La maladie de Hodgkin est aujourd’hui considérée comme
un lymphome d’un type particulier, caractérisée par la prolifération
de grandes cellules appelées cellules de Reed-Sternberg au sein d’un tissu lymphoïde réactionnel d’architecture
caractéristique.
La maladie est plus fréquente chez l’homme (2 à 5
cas pour 100 000 habitants par an) que chez la femme (1 à
2 cas pour 100 000 habitants par an).
Son incidence paraît
globalement stable ou en légère diminution dans les 20 dernières
années.
Elle peut être observée à tous les âges de la
vie, mais avec un pic de survenue pendant la 3e décennie,
et une incidence à nouveau en augmentation chez les personnes
de plus de 70 ans.
Plusieurs travaux récents indiquent qu’un certain nombre
de maladies de Hodgkin se développent à partir de lymphocytes
de la lignée B.
Le virus d’Epstein-Barr (EBV)
peut être détecté dans les cellules de Reed-Sternberg, dans
une proportion très variable de cas et il n’y a aucune preuve
de son rôle dans la survenue de la maladie.
B - Circonstances de découverte
:
La maladie de Hodgkin est révélée dans près de 4 cas sur
5 par une adénopathie périphérique indolore souvent de
siège cervical ou sus-claviculaire.
Dans environ 10 % des
cas, elle est découverte devant des adénopathies médiastinales
mises en évidence sur un cliché thoracique
réalisé de manière fortuite ou à l’occasion de signes de
compression (toux, dyspnée, douleurs). Enfin, dans 10 à
20 % des cas, la maladie est révélée par la présence de
signes généraux, tels que la fièvre, un amaigrissement, des
sueurs nocturnes, et plus rarement un prurit.
C - Diagnostic positif de la maladie
de Hodgkin
:
Le diagnostic de la maladie de Hodgkin doit être établi sur
un examen anatomo-pathologique d’une biopsie ganglionnaire.
Si la cytoponction permet parfois de mettre en
évidence des cellules de Reed-Sternberg, elle n’est pas suffisante
pour établir le diagnostic car cette cellule n’est pas
pathognomonique de la maladie.
Enfin, dans les très rares
formes hématologiques sans atteinte ganglionnaire, le diagnostic
peut être porté sur la biopsie médullaire ou la pièce
de splénectomie.
La cellule de Reed-Sternberg est une cellule géante, d’environ
40 mm de diamètre, à noyau clair, mono- ou parfois polylobé
avec un aspect en miroir, pluri-nucléolé.
Des variantes
cytologiques de la cellule de Reed-Sternberg peuvent aussi
être rencontrées (cellules lacunaires, cellules de Hodgkin, cellules
tumorales géantes).
Le phénotype habituel des cellules
de Sternberg dans la maladie de Hodgkin classique est caractérisé
par l’expression de la molécule de surface CD30, éventuellement
des antigènes CD15 parfois CD20.
Quatre sous-types histologiques étaient habituellement distingués
selon la classification de Lukes-Rye :
– la maladie de Hodgkin avec une organisation sclérosante
et nodulaire (forme scléro-nodulaire de type 2) est la forme
la plus classique de maladie de Hodgkin, retrouvée dans
80 % des cas, touchant préférentiellement les sujets jeunes
et les ganglions sus-diaphragmatiques ;
– la forme à cellularité mixte (type 3) représente 15 à 20%
des cas et s’observe plus volontiers chez les sujets âgés,
avec des signes généraux d’évolutivité ou chez les sujets
porteurs du virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
atteints de maladie de Hodgkin ;
– à côté de ces 2 formes classiques, la forme à déplétion
lymphocytaire (type 4) est rare, souvent associée à un pronostic défavorable, et certains cas constituent une pathologie
frontière avec les lymphomes anaplasiques.
Enfin, la
forme à prédominance lymphocytaire (type 1) et d’architecture
diffuse n’est aujourd’hui plus considérée comme
une maladie de Hodgkin mais comme un lymphome ; tandis
que la forme nodulaire est individualisée sous le nom
de paragranulome nodulaire de Poppema dont les caractéristiques
et l’évolution sont distinctes des maladies de
Hodgkin classiques.
