Pathologie :

A - CARENCE EN FER :

Hercberg, en 1985, a proposé de distinguer trois stades selon l’importance de la déficience en fer :

– la simple déplétion des réserves tissulaires, caractérisée par une baisse isolée de la ferritinémie, inférieure à 12 µg/L, sans déficit de l’érythropoïèse ;

– la déplétion des réserves s’accompagnant d’une déficience de l’érythropoïèse.

À l’hypoferritinémie s’associe une baisse de la sidérémie et de la saturation de la transferrine.

À ce stade, plusieurs paramètres érythrocytaires sont anormaux : une diminution du volume globulaire moyen (VGM) et de la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCHM), avec une augmentation du taux de protoporphyrine érythrocytaire et une diminution du taux de ferritine érythrocytaire ;

– l’anémie ferriprive stricto sensu, caractérisée par une diminution du taux d’hémoglobine.

La carence martiale est de loin la cause la plus fréquente d’anémie microcytaire hypochrome sidéropénique.

La sidéropénie peut relever d’une insuffisance d’apport, d’une malabsorption digestive ou de pertes excessives, notamment hémorragiques, le plus souvent répétées et distillantes.

L’insuffisance d’apport en fer est rencontrée fréquemment chez le nourrisson recevant une alimentation exclusivement lactée ne couvrant pas les besoins en fer d’un enfant de moins de 1 an.

Chez l’enfant de plus de 1 an, une alimentation pauvre en fer conduit progressivement à l’installation d’une anémie microcytaire, d’autant plus que la croissance est rapide.

La grossesse multiplie par trois les besoins en fer chez la femme, puisque le foetus en prend lui-même 300 mg. De même, la lactation demande de supplémenter l’alimentation.

La carence d’apport est rarissime chez l’homme adulte sous nos climats, mais elle est possible chez le vieillard isolé et socialement démuni.

Les carences en fer dues à une malabsorption digestive sont souvent mixtes (par exemple : fer, protéines, vitamine B12 et/ou folates).

Elles sont d’origine gastrique ou intestinale.

La géophagie, encore appelée « pica », est une perversion des habitudes alimentaires, rencontrée dans certaines ethnies (par exemple Afrique du Nord, Égypte, Iran, Turquie, etc).

Les régimes alimentaires trop riches en phytates (par exemple la rhubarbe), en phosphates (par exemple l’alimentation lactée) ou en tanins (par exemple le thé) ont à un degré moindre un effet similaire, en chélatant le fer.

À côté des hémorragies cliniquement évidentes, source de perte importante de fer, des hémorragies minimes chroniques, distillantes, de l’ordre de 10 à 20 mL/j de sang, peuvent facilement passer inaperçues du malade.

Elles s’accompagnent néanmoins à long terme d’un épuisement des réserves martiales.

Les hémorragies génitales chez la femme sont parmi les causes majeures d’anémie hypochrome, qu’il s’agisse de ménorragies ou de métrorragies.

Les causes les plus fréquentes de saignements digestifs sont les hémorroïdes, les hernies hiatales, les gastrites hémorragiques, les ulcères gastroduodénaux, les varices oesophagiennes, la rectocolite hémorragique, les angiodysplasies intestinales, les polypes coliques et les cancers gastro-intestinaux.

Dans les pays chauds, l’ankylostomiase doit être évoquée devant une anémie microcytaire.

Les épistaxis récidivantes sont une cause classique d’anémie microcytaire, notamment au cours de la maladie de Rendu-Osler ou télangiectasie héréditaire hémorragique.

Les hémorragies intra-alvéolaires dans le cadre d’une hémosidérose pulmonaire idiopathique s’observent essentiellement chez l’enfant.

La perte de fer est également observée dans les hémolyses chroniques intravasculaires par hémosidérinurie et/ou hémoglobinurie.

Les signes cliniques d’une anémie microcytaire hypochrome sont en rapport d’une part avec son origine, d’autre part avec son degré et sa vitesse d’installation.

Une fatigabilité anormale avec une dyspnée d’effort est généralement le premier signe fonctionnel, et la pâleur le premier signe physique objectif amenant le patient à consulter.

