Lymphocytes T régulateurs, atopie et asthme

 

Introduction :

Lymphocytes T régulateurs, atopie et asthmeLes années 1990 ont vu s’installer le paradigme Th2 dans l’allergie, qui est devenu le dogme Th2, et qui indique que l’ensemble de la pathologie allergique, du choc anaphylactique à l’arachide à l’asthme chronique au chat peut s’expliquer uniquement par la différenciation de lymphocytes T spécifiques de l’allergène en lymphocytes producteurs d’IL-4, d’IL-13 et d’IL-5. Ce dogme est actuellement tenu pour acquis. Pourtant, il apparaît largement insuffisant pour rendre compte de la grande variété des pathologies allergiques, et que d’autres phénomènes inflammatoires sont nécessairement associés, qui ne sont pas systématiquement la conséquence de l’activation Th2. Dans cette revue, nous souhaitons montrer dans quelle mesure le dogme Th2 ne suffit pas à expliquer les maladies allergiques de l’atopique et en particulier l’asthme, et proposer l’exploration du rôle de populations lymphocytaires T actuellement en cours de démembrement, les lymphocytes T régulateurs.

Atopie, allergie et asthme :

L’asthme est une pathologie inflammatoire bronchique dont la prévalence, évaluée actuellement entre 5 et 10 % de la population générale en France selon les classes d’âge a augmenté progressivement au cours des dernières décennies.

La plupart des asthmatiques (intermittents et légers persistants) sont des malades chroniques qui au prix d’un traitement régulier, à la demande ou systématique, n’ont pas de symptôme et ont un pronostic à long terme excellent avec la possibilité d’une vie normale. Cependant, une partie des asthmatiques (persistants modérés et sévères) a besoin de traitements lourds et coûteux qui donnés au long cours et à forte dose ne sont pas dénués d’effets secondaires. De nombreux patients nécessitent l’administration de corticoïdes par voie générale au long cours, dont les effets secondaires sont importants. De plus, ces traitements lourds peuvent ne pas suffire à contrôler les symptômes d’asthme et à prévenir les exacerbations, le recours aux urgences et les hospitalisations parfois en réanimation. C’est dans ce groupe d’asthmes sévères que l’on déplore toujours environ 2 000 morts par an en France par asthme aigu grave. La plupart des asthmes (70 % environ) surviennent chez l’atopique, tandis que 30 % environ surviennent chez le non atopique. L’atopie intéresse 20 à 30 % de la population générale. Elle est définie comme la prédisposition pour un individu à développer une allergie vis-à-vis des allergènes de l’environnement.

Ces allergies sont la dermatite atopique, surtout présente chez le jeune enfant, la rhinite allergique et l’asthme allergique. Elle est déterminée par la positivité des tests cutanés vis-à-vis des allergènes de l’environnement, qui prouve l’existence d’IgE spécifiques des allergènes testés à la surface des mastocytes dermiques. Bien que la plupart des atopiques soient à un moment donné de leur existence porteurs d’une rhinite allergique, le fait d’être atopique ne peut pas faire considérer le sujet comme malade, certains ne développant jamais aucun symptôme. La plupart des études qui ont étudié en même temps la prévalence de l’asthme et celle de l’atopie ont pu montrer la liaison constante qui existait entre les deux, et suggérer que l’augmentation de la prévalence de l’asthme était due à celle de l’atopie. Cependant, d’une part cette notion ne prend pas en compte l’augmentation de la prévalence de l’asthme non atopique, d’autre part l’asthme est loin de se développer chez tous les atopiques, ce qui indique que les mécanismes immunologiques en cause dans l’atopie ne sont ni nécessaires ni suffisants pour expliquer le développement de l’asthme.

Paradigme Th2 : évidence et limites

Les travaux menés à la suite de la découverte en 1986 des lymphocytes Th1 et Th2 chez la souris puis chez l’homme ont conduit à imposer un modèle robuste de l’immunopathologie de l’asthme, appelé paradigme Th2 dans l’asthme.