L’analyse immunohistochimique de la biopsie ganglionnaire
est nécessaire lorsque le diagnostic n’est pas évident
dans les 2 formes classiques (types 2 et 3), ou lorsqu’une
des formes atypiques est suspectée, compte-tenu des frontières
de ces formes avec certains lymphomes non hodgkiniens.
D - Diagnostic différentiel :
Le tableau clinique de maladie de Hodgkin révélé par une
adénopathie superficielle fait discuter les autres causes
d’adénopathies superficielles, en particulier les autres lymphomes,
les métastases ganglionnaires de cancer, les infections
virales ou bactériennes (tuberculose) s’accompagnant
d’adénomégalie, les maladies systémiques.
Après biopsie ganglionnaire, seules posent un problème
les formes frontières entre maladie de Hodgkin et lymphome
dans les sous-types 1 et 4 de la classification de
Lukes-Rye.
Classification internationale à visée
pronostique
:
La maladie de Hodgkin est un des premiers cancers à avoir
été guéri, d’abord par la radiothérapie utilisée seule à large
champs, puis par la chimiothérapie, utilisée seule ou en
association à la radiothérapie.
Cependant, il est clairement
apparu que ces traitements exposaient à des complications
immédiates et à long terme, et devaient faire l’objet d’une
utilisation optimale.
C’est pourquoi le traitement des maladies
de Hodgkin est aujourd’hui fondé sur une stadification
très précise des patients afin d’utiliser au mieux ces
différentes armes thérapeutiques.
A - Bilan d’extension
:
Le bilan d’extension de la maladie de Hodgkin commence
par un interrogatoire à la recherche de signes généraux :
fièvre à plus de 38°C pendant plus de 8 jours, amaigrissement
de plus de 10 % du poids du corps pendant les 6 derniers
mois, sueurs nocturnes abondantes.
L’examen clinique
s’attache à explorer toutes les aires ganglionnaires,
à détecter une splénomégalie ou une hépatomégalie.
La
présence de localisations extraganglionnaires de la maladie
de Hodgkin est relativement rare mais les atteintes
osseuses révélées par des douleurs focales ne sont pas
exceptionnelles dans les formes étendues de la maladie.
Le cliché thoracique est nécessaire pour l’identification
éventuelle d’une masse médiastinale volumineuse, celle-ci
étant considérée comme significative lorsque le plus
grand diamètre tumoral, mesuré au niveau de D5-D6, est
supérieur ou égal au tiers du diamètre transverse thoracique,
mesuré au même niveau.
L’examen tomodensitométrique du thorax complète la recherche d’adénopathies médiastinales et hilaires, l’existence ou non d’un
épanchement pleural ou péricardique dont la spécificité
doit être si possible documentée.
Concernant l’extension sous-diaphragmatique, l’exploration
de l’abdomen et du pelvis est actuellement réalisée par un
examen tomodensitométrique (abdomen + pelvis) qui a supplanté
la lymphographie.
L’échographie abdominale permet
de s’assurer de l’homogénéité du parenchyme splénique, de
préciser éventuellement la présence de lésions hépatiques.
La laparotomie exploratrice n’a plus sa place dans le bilan
d’extension standard des maladies de Hodgkin.
Ce bilan minimal doit être complété par un examen ORL
en cas d’atteinte ganglionnaire cervicale, et par la réalisation
d’une biopsie médullaire qui ne peut être omise que
pour les stades limités ayant des caractéristiques favorables.
Le bilan biologique nécessaire comprend un hémogramme
complet, une mesure de la vitesse de sédimentation érythrocytaire,
un bilan hépatique (à la recherche notamment
d’une cholestase ou d’une cytolyse qui pourraient orienter
vers une atteinte du parenchyme hépatique), une sérologie
du virus de l’immunodéficience humaine.
La réalisation
d’une électrophorèse des protéines, d’un dosage de la lactate
déshydrogénase (LDH), de la b2-microglobuline, du
fibrinogène et de la ferritine peut être faite, leurs perturbations
étant associées à un plus mauvais pronostic de la maladie.