Lozoff et al ont signalé une altération modérée des fonctions cognitives supérieures chez les enfants carencés en fer pendant leur très jeune âge, mais ces travaux sur le retentissement du déficit en fer dans la petite enfance sur les acquisitions intellectuelles et le comportement demandent confirmation.

L’hémogramme montre une diminution du taux d’hémoglobine en dessous de 12 g/dL chez la femme et 13 g/dL chez l’homme.

Le nombre de globules rouges n’est pas toujours diminué, du moins dans les premiers temps de la carence.

La microcytose peut descendre jusqu’à des valeurs de VGM de 50 fl.

L’hypochromie (TCMH < 25 pg et CCMH < 28 g/dL) est toujours présente.

Le dosage du FS est l’examen de première intention.

Les valeurs normales sont de 18 ± 6 µmol/L, légèrement plus élevées chez l’homme que chez la femme et l’enfant.

Le FS est abaissé (< 12) en cas de carence en fer.

La capacité totale de fixation de la transferrine (CTF) est mesurée en additionnant au taux de FS celui de la capacité latente de fixation (CLF) en fer de la transferrine (CTF = FS + CLF).

Le coefficient de saturation de la transferrine (rapport FS/CTF) est nettement abaissé.

Les valeurs normales sont de 55 ± 10 µmol/L pour la capacité totale de fixation et de 15 à 40 % pour le coefficient de saturation.

La capacité totale de fixation varie en sens inverse de la sidérémie, d’autant plus qu’une hyposidérémie stimule la synthèse hépatique de transferrine.

Elle est donc à la fois augmentée (> 65 µmol/L) et désaturée (< 15 %) en cas de carence martiale.

La ferritine plasmatique est dosée par des méthodes radioimmunologiques ou enzymo-immunométriques.

Les valeurs normales sont plus élevées chez l’homme (40 à 280 µg/L) que chez la femme (20 à 80 µg/L).

Son taux est abaissé dans les anémies sidéropéniques par carence martiale.

Le traitement a deux objectifs : réparer la carence martiale et traiter sa cause chaque fois que possible.

Le traitement substitutif consiste à apporter des sels ferreux, mieux absorbés que les sels ferriques, par voie orale (par exemple : ascorbate, citrate, fumarate, gluconate, etc) à la dose de 150 à 200 mg/j de fer métal chez le grand enfant et l’adulte, et sera adapté à l’âge et au poids chez le nourrisson et le petit enfant (10 mg/kg).

La forme injectable (intramusculaire ou intraveineuse) doit rester exceptionnelle en raison du risque de collapsus décrit avec cette voie d’administration, et n’est donc prescrite qu’en cas d’intolérance digestive absolue et sous strict contrôle médical.

Le traitement doit être poursuivi au-delà de la correction de l’anémie, afin de restaurer pleinement les réserves en fer de l’organisme.

B - SURCHARGES EN FER :

1- Syndrome clinique de la surcharge en fer :

Le syndrome clinique de la surcharge en fer intéresse le coeur, le foie, les glandes endocrines, les os et les articulations. Les complications sont potentiellement graves puisqu’elles peuvent provoquer le décès des patients.

Les complications cardiaques s’expriment à un stade tardif de la surcharge en fer.

Il s’agit d’hypertrophie ventriculaire gauche, d’épanchement péricardique, de troubles du rythme ou de la conduction et d’insuffisance cardiaque congestive.

La surcharge martiale du coeur rend compte aujourd’hui de 60 à 70 % des décès dans la thalassémie.

L’excès de fer hépatocytaire induit des lésions de fibrose qui peuvent évoluer vers une cirrhose dans les formes les plus avancées, voire de cancers, en particulier lorsqu’une contamination par un virus de l’hépatite est survenue lors de transfusions sanguines ultérieures.

La cirrhose de l’intoxication martiale n’engage pas le pronostic vital à court terme, mais contribue à alourdir la morbidité chez les patients surchargés et participe aux principales causes de décès dans l’hémochromatose génétique comme dans la thalassémie.

Le retentissement endocrinien dépend de l’âge.

