrième domaine transmembranaire de Nramp2/DMT1, qui affecte les deux isoformes, est responsable, chez la souris mk/mk, d’une anémie microcytaire hypochrome par suite d’un défaut d’absorption intestinale du fer et d’un défaut d’utilisation du fer lié à la transferrine par les précurseurs érythropoïétiques.

La protéine Nramp1, autre membre de cette famille de transporteurs de cations divalents, est exprimée essentiellement dans les phagocytes et joue un rôle dans la défense antimicrobienne.

Le gène codant la protéine Nramp1 est associé au locus Bcg, qui exerce chez la souris un contrôle génétique sur la résistance aux infections par les pathogènes à développement intracellulaire tels que Mycobacterium avium, Salmonella ou Cryptococcus.

Dans les lignées pures de souris, il existe deux formes alléliques différentes, correspondant à un polymorphisme protéique au niveau de l’acide aminé 169 (G169D) et à une perte de fonction.

Chez les souris possédant l’allèle BcgR, les macrophages ont une activité bactériostatique importante, limitant la multiplication intracellulaire des pathogènes.

À l’inverse, les macrophages des souris ayant l’allèle BcgS vont permettre la prolifération microbienne, le développement de l’infection dépendant alors de la virulence de l’agent pathogène et de la réponse immunitaire de l’hôte.

Après la phagocytose d’un agent infectieux par le macrophage, Nramp1 est recruté à la membrane du phagosome, au cours d’un processus de maturation qui permet l’acquisition d’activités bactéricides dues à la présence d’agents cytotoxiques ou à l’élimination d’éléments nutritifs essentiels à la multiplication des pathogènes.

La fonction exacte de Nramp1 n’est pas encore connue, mais son rôle dans le contrôle de la production du monoxyde d’azote (NO) par les macrophages ou dans l’élimination des ions fer ou manganèse vers l’extérieur du phagosome a été évoqué, les deux effets n’étant pas mutuellement exclusifs, particulièrement du fait des liens étroits qui existent entre le NO et le métabolisme du fer.

Des arguments indirects tirés de la comparaison avec d’autres protéines de la famille, et en particulier avec Nramp2/DMT1, avec qui elle présente 78 % d’identité au niveau de la séquence en acides aminés, suggèrent que Nramp1 pourrait contribuer à transporter le fer en dehors du phagosome, hors d’atteinte de l’agent infectieux.

Il n’existe pas de mutation du gène Nramp1 identifiée chez l’homme et le rôle de cette protéine dans les défenses antimicrobiennes n’est pas encore connu.

3- Pool de fer libre :

L’existence dans le cytoplasme des cellules d’un pool de fer libre, faiblement lié à des composés de bas poids moléculaire, facilement accessible à des agents chélateurs, a fait l’objet de nombreuses controverses.

Cependant, par sa capacité à catalyser la production de formes réactives de l’oxygène et par son rôle dans la régulation post-transcriptionnelle de l’expression d’un certain nombre de gènes , il est permis de croire à la réalité de ce fer libre.

De plus, une méthode de dosage sur cellules vivantes a récemment été développée qui a permis de confirmer son existence.

Ce pool de fer libre est l’objet de nombreux échanges entre les compartiments cellulaires.

Il est alimenté d’une part par le fer qui pénètre dans les cellules par la voie de l’endocytose des complexes fer-transferrine, et d’autre part par le fer libéré de la dégradation de l’hème ou de la ferritine ou encore par le fer mobilisé par le radical superoxyde à partir du noyau ferrique de la molécule de ferritine.

Ce fer peut être recyclé vers le plasma ou être redistribué entre les différents compartiments subcellulaires, comme la mitochondrie ou le compartiment de stockage associé à la ferritine.

À côté de son rôle bénéfique, le fer peut aussi représenter un danger réel pour la cellule puisqu’il est capable, en participant à des chaînes de transfert d’électrons, de générer des radicaux libres.

C’est ce qui se produit au cours de la réaction de Fenton qui, à partir de fer et d’eau oxygénée, est à l’origine de la production du radical hydroxyle : H2O2 + Fe2 + ® OH– + OH· + Fe3 +.

Les radicaux libres sont des espèces chimiquement très réactives possédant un électron célibataire qui leur confère une grande instabilité énergétique. Ils sont toxiques pour la cellule et ont un rôle carcinogène.

Ainsi, la capacité du fer à produire des radicaux oxygénés le rend potentiellement délétère pour un grand nombre de composants cellulaires qui sont directement à proximité de son lieu de production.

Le fer peut être à l’origine de la peroxydation des acides gras polyinsaturés constituant les membranes cellulaires.

Ce phénomène touche aussi bien les lipides de la membrane plasmique que ceux des organelles (mitochondrie, lysosomes, microsomes). Après peroxydation, les acides gras sont dégradés, induisant la disruption des membranes et le mauvais fonctionnement des composants cellulaires.