Les lymphocytes Th1 et Th2 ont été initialement identifiés parmi les lymphocytes T CD4 + (d’où le h de « helper ») et se distinguent par leur production de cytokines. Les premiers sont producteurs d’IFN-γ, une cytokine essentiellement impliquée dans les mécanismes d’activation des cellules cytotoxiques, CD8 + et NK. Les seconds produisent de l’IL-4, de l’IL-5, de l’IL-13. Ce profil de production de cytokines en a fait a priori les cellules responsables de l’organisation de la réponse allergique, puisque l’IL-4 et l’IL-13 sont responsables de la commutation isotypique des plasmocytes vers la synthèse d’IgE tandis que l’IL5 active et attire les polynucléaires éosinophiles. On sait en effet que les IgE et les éosinophiles sont des acteurs constants de la réaction allergique chronique. Les travaux d’hybridation in situ et d’immunohistochimie menés dans la première partie des 1990 sur des tissus atteints comparés à des tissus provenant de volontaires sains ont permis de confirmer la pertinence du paradigme Th2 à la fois dans la rhinite allergique, dans la dermatite atopique et dans l’asthme.

Dans l’asthme notamment, ces travaux ont porté à la fois sur des cellules de lavage broncho-avéolaire et des biopsies bronchiques. Ils ont permis de montrer, à la fois dans l’asthme atopique et dans l’asthme non atopique, qu’il y avait in situ chez les patients, un excès de production d’IL-4, d’IL-5, d’IL-13 et un déficit de production d’IFN-γ et d’IL-12, une cytokine produite par les cellules présentatrices de l’antigène pour induire une différenciation Th1 des lymphocytes T. La production d’IL-5 et d’IL-13 a été retrouvée d’autant plus élevée que l’asthme était sévère. Cependant, un certain nombre d’arguments permettent de démontrer que le paradigme Th2 ne suffit pas à rendre compte de l’ensemble de l’immunopathologie de l’asthme. En effet le traitement de l’éosinophilie n’inhibe pas la réponse induite par un allergène inhalé ou par un agent pharmacodynamique tel que la métacholine, en terme de déficit ventilatoire.

Cela illustre la possibilité d’une hyperréactivité bronchique caractéristique d’un asthme même en l’absence d’éosinophiles. Cette dissociation, qui était connue expérimentalement chez l’animal a été particulièrement bien démontrée par les essais de traitement avec des anticorps monoclonaux anti-Il-5, qui en supprimant l’éosinophilie sont restés sans effet sur l’hyperréactivité spécifique et non spécifique. Cependant, ce phénomène est inflammatoire puisqu’il est bloqué par les corticoïdes. C’est ainsi que tout se passe comme si dans l’asthme il existait une inflammation supplémentaire, associée à l’inflammation Th2 mais différente de celle-ci. Cette inflammation supplémentaire comporte une production d’IFN-γ, comme le montrent plusieurs travaux.

En effet, il a été montré il y a plusieurs années une élévation des concentrations d’IFN-γ dans le sang des asthmatiques en asthme aigu grave. Plus récemment, nous avons montré que si la production élevée d’IL-4 et faible d’IFN-γ était bien liée à l’atopie, il existait chez l’asthmatique, qu’il soit ou non atopique, une population de lymphocytes T CD8 + producteurs d’IFN-γ. Cette population était liée à l’hyperréactivité bronchique et à la sévérité de l’asthme. La présence de cette population a été confirmée ensuite, et des cellules CD4 + productrices d’IFN-γ ont été mises en évidence chez l’asthmatique. Enfin, dans l’expectoration induite d’une population de sujets asthmatiques, nous avons montré qu’il existait des lymphocytes T producteurs d’IFN-γ et que ceuxci étaient d’autant plus fréquents que l’asthme était symptomatique.

Tout se passe donc comme si le paradigme Th2 rendait compte de façon satisfaisante de l’immunopathologie de l’atopie, mais qu’un autre type d’inflammation, comprenant la production d’IFN-γ, était nécessaire au développement de l’asthme, notamment lors des symptômes. Très récemment, il a été montré que les cellules CD8 + productrices d’IFN-γ étaient présentes dès la naissance chez les enfants à haut risque d’atopie et qu’elles étaient prédictives de la survenue ultérieure de l’atopie chez ces enfants. Ainsi, selon leur quantité, ces cellules pourraient rendre compte chez l’atopique de la survenue de l’asthme puis de symptômes d’asthme. Cette inflammation supplémentaire permettrait d’expliquer dans une certaine mesure d’une part pourquoi l’asthme n’est pas présent chez tous les atopiques et d’autre part pourquoi certains asthmatiques ne sont pas atopiques. Cette distinction entre inflammation atopique et inflammation asthmatique est essentielle, puisqu’elle signifie qu’il est illusoire de vouloir cibler la première pour traiter la seconde.