Chez la femme, il s’agit d’une ménopause précoce et chez l’homme, d’une diminution de la libido associée à une impuissance et une atrophie testiculaire.

Chez les adolescents, la puberté est souvent retardée, voire absente ; les signes pubertaires progressent lentement et demeurent souvent incomplets.

Parfois, une régression est constatée après un développement pubertaire complet ; ainsi, les aménorrhées secondaires chez la femme.

Le fréquent retard statural, majoré par le retard pubertaire, paraît secondaire à une insuffisance des somatomédines puisque la sécrétion d’hormones de croissance est normale chez la plupart des malades.

Les signes d’hypothyroïdie manifestes ou compensés sont fréquents chez les malades surchargés en fer, de même que l’hypoparathryroïdie dont la symptomatologie peut être sévère.

Le diabète insulinodépendant peut compliquer la surcharge en fer.

Il s’agit d’une complication tardive de l’hémochromatose génétique, très souvent associée à une cirrhose, dans 80 % des cas.

Chez les malades thalassémiques polytransfusés depuis l’enfance, ce diabète, insulinodépendant, constitue une cause de mortalité par coma acidocétosique.

Enfin, l’atteinte ostéoarticulaire se caractérise par une ostéoporose, le plus souvent asymptomatique, et une arthropathie, parfois révélatrice.

L’atteinte caractéristique est une arthrite chronique intéressant les articulations métacarpophalangiennes dans l’hémochromatose génétique.

Chez les malades thalassémiques polytransfusés, l’atteinte ostéoarticulaire intéresse plus volontiers le rachis et les têtes fémorales à l’origine de fractures pathologiques et de nécroses de hanche.

Enfin, la surcharge en fer serait un facteur favorisant le développement de certaines infections, notamment la tuberculose au cours de l’hémochromatose africaine.

De la même façon, les patients contaminés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) semblent évoluer d’autant plus rapidement vers le stade sida de la maladie que leur degré de surcharge en fer est important.

2- Étiologies des surcharges en fer :

Outre l’hémochromatose génétique, maladie héréditaire récessive fréquente dans les pays occidentaux, la surcharge en fer survient principalement chez les malades recevant des transfusions répétées de concentrés érythrocytaires pour le traitement d’une anémie chronique.

Elle est aussi observée dans des circonstances plus rares telles l’acéruloplasminémie et l’atransferrinémie.

* Hémochromatose génétique :

L’hémochromatose est une maladie héréditaire, de transmission autosomique récessive.

On estime la fréquence des porteurs hétérozygotes du gène muté à environ 10 % de la population.

La liaison entre le gène de l’hémochromatose et le complexe majeur d’histocompatibilité du chromosome 6p21.3 a été mise en évidence par Simon et al en 1976, mais il a fallu attendre encore 20 ans pour que soit enfin identifié le gène responsable.

Des études familiales, réalisées particulièrement en Bretagne et dans d’autres populations d’origine celte, ont mis en évidence un fort déséquilibre de liaison entre le gène de l’hémochromatose et l’allèle HLA-A3, suggérant l’effet fondateur d’un chromosome ancestral et la transmission d’une mutation unique.

La stratégie utilisée par Feder et al pour cloner le gène de l’hémochromatose (gène HFE) a consisté à reconstituer les marqueurs présents sur l’allèle ancestral, permettant ainsi de réduire l’intervalle susceptible de contenir le gène de l’hémochromatose à 250 kb.

Une combinaison de plusieurs techniques, de type recherche de gènes exprimés, exon trapping et séquençage, a finalement conduit à la découverte d’un gène candidat.

Le produit de ce gène est une protéine transmembranaire de 343 résidus, correspondant à une nouvelle molécule HLA de classe I et une mutation entraînant le remplacement d’une cystéine par une tyrosine à la position 282 (C282Y) a été retrouvée à l’état homozygote chez 70 à 100 % des malades atteints d’hémochromatose.

Cette mutation empêche la formation d’un pont disulfure dont l’intégrité est nécessaire à la structure secondaire et tertiaire du domaine d’interaction avec la b-2- microglobuline et ne permet pas l’adressage de la protéine à la membrane plasmique.