Le fer peut être aussi la cause de lésions sur l’ADN.

Il a été en effet montré que les radicaux libres peuvent réagir avec l’ADN et ainsi provoquer des cassures de la chaîne qui peuvent être double ou simple brin, ou des modifications de certaines bases de l’ADN.

4- Fer mitochondrial :

Le fer doit être adressé dans la mitochondrie pour permettre d’une part la synthèse de l’hème et d’autre part la constitution des centres fer-soufre nécessaires à l’activité d’un certain nombre d’enzymes mitochondriales ou cytosoliques.

Les trois dernières enzymes de la chaîne de biosynthèse de l’hème sont localisées dans la mitochondrie, en association avec la membrane interne, et cet arrangement a permis de proposer l’existence d’un complexe multienzymatique permettant le transfert de substrat d’une enzyme à l’autre à travers les membranes de la mitochondrie.

La dernière étape, qui réalise l’insertion de l’ion Fe2+ dans la molécule de protoporphyrine, est catalysée par la ferrochélatase.

Cette enzyme, qui a donc deux substrats, le fer et la protoporphyrine, est ancrée dans la membrane interne de la mitochondrie et possède un centre 2Fe-2S à son site actif.

Les mécanismes qui régulent l’adressage du fer vers la mitochondrie, sa réduction de Fe3+ en Fe2+ et son passage à travers la membrane externe puis la membrane interne, sont encore inconnus.

Certains auteurs ont proposé un passage direct du Fe2+ de l’endosome vers la mitochondrie, sans transition par le cytoplasme.

Ce mécanisme serait particulièrement important dans les cellules de la lignée rouge où l’activité de synthèse d’hème est très élevée.

D’autres études suggèrent un transport du Fe3+ suivi d’une réduction grâce à des équivalents réducteurs apportés par la chaîne respiratoire.

Les dépôts de fer observés dans les mitochondries dans certains cas d’anémies sidéroblastiques acquises seraient la conséquence d’un défaut de la chaîne respiratoire qui empêcherait la réduction du fer et son incorporation dans la protoporphyrine IX.

En revanche, dans les formes héréditaires d’anémie sidéroblastique, un déficit de synthèse de protoporphyrine IX dû à la présence de mutations dans le gène codant pour l’acide aminolévulinique synthétase érythroïde (eALA-S), est à l’origine d’une accumulation de fer dans la mitochondrie.

Ces dépôts de fer ne sont pas associés à la molécule de ferritine, et seul l’ajustement du taux de formation de la protoporphyrine et du flux de fer mitochondrial permet d’éviter que le fer ne s’accumule dans la mitochondrie.

Des dépôts de fer dans la mitochondrie s’observent aussi dans des tissus non érythropoïétiques chez les malades atteints de l’ataxie de Friedreich.

L’identification du gène responsable de cette pathologie a permis de découvrir une nouvelle protéine qui pourrait jouer un rôle dans le contrôle du flux de fer mitochondrial : la frataxine.

L’expansion d’un triplet GAA dans le premier intron du gène codant pour la frataxine est responsable de l’ataxie de Friedreich, une maladie autosomique récessive s’accompagnant d’une ataxie progressive et d’une cardiomyopathie.

Des mutants de levure déficitaires dans yfh1p, l’homologue de la frataxine chez Saccharomyces cerevisiae, présentent une accumulation en fer dans la mitochondrie dix fois supérieure à des souches sauvages.

Chez les malades atteints d’ataxie de Friedreich, des dépôts de fer ont été observés dans les mitochondries des cardiomyocytes.

Chez l’homme, comme chez la levure, il existe un stress oxydatif de la mitochondrie, mis en évidence par une inhibition de la phosphorylation oxydative dans les mutants de levure ou un déficit des enzymes à noyau fer-soufre dans le myocarde des malades.

Des auteurs ont suggéré que la frataxine puisse jouer le rôle de réservoir mitochondrial de fer, mais ces travaux doivent encore être confirmés.

Enfin, le fer mitochondrial permet aussi l’assemblage des centres fersoufre nécessaires à l’activité enzymatiques de certaines enzymes à fer non héminique.

5- Enzymes à fer héminique et non héminique :

Parmi les enzymes à fer non héminique se trouvent les enzymes à noyau fer-soufre qui sont impliquées dans de nombreux processus métaboliques tels que des réactions d’isomérisation ou de déshydratation, et qui servent de transporteurs d’électrons dans des chaînes d’oxydoréduction.

Chez les eucaryotes, la plupart des enzymes à noyau fer-soufre sont localisées dans la mitochondrie à l’exception de quelques-unes, comme la protéine IRP.

Des travaux récents suggèrent que l’assemblage fonctionnel des noyaux Fe-S de ces enzymes se fasse dans la matrice mitochondriale, aussi bien pour les enzymes qui résident dans la mitochondrie que pour celles dont la localisation est cytosolique.