Implication des cellules T régulatrices :

Les cellules T régulatrices (Treg) correspondent à de petites populations de lymphocytes T capables d’induire les mécanismes de tolérance. Plusieurs populations probablement intriquées ont été mises en évidence. Les lymphocytes Th3 sont des lymphocytes résidents du tube digestif ayant pour fonction de produire les cytokines immunorégulatrices TGF-beta et IL-10, et également de l’IL-4. Leur rôle est de maintenir un état de tolérance dans l’intestin permettant de prévenir toute inflammation spécifique induite par les nombreux antigènes présents au niveau digestif. La présence de lymphocytes Th3 au niveau bronchique, où la muqueuse est également exposée à de nombreux antigènes venus de l’extérieur, a été souvent évoquée mais jamais confirmée.

Les lymphocytes Tr1 produisent de grandes quantités d’IL-10 mais pas de TGF-β. En dehors de cette distinction, leur individualité par rapport aux Th3 n’est pas claire. Les lymphocytes Tr1 expriment lorsqu’ils sont activés le facteur de transcription foxp3 qui semble spécifique de cette activité tolèrogène. Les lymphocytes CD4 + CD25 + décrits plus récemment sont aussi ceux qui sont le mieux connus. Ils représentent environ 10 % des cellules T CD4 +. Leur déplétion chez la souris induit diverses pathologies inflammatoires chroniques. Ils produisent également de l’IL-10 et sont régulés positivement ou négativement par les cellules dendritiques. C’est ainsi que l’identification des cellules Treg repose sur l’expression d’antigènes de surface (CD4 + CD25 +), sur leur production d’IL-10 et/ou de TGF-β, et sur l’expression de foxp3.

Les lymphocytes Treg sont activés soit classiquement par les cellules dendritiques (DC) lors d’une présentation antigènique, et les mécanismes qui aboutissent à leur activation sont alors directement liés au contexte de la présentation (production de cytokines par les DC, engagement de certains corécepteurs), soit directement lors de l’interaction avec des récepteurs exprimés par les cellules endothéliales ou par d’autres lymphocytes T. Activés, ils peuvent alors à leur tour avoir un effet sur les DC et modifier les conditions de la présentation antigénique à des lymphocytes T classiques. Il a été montré récemment que les cellules CD4 + CD25 + représentaient le substratum de la tolérance du foetus au cours de la grossesse, de façon indépendante de la présence d’allo-antigènes foetaux. Dans l’utérus, ces cellules représentent 30 % des lymphocytes T. Dans ce contexte, les cellules CD4 + CD25 + expriment CTLA4 qui induit la production par les cellules dendritiques d’indoleamine 2, 3 dioxygenase dont on connaît la fonction immunosuppressive. C’est ainsi que les cellules Treg au cours de la grossesse agiraient en amont des cellules dendritiques pour leur conférer un rôle inducteur de tolérance. On met ainsi en évidence une boucle amplificatrice des phénomènes de tolérance, les Treg agissant sur les DC, les faisant se différencier en DC inductrices de tolérance permettant à leur tour d’activer les Treg.

Les cellules Treg expriment à leur surface certains corécepteurs capables d’induire, lorsqu’ils sont engagés, les signaux d’inhibition caractéristiques. Ces co-récepteurs sont CTLA4 et ICOS. Leurs ligands respectifs sont CD80/CD86 et B7RP-1. ICOS n’est exprimé que par les cellules activées et se trouve impliqué notamment dans l’activation des cellules Th2. Cependant, selon le degré d’expression d’ICOS, son engagement à la surface des cellules T peut résulter en une activation Th1 (production d’IFN-γ) lorsqu’il est faiblement exprimé, en une activation Th2 lorsqu’il est exprimé de façon intermédiaire (production d’IL-4) ou en une activation régulatrice (production d’IL-10) lorsqu’il est fortement exprimé. CTLA4 est directement et régulièrement impliqué dans les mécanismes inhibiteurs.

La responsabilité des cellules Treg dans l’allergie a été initialement évoquée devant des arguments épidémiologiques. Depuis une quinzaine d’années, devant l’augmentation préférentielle de la prévalence de l’atopie dans les pays développés, et en raison du caractère protecteur de certaines conditions de vie associées à une exposition microbienne importante dans la petite enfance, on a évoqué le rôle de l’hygiène dans les premiers mois de vie comme étant responsable de l’augmentation de la prévalence de l’atopie.