Une deuxième mutation ponctuelle entraînant le remplacement d’une histidine par un acide aspartique en position 63 (H63D) a aussi ete identifiee, avec une frequence relativement importante chez des sujets normaux (17 %).

Le role de cette mutation dans le developpement de la maladie, et particulierement chez des heterozygotes composites, n'est pas encore clair.

La mutation H63D n'a pas de retentissement sur l'interaction avec la b-2-microglobuline.

Des etudes de cristallographie de la proteine HFE ont montre qu'elle differe d'une molecule HLA de classe I par le fait que le sillon qui sert de domaine de presentation des peptides dans les molecules de classe I est particulierement etroit et non fonctionnel.

Il existe aussi des formes juveniles d'hemochromatose, de pronostic plus severe, qui ne sont pas liees au chromosome 6 et dont on ne connait pas la cause.

* Localisation et fonction de la proteine HFE :

Bien que le role de la proteine HFE dans le controle de l'absorption intestinale du fer ne soit pas encore parfaitement elucide, il est interessant de constater que des souris ayant une inactivation des genes de la b-2-microglobuline par recombinaison homologue ont une accumulation progressive de fer dans les hepatocytes et ont perdu la capacite de reduire l'absorption intestinale du fer lorsque les reserves en fer sont augmentees.

Ces travaux confirment l'implication des molecules HLA de classe I non classiques dans le controle de l'absorption intestinale du fer, mais n'apportent que peu de renseignements sur la fonction de la proteine HFE.

Les premieres indications sont venues de travaux recents montrant une interaction de haute affinite entre la proteine HFE et le recepteur a la transferrine, et la formation d'un complexe ternaire entre la transferrine, son recepteur et la molecule HFE.

Cette interaction pourrait soit diminuer l'affinite de la transferrine pour son recepteur, soit reguler le nombre des recepteurs qui sont adresses a la membrane plasmique, soit enfin reguler l'internalisation du complexe de la transferrine et de son recepteur.

Le traitement de l'hemochromatose genetique repose sur la pratique de saignees regulieres, dont le rythme et l'abondance sont determines par l'etat general du patient, la tolerance aux saignees et l'importance de la surcharge en fer, correlee au taux de ferritine serique.

Le traitement initial comporte des saignees hebdomadaires.

La frequence des saignees depend de la vitesse de normalisation de la ferritinemie, du FS et de la saturation de la transferrine.

Lorsque la depletion ferrique a ete obtenue, le traitement d'entretien est determine par l'etat clinique et l'evolution des parametres biologiques (FS et ferritine serique).

* Hemochromatose neonatale et hemochromatose juvenile :

Il s'agit de formes rares d'hemochromatose, qui ne sont pas liees au gene HFE.

L'hemochromatose neonatale se caracterise par une surcharge en fer massive du foie et du muscle cardiaque et le pronostic est generalement rapidement fatal.

Il s'agit probablement d'une anomalie du transport placentaire du fer.

Les symptomes de l'hemochromatose juvenile sont tres comparables a ceux de l'hemochromatose genetique liee a HFE, mais l'evolution clinique est beaucoup plus severe.

Elle se caracterise par une apparition plus precoce, avant l'age de 30 ans, et s'accompagne d'hypogonadisme et de troubles cardiaques severes.

En l'absence de traitement, les malades meurent le plus souvent d'insuffisance cardiaque.

Le locus de l'hemochromatose juvenile est localise sur le chromosome 1q21, mais le gene n'a pas encore ete identifie.

* Surcharges post-transfusionnelles :

Tous les malades atteints d'affections hematologiques traites par la transfusion sanguine reguliere de concentres erythrocytaires sont exposes aux risques de la surcharge martiale transfusionnelle.

Il s'agit principalement de la thalassemie majeure et de certaines formes de myelodysplasies (ex-anemies refractaires), en particulier les anemies sideroblastiques acquises idiopathiques et les anemies refractaires simples.

Les formes d'erythroblastopenies constitutionnelles corticoresistantes ou acquises, certaines formes de dyserythropoiese congenitale et d'anemie sideroblastique congenitale recoivent des transfusions regulieres qui provoquent une surcharge en fer.