Une protéine appartenant à la famille des ABC-transporteurs, la protéine hABC7 chez l’homme, serait chargée d’exporter vers le cytoplasme des constituants du cluster fer-soufre après leur assemblage dans la mitochondrie.

Cette protéine hABC7 est très homologue de yATM1, une protéine de levure appartenant à la famille des ABC transporteurs localisée dans la membrane interne de la mitochondrie.

Le gène codant hABC7 est localisé sur le chromosome Xq13.1-q13.3 et pourrait être le gène impliqué dans une forme particulière d’anémie sidéroblastique associée à une ataxie cérébelleuse.

Une mutation dans un segment transmembranaire de hABC7 a été identifiée dans une famille où cinq individus de sexe masculin d’une même fratrie étaient atteints de cette forme d’anémie sidéroblastique.

La mutation ségrégeait avec l’expression clinique de la maladie et n’a pas été retrouvée dans la population normale.

Parmi les enzymes possédant un atome de fer au site catalytique, on compte la ribonucléotide réductase qui catalyse la réduction des ribonucléotides en nucléotides pour permettre la synthèse d’ADN.

Le fer est associé à la sous-unité M2 de la protéine et permet l’activation d’un radical tyrosyl en présence d’oxygène, indispensable à l’activité catalytique de l’enzyme.

Cette sous-unité M2 a une demi-vie d’environ 3 heures et sa synthèse augmente de trois à sept fois lors de la transition G1/S du cycle cellulaire.

Tous les biologistes cellulaires savent que le fer est un constituant indispensable du milieu de culture des lignées continues, son premier rôle étant de permettre la synthèse de la sous-unité M2 de la ribonucléotide réductase.

De même, les chélateurs du fer tels la déféroxamine bloquent la prolifération des cellules en culture et, par voie de conséquence, inhibent la synthèse de l’ADN (blocage en phase G1/S).

C - CONTRÔLE POST-TRANSCRIPTIONNEL PAR LE FER LIBRE (IRE/IRP) :

La synthèse d’un certain nombre de protéines clé du métabolisme du fer est régulée par le fer libre intracellulaire.

Cette régulation dépend d’interactions spécifiques ARN-protéines dans le cytoplasme.

Une protéine appelée IRP, dont on connaît deux formes moléculaires distinctes (IRP1 et IRP2), présente à l’état natif une forte affinité de liaison pour un motif ARN d’environ 30 nucléotides, appelé IRE.

Ce motif, qui adopte une structure tige-boucle, a d’abord été identifié dans l’extrémité 5’ non codante des ARNm H- et L-ferritine et s’est avéré être impliqué dans la mise en réserve sous une forme non traduite des ARNm ferritine et la répression de la synthèse de ferritine dans des conditions de faible apport en fer.

Un motif IRE a aussi été identifié dans la partie 5’ non codante de l’ARNm codant l’eALA-S, première enzyme de la chaîne de biosynthèse de l’hème.

Ce motif permet d’ajuster le taux de la synthèse de protoporphyrine IX à la disponibilité du fer dans les cellules érythropoïétiques.

Des motifs IRE ont aussi été identifiés dans les ARNm codant des protéines impliquées dans le transport du fer mais, dans ce cas, les IRE sont présents dans la région 3’ non codante.

En particulier, l’ARNm codant le récepteur à la transferrine possède cinq IRE dans les 2,7 kb de l’extrémité 3’ de l’ARNm, alors qu’un seul motif est retrouvé dans l’ARNm Nramp2/DMT1.

La reconnaissance d’un motif IRE par une molécule d’IRP a des conséquences fonctionnelles différentes selon la position de l’IRE dans l’ARNm, entraînant soit une répression de la synthèse de ferritine et de l’eALA-S, par inhibition de la formation du complexe d’initiation de la traduction, soit une stabilisation des ARNm du récepteur à la transferrine en le protégeant d’une destruction par les endonucléases.

Ces différents motifs IRE sont remarquablement conservés. Ils adoptent une structure tige-boucle avec une tige double brin de longueur variable et une boucle de cinq nucléotides de séquence consensus 5’-CAGUGN-3’.

Le milieu de la tige est interrompu par un renflement qui possède en particulier une cytosine non appariée complètement conservée dans tous les motifs IRE et qui joue un rôle dans l’interaction avec l’IRP.

Les rôles respectifs des deux formes IRP1 et IRP2 sont encore mal connus.

Une augmentation du pool de fer dans les cellules entraîne un changement de conformation de l’IRP1 par suite de la formation d’un noyau fer-soufre (4Fe-4S), caractéristique des protéines de la famille des aconitases.

La protéine IRP1 est donc une aconitase cytoplasmique, codée par un gène différent de celui de l’aconitase mitochondriale.