Enfin, en fonction de l’interprétation des examens précédents
et des points d’appel clinique, une ponction biopsie
hépatique peut être réalisée, ainsi qu’une scintigraphie
osseuse, une imagerie par résonance magnétique (IRM),
ou tout autre examen servant à documenter une atteinte
spécifique de la maladie de Hodgkin.
B - Facteurs pronostiques classiques
:
Pour adapter la stratégie thérapeutique, les patients sont
d’abord stratifiés à l’aide de la classification d’Ann Arbor
qui résulte de l’interprétation du bilan d’extension.
Dans
les différents sous-groupes identifiés à l’aide de cette classification,
d’autres facteurs pronostiques sont parfois
nécessaires pour les décisions thérapeutiques.
Au terme de
cette classification, les patients vont être schématiquement
regroupés ainsi : les stades limités (I et II) sus-diaphragmatiques
; les stades limités (I et II) sous-diaphragmatiques
; les stades IIIA ; les stades IIIB-IV.
En ce qui concerne les stades I et II sus-diaphragmatiques, plusieurs études
internationales ont identifié certains facteurs pronostiques
indépendants (âge, présence de signes généraux, élévation de la
vitesse de sédimentation, masse et extension tumorale) servant à
séparer 2 groupes pronostiques, l’un d’évolution favorable,
l’autre d’évolution défavorable.
Ces 2 groupes bénéficient habituellement
de stratégies thérapeutiques différentes (protocoles
thérapeutiques de l’Organisation européenne de
recherche sur le traitement du cancer, OERTC).
De nombreux autres facteurs pronostiques ont été décrits,
qu’il s’agisse d’un pronostic péjoratif associé à une histologie
de type cellularité mixte (versus scléro-nodulaire),
du sexe masculin et de nombreux autres signes biologiques
(élévation des LDH, de la b2-microglobuline, baisse de
l’albumine, hyper-leucocytose, sidéropénie…).
Évolution
:
A - Évolution sous traitement
:
L’objectif thérapeutique essentiel est l’obtention d’une
rémission complète dès le premier traitement, car cette
rémission conditionne l’obtention d’un résultat thérapeutique
favorable à long terme.
Dès la mise en route d’un
traitement adapté (chimiothérapie ou radiothérapie), les
signes cliniques (fièvre, sueurs) disparaissent rapidement
en quelques jours.
Les adénopathies superficielles ou de
taille modérée régressent en quelques semaines.
L’évaluation
de la réponse thérapeutique chez les patients ayant
une masse ganglionnaire volumineuse, notamment dans
le médiastin, est plus difficile.
En effet, certaines de ces
lésions diminuent initialement sous traitement, mais persistent
sur les radiographies simples ou l’examen tomodensitométrique.
Il s’agit dans un certain nombre de cas
de simples résidus fibronécrotiques non évolutifs.
La réalisation
de techniques complémentaires telles que la scintigraphie
au gallium ou l’imagerie par résonance magnétique
pourrait aider à discerner ces masses résiduelles de
résidus tumoraux évolutifs.
B - Évolution après rechute
:
Les patients qui rechutent après un premier traitement peuvent
encore bénéficier d’un traitement efficace.
On distingue
:
– les rechutes survenant après radiothérapie exclusive qui
peuvent être rattrapées dans une proportion importante de
cas par une chimiothérapie exclusive simple ;
– les rechutes tardives dont certaines peuvent être traitées
avec succès pendant plusieurs années, ce d’autant qu’elles
surviennent avec un délai long par rapport à la poussée
initiale ;
– Les rechutes précoces survenant moins d’un an après la
fin du traitement initial qui sont de très mauvais pronostic
et qui sont traitées par des chimiothérapies intensives avec
éventuellement greffe de moelle.
Si l’évolution de la maladie n’est pas contrôlée, la maladie
de Hodgkin prend souvent une forme fébrile et cachèctisante
aboutissant au décès du patient.
C - Formes cliniques particulières :
Certains sujets âgés présentent des formes disséminées avec
signes généraux dont l’évolution est sévère.
La survenue
possible d’une maladie de Hodgkin pendant la grossesse
pose des problèmes thérapeutiques particuliers.
D - Séquelles des traitements et
complications à long terme :
1- Immunodépression :
La maladie de Hodgkin est une maladie du système immunitaire,
au cours de laquelle une altération de l’immunité
cellulaire liée à la maladie est observée.