Il en est de meme chez les malades atteints d'affections hematologiques, transfuses abondamment avant et pendant la realisation d'une transplantation medullaire allogenique.

Chez ces derniers patients, lorsque la transplantation permet d'obtenir un taux d'hemoglobine suffisant, il est recommande de faire des saignees regulieres pour reduire la surcharge en fer.

Tous les patients polytransfuses doivent recevoir un traitement chelateur du fer.

Actuellement, le seul medicament actif qui peut et doit etre utilise est la deferoxamine (Desferalt).

La chelation du fer est commencee lorsque la ferritine serique s'eleve aux alentours de 1 000 µg/L.

La voie sous-cutanee est la voie elective de l'administration du Desferalt a l'aide de perfusion de 8 a 10 heures/j.

La posologie est de 40 a 50 mg/kg/j. La frequence des injections et la posologie sont a adapter en fonction de la ferritine serique, avec pour objectif son maintien entre 500 et 1000 µg/L.

La deferriprone (L1) est un chelateur du fer actif par voie orale dont les premiers essais ont ete faits des 1987 chez les malades atteints de myelodysplasie et de thalassemie majeure.

Les conclusions actuelles de ces essais font ressortir les points suivants : la compliance est bonne chez la moitie seulement des patients soumis au traitement ; la posologie doit atteindre 75 mg/kg/j, a l'origine d'intolerances digestives frequentes ; les complications a type d'agranulocytose, de neutropenie et d'arthralgies ont ete observees dans un nombre de cas non negligeable ; . il est possible que le L1 soit responsable du developpement de fibroses hepatiques chez certains patients.

En l'etat actuel des connaissances concernant l'efficacite et la toxicite du L1, il est conseille de reserver la deferriprone aux patients intolerants ou non observants au Desferalt.

* Dyserythropoieses :

Les anemies sideroblastiques sont caracterisees par une accumulation de fer intramitochondrial, revelee par la coloration de Perls dans les erythroblastes, et une synthese de l'hemoglobine abaissee.

Les anemies sideroblastiques congenitales repondent a plusieurs modes de transmission genetique ; differentes mutations ont ete identifiees dans le gene erythroide specifique de l'eALA-S responsable de l'anemie sideroblastique liee a l'X.

Une forme rare d'anemie sideroblastique associee a une ataxie cerebrospinale est due a une mutation de ABC7, un transporteur des centres fer-soufre.

Les anemies sideroblastiques acquises sont secondaires a des intoxications (plomb, antituberculeux, ethanol) ou primitives chroniques chez l'adulte, s'inscrivant dans le cadre des myelodysplasies.

Toutes les thalassemies s'accompagnent de dyserythropoiese, y compris celles qui permettent un taux de synthese d'hemoglobine atteignant ou depassant 8 a 9 g (thalassémies intermédiaires) et qui ne nécessitent pas de transfusions régulières.

Dans toutes ces maladies hématologiques correspondant à des dysérythropoïèses, on observe une hyperabsorption digestive du fer qui peut induire une surcharge martiale importante.

Le messager métabolique provenant du tissu érythroblastique médullaire vers les cellules épithéliales de l’intestin n’est pas identifié.

Dans les formes sévères de surcharge en fer, un traitement chélateur du fer est indiqué selon les modalités décrites ci-dessus.

* Autres types d’hémochromatoses :

L’hémochromatose africaine est fréquente dans certaines populations bantoues d’Afrique du Sud et n’est pas liée au gène HFE.

Elle pourrait être favorisée par un facteur de prédisposition génétique et par des apports de fer excessifs chez les buveurs de bière.

Les atteintes organiques de cette surcharge en fer sont rares ; en revanche, les complications infectieuses et, notamment la tuberculose, sont plus fréquentes.

L’atransferrinémie est une maladie autosomique récessive exceptionnelle caractérisée par un défaut de synthèse de transferrine, à l’origine d’une anémie microcytaire hypochrome nécessitant des transfusions itératives qui aggravent la surcharge en fer tissulaire.