L’activité enzymatique aconitase de l’IRP1 est donc mutuellement exclusive avec l’activité de liaison aux IRE et la fonction de cette activité enzymatique cytoplasmique n’est pas connue.

Ce changement de conformation entraîne une perte d’affinité pour l’IRE, permettant une synthèse rapide de ferritine, une synthèse d’eALA-S dans les cellules érythropoïétiques, et une dégradation des ARNm du récepteur à la transferrine. Le rôle de cette régulation dans la stabilisation de l’ARNm Nramp2/DCT1 n’est pas encore démontré.

À l’inverse, les formes radicalaires de l’oxygène, et en particulier le NO produit par la forme inductible de la NO synthétase, sont capables aussi de moduler l’activité de l’IRP en détruisant le noyau Fe-S.

Ainsi, la stimulation des macrophages murins par l’interféron-c et les lipopolysaccharides induit la synthèse de NO et active la fixation de IRP1 et IRP2 sur les IRE.

La protéine IRP2 ne forme pas de noyau fer-soufre mais possède un site de fixation de Fe2+ à l’extérieur de la molécule qui entraîne une oxydation, suivie d’une ubiquitination et destruction de la protéine par le protéasome.

Il existe sans doute une certaine redondance fonctionnelle entre ces deux protéines dans la mesure où des souris déficitaires en IRP1 ne présentent pas de phénotype anormal.

Cependant, l’inactivation du gène IRP2 chez la souris entraîne des dépôts de fer dans les cellules de la muqueuse duodénale et l’apparition progressive de signes de dégénérescence neuronale.

Ce mécanisme de régulation traductionnelle par le fer permet à la cellule d’adapter sa capacité d’acquisition et de stockage du fer à ses besoins immédiats et en particulier à la synthèse de l’hème dans les cellules érythropoïétiques ou à la progression du cycle cellulaire en réponse à des facteurs de croissance inducteurs de la prolifération.

La stimulation rapide de la synthèse de ferritine en réponse à une augmentation du fer libre, qui peut résulter d’une pénétration du fer par la voie d’endocytose ou d’une production endogène de fer libre par destruction de la molécule d’hème, offre plusieurs avantages pour la cellule.

En facilitant la séquestration du fer au sein de la molécule de ferritine, ce mécanisme offre une protection contre l’effet toxique du fer libre et limite la production de formes radicalaires de l’oxygène.

Dans certaines cellules spécialisées, la synthèse de ferritine permet la constitution de réserves en fer disponibles pour le métabolisme cellulaire au niveau de l’organisme.

D - ABSORPTION INTESTINALE DU FER :

L’entérocyte mature au sommet de la villosité duodénale assure un transport vectoriel du fer et exprime un certain nombre de protéines nécessaires à l’absorption du fer au pôle apical de la cellule, et à son transfert vers la transferrine plasmatique au pôle basolatéral.

Le fer non héminique présent dans l’alimentation doit d’abord être réduit sous l’action d’une réductase membranaire ou d’agents réducteurs présents dans l’alimentation comme l’acide ascorbique.

Le Fe2+ est ensuite transporté à travers les membranes par la protéine Nramp2/DMT1, qui assure un cotransport des ions H+.

Ce transport est facilité par le pH acide de la lumière duodénale.

La protéine Nramp2 existe sous deux isoformes codées par deux ARNm qui diffèrent par leur extrémité 3’ terminale du fait de l’utilisation de deux sites de polyadénylation alternatifs.

L’ARNm avec IRE code l’isoforme exprimée au pôle apical des entérocytes, dont l’expression est fortement induite par la carence en fer.

Le fer alimentaire présent sous forme héminique est aussi absorbé au pôle apical des cellules, avec une meilleure efficacité que le fer non héminique, mais par un mécanisme encore mal connu.

Le transport vectoriel du fer vers le pôle basolatéral nécessite probablement des protéines chaperos qui présentent le fer à un transporteur basolatéral.

La ferroportine décrite récemment est un excellent candidat pour exercer cette fonction.

Cette protéine, qui possède dix passages transmembranaires, est exprimée dans le placenta et dans le duodénum, ainsi que dans le foie, le rein et la rate.

Une mutation de la ferroportine chez le poisson-zèbre est responsable du phénotype weh associé à une anémie hypochrome sévère.

L’expression de cette protéine dans les oeufs de xénope augmente l’export du fer du cytoplasme vers le milieu extracellulaire et tout laisse à penser que la ferroportine pourrait être le transporteur du fer au pôle basolatéral des entérocytes.

Le transfert plasmatique du fer est couplé à son oxydation de Fe2+ en Fe3+, oxydation probablement catalysée par l’héphaestine.

Cette protéine présente 50 % d’identité avec la céruloplasmine et appartient à la famille des oxydases cuivre-dépendantes.