Les différentes thérapeutiques
mises en oeuvre aggravent cette immunosuppression,
et les patients présentent fréquemment des complications
infectieuses pendant leur traitement ou au
décours de celui-ci.
En particulier, il faut souligner la fréquence
des infections à germes gram-positifs chez les
patients splénectomisés (ou ayant reçu une irradiation sur
l’aire splénique), ainsi que la survenue d’infections à virus
herpétique (zona plusieurs mois après la fin du traitement).
2- Complications cardiovasculaires,
pulmonaires, et autres :
• Les complications cardiovasculaires sont fréquemment
rapportées, qu’il s’agisse d’insuffisance cardiaque, de péricardite
ou surtout de pathologies coronaires.
L’irradiation médiastinale et les drogues cardiotoxiques (doxorubicine)
jouent un rôle important dans la survenue de ces complications
qui sont à l’origine d’un excès de décès de cause cardiaque
chez les patients traités pour maladie de Hodgkin.
• Les complications pulmonaires liées à l’irradiation et à
l’utilisation de la bléomycine ont également été rapportées.
Les complications digestives liées aux irradiations sousdiaphragmatiques
sont rares, sauf si les patients ont eu une
laparotomie exploratrice auparavant.
Les complications
endocriniennes sont représentées par l’insuffisance thyroïdienne
liée essentiellement à l’irradiation, et par les anomalies
de la fonction de reproduction des patients.
Celles-ci
sont surtout liées à l’utilisation des agents alkylants
(cyclophosphamide, procarbazine) ou de la moutarde azotée
(caryolysine). Ainsi, la stérilité masculine est quasiment
constante chez les patients ayant reçu plus de 6 cures
de MOPP ; le risque de voir survenir une ménopause
précoce avec le même traitement s’accroît de 10 %
à 100 % avec l’âge de la patiente.
Cela amène à considérer
des protocoles de chimiothérapie moins toxiques sur la
lignée gonadique.
Il n’y a pas de données établies concernant un risque accru
de second cancer ou d’anomalies génétiques chez les
enfants de patients traités pour une maladie de Hodgkin.
3- Survenue de seconds cancers :
• Les leucémies aiguës myéloblastiques et les myélodysplasies
secondaires sont liées à l’utilisation d’une chimiothérapie
comportant des alkylants ou aux traitements
combinés (leur incidence peut atteindre 1 à 10 % à 10 ans).
• Les lymphomes non hodgkiniens ont également un risque
de développement accru, avec une incidence cumulée à 10
ans de 1 à 5 %.
Les facteurs contribuant à leur survenue
restent cependant imprécis (immunosuppression, 2e cancer
véritable, rechute de maladie de Hodgkin sous une
forme différente ?).
• Enfin, plus récemment, l’attention a été attirée sur les
tumeurs solides survenant tardivement (10 à 20 ans) chez les patients traités pour maladie de Hodgkin, notamment
dans les territoires irradiés.
Cette augmentation porte à la
fois sur les cancers cutanés, les cancers du poumon, les
cancer du sein, et les cancers de divers organes lorsqu’il
s’agissait d’enfants traités.
Cela conduit actuellement à
limiter les doses et les champs d’irradiation lors du traitement
initial de la maladie.
Principes du traitement
:
A - Radiothérapie :
La radiothérapie a été la première arme thérapeutique utilisée
avec succès dans le traitement de la maladie de Hodgkin.
Les patients doivent aujourd’hui bénéficier des techniques
d’irradiation les plus modernes (photons de haute
énergie).
Les grands champs d’irradiation sont définis en sus-diaphragmatique par l’irradiation en mantelet (les 2
régions sus-claviculaires, axillaires, médiastin et hile pulmonaire)
qui peut éventuellement être étendue à la paroi
thoracique ou au volume pulmonaire adjacent.
Le mantelet
peut également être réduit, sans médiastin ou avec protection
du myocarde.
En ce qui concerne les volumes sousdiaphragmatiques,
on réalise une irradiation en Y inversé
comprenant la région latéro-aortique ; les chaînes ganglionnaires
iliaques primitives externes, droites et gauches ;
les régions inguinales bilatérales ; la rate et le hile splénique.