L’acéruloplasminémie est une maladie autosomique récessive exceptionnelle liée à une mutation du gène de la céruloplasmine.

Cette protéine, principalement impliquée dans le métabolisme du cuivre, permet, par son activité ferroxydasique, la sortie du fer des cellules.

En son absence, le fer s’accumule dans différents tissus, où il participe aux lésions responsables de la présentation clinique : diabète, surcharge hépatique en particulier.

C - PATHOLOGIES ASSOCIÉES À UNE RÉPARTITION ANORMALE DU FER :

1- États inflammatoires :

Les états inflammatoires chroniques s’accompagnent de désordres du métabolisme du fer qui ont des similitudes avec la carence en fer.

L’anémie de l’inflammation, appelée également « anémie des maladies chroniques » par les auteurs anglo-saxons, survient chez les patients atteints de maladies infectieuses, inflammatoires et de cancers.

L’anémie est normocytaire ou microcytaire, souvent modérée.

Elle s’accompagne d’une diminution du FS et de la transferrine circulante et d’une augmentation de la ferritine sérique.

L’anémie est la résultante de plusieurs mécanismes : une insuffisance de l’érythropoïèse secondaire à une diminution de la croissance des précurseurs érythroïdes, une production inadéquate d’érythropoïétine ; un raccourcissement de la durée de vie des globules rouges ; une rétention du fer dans le système réticuloendothélial.

Ce dernier mécanisme est illustré par la présence de fer dans les macrophages médullaires accompagnant une diminution du fer intraérythroblastique.

La réduction du transfert du fer macrophagique à la transferrine produit une diminution de la livraison du fer à l’érythroblaste nécessaire à la synthèse de l’hème.

Ces désordres sont secondaires à une augmentation de la production de cytokines intervenant dans la réponse inflammatoire comme le TNFa, l’interleukine 1 et les interférons.

Le seul traitement efficace contre l’anémie inflammatoire est de supprimer la cause de l’inflammation ; la prescription de fer est inutile et sans effet.

2- Porphyries :

Les porphyries sont des maladies métaboliques dues à un déficit de la chaîne de synthèse d’hème.

Chaque porphyrie correspond à une réduction de l’activité enzymatique d’une des enzymes et le phénotype clinique dépend des précurseurs de l’hème qui s’accumulent et de l’organe où a lieu l’excès de production.

Les porphyries sont transmises sur le mode autosomique dominant, à l’exception de la porphyrie érythropoïétique ou maladie de Günther, qui est une forme récessive.

Les porphyries hépatiques se manifestent le plus souvent sous forme de crises aiguës avec des symptômes neurologiques plus ou moins graves, à l’exception de la porphyrie cutanée symptomatique, dont le symptôme principal est une photosensibilité cutanée.

La porphyrie cutanée, qui est la forme la plus fréquente de porphyrie, représente un groupe hétérogène, incluant des formes sporadiques de survenue généralement tardive (40-50 ans) et des formes familiales qui se développent plus tôt, souvent autour ou même avant la puberté.

Dans les formes sporadiques, l’activité de l’uroporphyrinogène décarboxylase est déficitaire seulement dans le foie, alors que dans la forme familiale un déficit à 50 % s’observe dans tous les tissus.

L’expression de la forme sporadique dépend de facteurs déclenchants dont les oestrogènes, l’alcool et le fer.

Une sidérose hépatique modérée a été trouvée chez environ 80 % des patients et une augmentation de la fréquence de la mutation C282Y du gène HFE a été décrite dans les porphyries cutanées sporadiques.

Un traitement par saignées entraîne toujours une amélioration clinique, même en l’absence de surcharge en fer initiale.

L’inhibition de l’uroporphyrinogène décarboxylase pourrait être due à des formes radicalaires de l’oxygène dont la production est catalysée par le fer libre intracellulaire.

3- Syndrome héréditaire cataracte-hyperferritinémie :

Le syndrome héréditaire cataracte-hyperferritinémie a été identifié pour la première fois en 1995, simultanément en France et en Italie, par la découverte fortuite de deux familles présentant, sur plusieurs générations, des individus associant une cataracte de développement précoce et une élévation persistante du taux de ferritine sérique, en l’absence de surcharge en fer.