Cependant, à l’inverse de la céruloplasmine qui est une protéine plasmatique, l’héphaestine possède un domaine d’ancrage membranaire.

Une délétion partielle du gène codant l’héphaestine présent sur le chromosome X a été trouvée chez les souris sla (sex linked anemia).

Les souris sla hémizygotes ont une anémie microcytaire hypochrome due à un déficit d’absorption intestinale du fer et une surcharge en fer des entérocytes duodénaux.

Plusieurs signaux émis par l’organisme sont capables d’augmenter l’absorption intestinale du fer, à savoir une érythropoïèse élevée, un déficit des réserves en fer et l’hypoxie.

La modulation de l’absorption intestinale en fonction du taux d’érythropoïèse dépend probablement d’un facteur soluble transporté de la moelle vers le cytoplasme.

Il est intéressant de noter qu’un certain nombre d’anémies telles les thalassémies, les anémies dysérythropoïétiques congénitales et les anémies sidéroblastiques stimulent l’absorption intestinale du fer alors que d’autres anémies hémolytiques comme les sphérocytoses ou les anémies hémolytiques auto-immunes n’ont pas cet effet.

Les anémies qui stimulent l’absorption intestinale ont en commun le fait que l’hémolyse est intramédullaire et concerne les précurseurs érythropoïétiques immatures.

Les anémies qui ne stimulent pas l’absorption intestinale du fer résultent d’une destruction des hématies périphériques.

La modulation de l’absorption en fonction de l’état des réserves en fer tissulaires pourrait dépendre de la transferrine ou, plus exactement, de son taux de saturation.

Un taux de saturation élevé de la transferrine plasmatique est probablement un signal de diminution de l’absorption intestinale.

En effet, les cellules de la crypte possèdent des récepteurs à la transferrine au pôle basolatéral.

L’internalisation de la transferrine chargée en fer entraînerait une augmentation du pool de fer libre, aboutissant à la répression de l’expression de la protéine Nramp2.

La protéine HFE, de par sa capacité à interagir avec le récepteur à la transferrine, amplifierait le signal d’arrêt de l’absorption intestinale transmis par la saturation de la transferrine.

L’existence d’une protéine mutée chez les malades atteints d’hémochromatose génétique serait responsable d’un défaut dans la transduction du signal et d’une hyperabsorption intestinale du fer.

Chez les souris hpx/hpx, qui sont presque totalement dépourvues de transferrine, le taux d’absorption intestinal du fer est élevé, malgré une surcharge en fer hépatocytaire importante.

Cependant, la transfusion d’érythrocytes n’entraîne pas de diminution de l’absorption alors que l’injection intraveineuse de transferrine permet une réduction notable de l’absorption intestinale du fer.

À l’inverse, une stabilisation du messager Nramp2 dans des conditions de déficit en fer (faible charge en fer de la transferrine), d’activité érythropoïétique élevée (clairance rapide du fer sérique [FS]) ou d’hypoxie (effet direct sur l’IRP ?), permettrait l’expression de la protéine Nramp2 au cours de la maturation et de la migration des cellules le long de la villosité intestinale.

Nramp2, insérée dans la membrane au pôle apical des cellules au sommet de la villosité, permettrait l’absorption du fer alimentaire non héminique, après sa réduction en Fe2+.

E - ÉRYTHROPOÏÈSE :

1- Biosynthèse de l’hème :

La biosynthèse de l’hémoglobine est coordonnée à celle de l’hème, qui s’effectue d’une part dans les mitochondries, d’autre part dans le cytosol.

La première réaction, qui conduit à la formation du d-ALA à partir d’acide succinique et de glycocolle, se déroule à l’intérieur de la mitochondrie.

L’enzyme qui la catalyse, le d-ALA-S, dont le coenzyme est le phosphate de pyridoxal, dérivé de la vitamine B6, occupe une position clé dans cette séquence réactionnelle.

Dans le foie, la synthèse et l’activité de cette enzyme sont soumises à un rétrocontrôle par l’hème, produit final de la chaîne métabolique.

Une forme spécifique de cellules érythropoïétiques (eALA-S ou ALA-S2) est codée par un gène présent sur le chromosome X, différent de celui codant la forme ubiquitaire.

Cette isoforme érythroïde présente une régulation particulière, adaptée au taux de synthèse d’hème élevé dans ces cellules.

L’ARNm-eALA-S possède, dans sa région 5’ non codante, un motif de type IRE qui régule la synthèse de l’enzyme en fonction des apports en fer.

C’est ensuite dans le cytosol que s’effectuent les autres réactions conduisant au porphobilinogène, à l’uroporphyrinogène et au coproporphyrinogène.

Les réactions suivantes sont à nouveau intramitochondriales : transformation en protoporphyrinogène, puis en protoporphyrine IX sur laquelle s’accroche l’atome de fer.