Ces grands champs sont utilisés dans le cadre des
irradiations exclusives ou lors du traitement des stades
avancés de la maladie.
Dans les stades localisés, la tendance
actuelle est à l’utilisation de champs réduits aux territoires
initialement envahis ou aux territoires comportant
des fortes masses tumorales initiales.
Une dose de 40 grays
est délivrée sur les territoires initialement envahis, et une
dose de 30 à 36 grays sur les territoires irradiés de manière
prophylactique.
B - Polychimiothérapie :
Le premier protocole de polychimiothérapie développé a
été le MOPP (caryolysine, vincristine, procarbazine, prednisone)
et ses variantes. Par la suite, le protocole ABVD
(doxorubicine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine),
introduit dans les années 70, a permis l’obtention de
meilleurs résultats, tant en ce qui concerne le contrôle de
la maladie que les complications à long terme.
Des protocoles
alternant les protocoles MOPP et ABVD ou mélangeant
les drogues de ces 2 protocoles ont été développés
avec une efficacité comparable, mais peut-être une toxicité
plus élevée.
C - Indications thérapeutiques
:
Elles doivent être posées en fonction des critères pronostiques
définis ci-dessus.
Il faut proposer avant traitement une cryoconservation de
sperme pour les patients de sexe masculin ; une contraception
orale est proposée aux femmes en âge de procréer ;
enfin, si une irradiation sous-diaphragamatique est envisagée
chez une patiente, une ovariopexie (déplacement des
ovaires dans la cavité abdominale) peut être envisagée pour
préserver la fertilité.
Dans les stades localisés sus-diaphragmatiques, les patients
ayant une maladie avec des caractéristiques favorables vont pouvoir être traités par irradiation exclusive
(mantelet), ou par une association de 3 ou 4 cures de
chimiothérapie suivies d’une irradiation limitée aux aires
envahies (cette dernière modalité tend à devenir la référence).
La tendance actuelle est la réduction des doses d’irradiation,
et l’utilisation d’une chimiothérapie isolée est à
l’essai chez ces patients.
Dans les formes de pronostic défavorable,
c’est la réalisation de 4 à 6 cures de chimiothérapie
suivies d’une irradiation des territoires initialement
atteints qui constitue le protocole de référence.
Une rémission
complète est obtenue dans 85 à 100 % des cas.
Dans
les formes favorables, plus de 90 % des patients sont survivants
à 10 ans alors que dans les formes défavorables, la
survie à 10 ans est de 70 à 90 %.
Dans les formes étendues de la maladie de Hodgkin (stades IIIB et IV), les patients peuvent être traités par 6 cures de
chimiothérapie permettant l’obtention d’une rémission
complète, résultat thérapeutique consolidé par la délivrance
de 2 cures de chimiothérapie supplémentaires ou d’une irradiation
étendue.
Les protocoles en cours d’investigation
reposent sur l’utilisation de doses de chimiothérapie plus
intensives et rapprochées suivies d’une irradiation avec des
champs limités.
Une rémission complète est obtenue chez la majorité de
patients (75 % environ) mais les rechutes restent fréquentes
avec une survie à long terme de 40 à 65 %.
Dans les autres présentations de la maladie de Hodgkin (I
et II sous-diaphragmatique et stade IIIA) le traitement comprend
généralement l’utilisation d’une chimiothérapie (4 à
6 cures) puis d’une radiothérapie localisée.
Conclusion
:
Si des progrès thérapeutiques importants ont été obtenus
dans la maladie de Hodgkin par l’utilisation de traitements
combinés (chimiothérapie-radiothérapie), la tendance actuelle est à optimiser les traitements en fonction des caractéristiques
évolutives de chaque sous-groupe de patients, afin
de limiter les complications à long terme, responsables d’une
surmortalité par toxicité des patients traités.
Le souci de cette
surmortalité doit faire préférer l’utilisation de protocoles de
chimiothérapie validés, et discuter des indications thérapeutiques
avec des équipes spécialisées.
Des modifications
par rapport à ces standards ne peuvent se faire que dans le
cadre d’essais thérapeutiques soumis à une évaluation rigoureuse
des résultats à court et long terme.