Dans ces deux familles, la cataracte et l’hyperferritinémie étaient transmises de façon autosomique dominante et, dans chaque cas, une mutation a été identifiée dans le motif IRE présent dans la partie 5’ non codante de l’ARNm de la sous-unité L-ferritine.

Une vingtaine d’autre cas ont été décrits depuis, presque toujours à la suite de la découverte, lors d’un bilan de santé ou d’une hospitalisation, d’une ferritinémie élevée, associée à un FS et un coefficient de saturation de la transferrine normaux.

Plusieurs mutations ponctuelles ont été identifiées chez les patients atteints du syndrome cataractehyperferritinémie, portant essentiellement sur la boucle et le renflement au milieu de la tige.

La structure particulière de cette région semble aussi favoriser les délétions dans la mesure où deux délétions importantes, l’une de 29 pb (C10-A38) et l’autre de 16 pb (U42-G57), ont été retrouvées dans des familles, emportant à chaque fois l’une ou l’autre moitié de l’IRE.

Une délétion interstitielle de deux bases A38-C39 a été décrite récemment, chez un seul membre d’une fratrie de sept enfants, et correspondant probablement à une néodélétion.

La présence d’un IRE muté dans l’ARNm L-ferritine à l’état hétérozygote entraîne une synthèse de ferritine constitutive dans les tissus.

Des taux de L-ferritine élevés ont été trouvés dans des lignées lymphoblastoïdes établies à partir de lymphocytes de malades porteurs d’une mutation, ainsi que dans des monocytes ou dans des globules rouges de malades.

Des dosages de ferritine réalisés sur un cristallin obtenu lors d’une opération de la cataracte ont montré que la synthèse de ferritine est aussi augmentée dans ce tissu, mais le mécanisme qui conduit à l’opacification du cristallin n’est pas encore connu.

L’augmentation de ferritine tissulaire se traduit par une élévation des taux de ferritine sérique.

L’origine de la ferritine sérique a fait l’objet de nombreuses controverses et certains auteurs ont proposé que cette ferritine soit synthétisée à partir d’un gène différent de celui codant la sous-unité L.

Cependant, dans le cas du syndrome cataracte-hyperferritinémie, il ne fait pas de doute que la ferritine sérique et la sous-unité L -ferritine tissulaire sont issues d’un seul et même gène.

Il ne semble pas y avoir de corrélation directe entre une mutation donnée et l’élévation de la ferritine sérique ni chez les individus porteurs d’une même mutation au sein d’une famille ni entre des individus non apparentés porteurs d’une même mutation

Il ne faut donc pas confondre le syndrome héréditaire cataractehyperferritinémie avec une hémochromatose génétique, dans la mesure où les malades n’ont pas de surcharge en fer et donc ne doivent pas subir de thérapie par phlébotomie.

En effet, il est intéressant de noter que les malades porteurs de mutations IRE développent invariablement une anémie microcytaire après deux ou trois saignées, suggérant que leur réserve en fer est inférieure à la normale.

D’ailleurs, lors des phlébotomies, le FS diminue rapidement du fait de la déplétion des réserves en fer de l’organisme mais les taux de ferritine sérique restent élevés, cette observation représentant un élément important permettant de faire un diagnostic différentiel entre un syndrome cataracte-hyperferritinémie et une surcharge en fer, qu’elle soit d’origine génétique ou acquise.

Ce nouveau syndrome est intéressant à plus d’un titre dans la mesure où il représente la première implication d’une anomalie de la régulation traductionnelle par le fer dans une pathologie humaine et où il a permis d’identifier un gène responsable d’une forme héréditaire de cataracte.

Méthodes d’exploration du métabolisme du fer :

A - MÉTHODES D’ÉVALUATION DU STOCK MARTIAL :

1- Méthodes biochimiques :

Les méthodes courantes font appel à la mesure du FS, de la capacité totale de la fixation de la transferrine, du coefficient de saturation de la transferrine et de la ferritine sérique. Les valeurs normales du FS sont de 18 ± 6 µmol/L.