L’hème quitte alors la mitochondrie pour se fixer à la chaîne de globine en croissance. Les déficits enzymatiques de cette voie métabolique conduisent à des porphyries, dont certaines peuvent avoir des traductions hématologiques.

L’hème stimule activement la synthèse des chaînes de globine.

Dans les troubles de synthèse de l’hème, que ce soit par carence en fer ou par déficit enzymatique, un déséquilibre de synthèse entre les chaînes de globine alpha- et non-alphaglobines est observé, le rapport alphaglobine/bêtaglobine, au lieu d’être voisin de 1, peut être abaissé jusqu’à des valeurs de 0,7 à 0,6, simulant une alphathalassémie.

2- Érythropoïèse médullaire : sidéroblastes

Les sidéroblastes sont des érythroblastes médullaires contenant des granules de fer non héminiques, visibles en microscopie optique après coloration de Perls au bleu de Prusse.

La dimension, le nombre et la disposition des grains de fer dans le cytoplasme permettent de reconnaître trois types de sidéroblastes :

– type I, à granules peu nombreux, à la limite de la visibilité ; type II, a granules bien visibles repartis dans le cytoplasme ; type III, a granules nombreux, volumineux, disposes en "couronne" autour du noyau.

Les sideroblastes de type I ne sont jamais pathologiques. Ceux de type III, a l'inverse, le sont toujours.

Les sideroblastes de type II sont observes de facon non spécifique dans de multiples anomalies hematologiques (megaloblastoses, hemoglobinopathies, etc).

Dans une moelle normale, 20 a 30 % des erythroblastes sont des sideroblastes de type I.

La microscopie electronique montre que le fer des sideroblastes de type I est incorpore dans des agregats de ferritine parfois entoures d'une membrane ; ces agrégats sont extramitochondriaux.

Dans le type III, l'ultrastructure des granules montre qu'ils sont composes de dépôts intramitochondriaux de fer insoluble, distincts des molécules de ferritine.

En outre, leur nombre et leur volume sont augmentes.

F - RECYCLAGE DU FER HEMINIQUE PAR LES MACROPHAGES :

Chez l'homme, environ 80 % du fer plasmatique est transporte vers la moelle pour participer a la synthèse d'hémoglobine dans les précurseurs erythropoietiques.

A la fin de la durée de vie des érythrocytes, le fer est recycle après phagocytose des érythrocytes sénescents par les macrophages de la rate, de la moelle osseuse et, dans une moindre mesure, par les cellules de Kupffer.

Le catabolisme intracellulaire de l'hème libere du monoxyde de carbone (CO), du fer et de la bilirubine, sous l'action d'un complexe enzymatique ancre dans la membrane du reticulum endoplasmique et constitue d'une nicotinamide-adenosine-dinucleotide-phosphate (NADPH)-cytochrome c-reductase, de l'hème oxygenase et de la biliverdine réductase.

La majeure partie de la production journalière de bilirubine (80 %) provient du catabolisme de l'hème dans les macrophages par suite de la destruction des globules rouges sénescents, le reste provenant de la destruction des hémoprotéines dans les hépatocytes, et en particulier des cytochromes qui ont une demi-vie courte.

L'hème oxygénase existe sous deux formes, HO-1 et HO-2, codées par deux gênes différents.

L'isoforme HO-1 est inductible dans de nombreuses conditions de stress oxydatif, alors que l'expression de HO-2 est constitutive.

L'inactivation du gêne HO-1 par recombinaison homologue chez la souris entraîne une accumulation de fer dans le foie et dans les tubules du cortex rénal, et une anémie sévère.

Ces résultats suggèrent que seul le catabolisme de l'hème par HO-1 permet une réutilisation efficace du fer pour l'érythropoïèse, alors que l'hème détruit par une autre voie entraîne une rétention de fer dans les tissus.

Le mécanisme permettant au fer libère par le catabolisme des globules rouges sénescents dans les macrophages d'être recycle vers le plasma n'est pas encore élucide, mais certains auteurs ont propose que la ferritine puisse contribuer a cette redistribution.

La ferritine existe a l'état de traces dans le sérum des mammifères a des concentrations comprises entre 20 et 200 µg/L, et elle diffère de la ferritine tissulaire dans la mesure ou elle contient peu de fer et ou elle est partiellement glycosylée.

Cependant, un échange de molécules de ferritine chargées en fer pourrait se faire entre les macrophages et les érythrocytes ou les hépatocytes, par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques qui semblent présents a la surface de ces cellules chez l'homme.

Ce recyclage direct du fer se ferait localement dans le microenvironnement de la moelle osseuse ou du foie, respectivement.

En cas d'hémolyse, il se forme des complexes circulants hemoglobine-haptoglobine qui sont rapidement élimines par les hépatocytes par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques.

L'hème libre est aussi élimine par les hépatocytes, sous forme d'un complexe avec l'hémopexine.

Il existe un polymorphisme génétique de l'haptoglobine du fait de l'existence de deux allèles Hp1 et Hp2, l'allèle Hp2 résultant d'une duplication partielle ancestrale du gêne haptoglobine.

Ce polymorphisme se traduit par trois phénotypes distincts, Hp1-1, Hp2-1 et Hp2-2.

La molécule Hp 1-1 est une petite molécule de poids moléculaire 86 kDa et de structure bien définie, alors que Hp2-1 forme des hétéropolymères de 86 a 300 kDa et Hp2-2 des complexes macromoléculaires de poids moléculaire compris entre 170 et 1 000 kDa.

L'haptoglobine Hp2-2 a une affinité de liaison a l'hémoglobine plus faible et sa nature macromoléculaire fait que les complexes Hb-Hp2-2 sont captes préférentiellement par les macrophages.

Des travaux récents montrent que le phénotype Hp 2-2 est associe avec une légère augmentation des réserves en fer du système réticuloendothelial qui semble avoir des conséquences néfastes sur l'évolution de la charge virale et la mortalité chez les malades atteints du syndrome de l'immunodéficience humaine acquise (sida).

Les taux d'haptoglobine sérique varient aussi en fonction du phénotype et sont de l'ordre de 1,2 g/L pour Hp1-1 et 0,74 g/L pour Hp2-2.

Plusieurs travaux récents ont mis en évidence la relation étroite qui existe entre le métabolisme du cuivre et celui du fer et ont montre l'importance de la céruloplasmine dans le recyclage du fer par les macrophages.

Les premières indications d'un lien entre le transport du fer et la disponibilité du cuivre ont été obtenues chez la levure et confirmées chez l'homme par la caractérisation moléculaire des aceruloplasminemies.

Chez la levure, le fer est mobilise a partir des complexes ferriques du milieu extracellulaire, par réduction du Fe(III) en Fe(II) catalysée par des réductases membranaires.

Le fer traverse ensuite la membrane par la protéine FTR1, un transporteur de haute affinité du fer ferrique.

Cette étape nécessite l'oxydation du Fe(II) en Fe(III) catalysee par FET3, une oxydase dont l'activité catalytique est cuivre-dépendante et qui appartient a la famille des "multi-copper" oxydase, au même titre que la céruloplasmine et l'héphaestine des mammifères.

La céruloplasmine est une glycoprotéine plasmatique synthetisee par le foie et secrétée comme une holoprotéine après incorporation de six atomes de cuivre durant sa biosynthèse.

Comme la protéine FET3 de levure, la céruloplasmine a une activité ferroxydase qui semble nécessaire a la mobilisation du fer hépatocytaire et macrophagique.

L'inactivation du gene de la ceruloplasmine chez la souris entraine une accumulation excessive du fer dans les hepatocytes et les macrophages.

Cependant, l'absorption intestinale du fer et l'érythropoïèse restent normales chez ces souris, suggérant que la céruloplasmine n'est pas impliquée dans la mobilisation du fer au niveau intestinal, ce rôle étant plutôt assure par l'héphaestine, comme cela a été évoque dans le chapitre sur l'absorption intestinale du fer.

G - STOCKAGE DU FER :

Le fer étant peu soluble au pH physiologique et chimiquement très réactif en présence d'oxygène, il est nécessaire pour les cellules de le séquestrer rapidement sous une forme non toxique mais disponible en cas de besoin.

La ferritine est la protéine chargée d'assurer cette fonction dans les cellules.

Cette protéine hautement spécialisée est très conservée dans le monde du vivant, puisque des formes analogues de ferritine existent dans les bactéries, les champignons, les plantes, les vertèbres et les invertébrés.

Seule la levure semble pouvoir se passer de ferritine en stockant le fer dans la vacuole.

Chez les mammifères, les principales réserves en fer se trouvent dans le foie et dans la rate.

Le fer absorbe au niveau duodénal et véhicule par la transferrine est stocke principalement par le foie, alors que le recyclage du fer héminique contribue a la constitution des réserves en fer dans les macrophages de la rate, du foie ou de la moelle osseuse.

De ce fait, le développement d'une surcharge en fer peut se faire dans différents tissus, suivant le mécanisme a l'origine de la surcharge.

Ainsi, les hémochromatoses génétiques étant dues a une hyperabsorption du fer au niveau duodénal, la surcharge apparaît dans un premier temps dans les hépatocytes.

Ce n'est que dans un deuxième temps, lorsque la surcharge est plus importante, qu'une redistribution s'opère entre les différents tissus et que la surcharge se développe dans les macrophages.

Dans les anémies hemolytiques et en cas de transfusions répètées, la surcharge est principalement associée aux macrophages.