La capacité totale de fixation de la transferrine est un dosage fonctionnel de la transferrine ; sa valeur normale est de 55 ± 10 µmol/L.

Le coefficient de saturation de la transferrine correspond au rapport du FS sur la capacité totale de fixation de la transferrine ; ses valeurs normales sont de 15 à 40 % et des taux dépassant 50 % chez la femme et 55 % chez l’homme sont de bons indicateurs d’une surcharge en fer.

La mesure de la ferritine sérique par dosage immunoenzymatique a des valeurs normales de 20 à 280 µg/L, les chiffres étant un peu plus bas chez la femme que chez l’homme.

Cependant, la ferritine sérique est modifiée par les états d’inflammation et la cytolyse hépatique qui augmentent son taux circulant et rendent parfois son interprétation difficile.

Le test à la déféroxamine (40 mg/kg de déféroxamine perfusés en 12 heures par voie sous-cutanée) provoque l’élimination urinaire de 3 à 5mg de fer dans les 24 heures suivant le début de la perfusion chez l’adulte normal.

Il s’agit d’un test peu utilisé en pratique qui peut être cependant intéressant pour évaluer les surcharges en fer, dont l’importance est fonction de la quantité de fer éliminée par voie urinaire.

La protoporphyrine érythrocytaire s’accumule dans les globules rouges lorsque la synthèse de l’hème est réduite en raison d’une carence en fer.

Ce test n’est pas de pratique courante, mais il peut être effectué pour dépister certains états de carence en fer, notamment lorsqu’une inflammation ou une cytolyse hépatique modifient les taux de FS et/ou de ferritine.

Les paramètres biochimiques utilisés pour évaluer le bilan martial ne permettent pas toujours de distinguer entre une anémie par carence en fer et une anémie associée à un état inflammatoire ou infectieux.

Le dosage de la sRTf a donc été proposé comme outil diagnostique permettant d’identifier une carence en fer « fonctionnel », reflétant une diminution des réserves en fer ou une rétention anormale du fer dans le système réticuloendothélial associé à une érythropoïèse accrue.

L’association d’une élévation des taux de sRTf et d’un hématocrite inférieur à 40 % reflète un véritable déficit en fer, même en présence de taux de ferritine sérique élevés.

Les valeurs normales du sRTf varient suivant les trousses commerciales mais sont de l’ordre de 5 à 25 µM.

2- Méthodes biophysiques :

Des méthodes de mesure directes non invasives sont actuellement l’objet d’évaluation.

Il s’agit de techniques utilisant la résonance magnétique nucléaire, de techniques tomodensitométriques et de biomagnétométrie (Squidt method).

Le coefficient d’atténuation hépatique fourni par tomodensitométrie ou résonance magnétique nucléaire du foie peut apprécier de façon spécifique l’importance de la surcharge en fer.

Cependant, la mise au point de ces techniques est délicate et l’appareillage coûteux, ce qui rend la réalisation de ces méthodes peu utilisée en pratique clinique.

3- Méthodes histologiques :

La biopsie hépatique permet de déterminer la quantité de fer par gramme de tissu sec.

Ce test est volontiers utilisé en hépatologie pour affirmer le diagnostic d’hémosidérose génétique.

B - ÉTUDE ISOTOPIQUE DE L’ÉRYTHROPOÏÈSE :

L’utilisation du fer pour étudier l’érythropoïèse et les mouvements du fer vers les réserves est bien explorée par le fer 59.

L’étude de la cinétique au fer 59 dure 14 jours et nécessite un laboratoire entraîné, mais donne des renseignements précieux en cas d’anomalies complexes de l’érythropoïèse.

Trois données sont fournies par cette épreuve :

– le taux de renouvellement du fer plasmatique qui mesure la capacité de la moelle, et donc des érythroblastes, à fixer le fer ;

– la courbe d’incorporation du fer 59 dans les globules rouges circulants qui donne une idée quantitative de l’érythropoïèse dans le pourcentage maximum retrouvé dans les globules rouges et une idée qualitative (dysérythropoïèse étudiée par la forme de la courbe d’incorporation) ;

– le siège de l’érythropoïèse et la mise en réserve par les comptages externes.

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