Curieusement, une délocalisation du site de destruction de l'hème, qui apparaît chez les souris dont le gêne de l'HO-1 a été inactive par recombinaison homologue, entraîne une surcharge en fer des tissus parenchymateux.

Cette observation suggère que le fer héminique n’est pas efficacement recyclé dans ces tissus.

Le fer dans les tissus s’accumule associé à la ferritine, qui a une capacité de stockage pouvant aller jusqu’à 4 500 atomes de fer par molécule.

La ferritine est une protéine hétérogène, constituée d’une coquille protéique creuse de diamètre extérieur 12-13 nm et d’un noyau ferrique qui s’accumule au sein de la cavité centrale.

La coquille protéique est un hétéropolymère de 24 sous-unités, réalisée par l’assemblage en proportions variables de deux sous-unités différentes, appelées H et L.

Ces deux sous-unités sont codées par des gènes distincts, présents sur le chromosome 11q23 pour le gène H et 19q 13-qter pour le gène L.

Les deux sous-unités présentent 50 % d’identité au niveau de leur séquence en acides aminés, mais leur structure tridimensionnelle très conservée leur permet de se coassembler dans un même polymère de ferritine.

L’étude des sous-unités recombinantes in vitro a permis de mettre en évidence des propriétés physiochimiques différentes pour ces deux sous-unités.

La sous-unité H présente une activité catalytique ferroxydase qui oxyde le Fe2+ en Fe3+ et qui est nécessaire à la captation du fer par la molécule de ferritine, alors que la sousunité L catalyse la formation du noyau ferrique.

La ferritine des plantes et des bactéries est un homopolymère d’un seul type de sous-unité qui combine les résidus carboxyliques spécifiques de l’activité de la sous-unité L et le centre ferroxydase de la sous-unité H.

Les gènes H- et L-ferritine sont exprimés dans tous les tissus mais la transcription du gène L est peu régulée, à l’inverse de celle du gène H qui est activée dans de très nombreuses circonstances.

L’étude du gène H-ferritine de souris a permis de mettre en évidence des éléments de régulation situés très à distance du gène, qui permettent l’activation de la transcription au cours de la différenciation érythropoïétique ou en réponse à de nombreux agents, tels le tumor necrosis factor (TNF)-a, certaines hormones ou proto-oncogènes.

L’augmentation de la proportion de sous-unités de type H dans ces différentes circonstances semble être un mécanisme de défense devant toute situation susceptible d’augmenter le fer libre intracellulaire.

Cette hypothèse est renforcée par l’observation que l’inactivation des deux allèles du gène H-ferritine chez la souris conduit à une létalité embryonnaire précoce, entre 3 et 9 jours de développement.

Dans les conditions normales, la saturation de la ferritine est rarement atteinte et ne dépasse pas 30 %. Dans les tissus surchargés en fer, la ferritine peut se dégrader partiellement pour former l’hémosidérine.

En microscopie électronique, l’hémosidérine se voit sous forme d’agrégats irréguliers, denses aux électrons et généralement entourés de membrane.

Il y a sans doute plusieurs mécanismes aboutissant à la formation d’hémosidérine mais, dans tous les cas, le fer associé à l’hémosidérine est difficilement mobilisable et persiste dans les tissus malgré des traitements déplétifs de type saignées itératives ou chélation.

Dans certains cas particuliers, le fer peut s’accumuler dans les cellules sous une forme non liée à la ferritine.

Dans les maladies neurodégénératives, des dépôts importants de fer s’observent, associés aux zones de dégénérescence sous une forme inerte dépourvue de ferritine.

De même, le fer qui s’accumule dans la mitochondrie, dans les érythrocytes de malades atteints d’anémie sidéroblastique, n’est pas associé à la ferritine.

H - PERTES EN FER :

Les mouvements très actifs du fer dans l’organisme se font selon des voies qui ont peu d’échanges avec le milieu extérieur.

Alors que le stock martial de l’adulte normal est d’environ 3 à 4 g, seuls 1 à 2 mg sont absorbés et excrétés chaque jour.

Les pertes sont pour deux tiers liées à la desquamation des cellules du tractus gastro-intestinal, pour le reste à la desquamation des cellules de l’épiderme.

L’élimination urinaire est très faible ; l’élimination sudorale est négligeable.

Chez l’homme, les pertes sont estimées à 1 mg/j ; chez la femme, elles sont plus élevées du fait des hémorragies menstruelles : 50 % des femmes ont des pertes en fer supérieures à 1,5 mg/j, 10 % supérieures à 2 mg/j.

La grossesse est également un élément de perte en fer chez la femme, un nouveau-né à terme ayant un stock de fer de 75 à 100 mg/kg.

Tout saignement chronique majore les pertes en fer, puisque 1 mL de sang total contient 0,5 mg de fer.

Chez l’adulte, dans notre pays, la principale cause des anémies hypochromes et hyposidérémiques microcytaires est un saignement chronique.

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