Le substratum immunologique de cette hypothèse de l’hygiène serait que la diminution d’exposition microbienne, en principe stimulatrice d’une immunité « Th1 » favoriserait l’émergence d’une activation Th2. Cependant certains arguments récents prennent en défaut cette hypothèse. En effet il a été souligné que si les maladies infectieuses avaient effectivement diminué au cours des décennies récentes, non seulement les pathologies allergiques (Th2-médiées) mais aussi les pathologies auto-immunes (Th1- médiées) avaient augmenté en prévalence. Ceci indique qu’il est difficile d’évoquer un déficit en activation Th1 dans l’émergence des pathologies allergiques. En revanche, on peut réconcilier l’augmentation des deux types de pathologies en évoquant un déficit d’activité chez l’atopique et chez les sujets porteurs de maladies auto-immunes de cellules immunosuppressives inductrices de tolérance telles que les lymphocytes Treg.

L’importance des lymphocytes T régulateurs dans l’allergie a d’abord été mise en évidence en étudiant les mécanismes de l’immunothérapie spécifique au pollen de bouleau et aux acariens puis au pollen de graminées. En effet il a été clairement montré que ce traitement induisait une augmentation des lymphocytes T CD4 + CD25 + producteurs d’IL-10.

Récemment, la population CD4 + CD25 + a été étudiée au cours de l’allergie au pollen de graminées. Les cellules du sang ont été stimulées par des extraits allergéniques et le pouvoir suppressif de la prolifération et de la production d’IL-5 sur les cellules T par les cellules Treg a été étudié chez des sujets non atopiques, des sujets sensibilisés aux graminées, des patients porteurs d’une rhinite allergique pendant et en dehors de la saison pollinique. Les résultats montrent que les CD4 + CD25 + suppriment la prolifération et la production d’IL-5 de 100 % des lymphocytes T chez le volontaire sain, que cet effet est diminué chez les sujets sensibilisés, d’autant plus qu’ils sont allergiques et d’autant plus qu’ils sont explorés pendant la saison pollinique.

Ce travail indique ainsi qu’il existerait un déficit fonctionnel des cellules Treg stimulées in vitro par l’allergène chez l’allergique par rapport aux volontaires sains. Il doit être complété par l’étude des autres populations de Treg, la production de cytokines, et l’étude des corécepteurs engagés. De plus, les résultats sont obtenus après stimulation spécifique, mais on ne connaît pas la proportion de lymphocytes T régulateurs réellement spécifique de l’allergène.

Ces résultats viennent d’être confirmés et complétés par un travail ex vivo portant sur l’action des cellules T spécifiques des allergènes de bouleau et d’acariens stimulées par des allergènes recombinants. Akdis et coll. ont en effet montré qu’il existait des cellules T spécifiques de ces allergènes chez les allergiques et les non allergiques mais que chez les premiers les cellules produisaient essentiellement de l’IL-4 tandis que chez les seconds elles produisaient surtout de l’IL-10. Enfin, Karlsson et coll. ont clairement montré que l’apparition de la tolérance aux antigènes du lait de vache et en particulier à la beta-lactoglobuline était sous la dépendance des lymphocytes Treg. En effet parmi les sujets allergiques, ces cellules sont plus fréquentes chez ceux qui en guérissent par rapport à ceux chez qui elle persiste. De plus, après déplétion en lymphocytes CD4 + CD25 + on retrouve ex vivo la prolifération induite par l’antigène.

Ces trois travaux montrent un déficit des lymphocytes Treg chez l’allergique, spécifique de l’allergène. Cependant, réalisés chez un nombre restreint de patients, ils ne permettent pas de mesurer la relation entre la présence des cellules Treg et les manifestations cliniques (atopie sans asthme, asthme atopique par exemple).

Dans l’asthme, il n’y a pas de donnée chez l’homme, et celles relevées chez l’animal sont contradictoires. Dans un modèle animal, il a été montré que le transfert de lymphocytes T CD4 + CD25 + spécifiques d’un allergène provenant d’une souris sensibilisée à une souris naïve, entraînait l’augmentation de l’infiltration pulmonaire par les éosinophiles et l’activation Th2, probablement par inactivation des lymphocytes Th1. Cependant ces lymphocytes CD4 + CD25 + transférés induisaient aussi une diminution de l’infiltration pulmonaire par les polynucléaires neutrophiles. Dans un autre travail, les CD4 + CD25 + entraînent une inactivation des cellules TH2 mais sans influence sur l’hyperréactivité des voies aériennes.

La façon dont l’expression des corécepteurs est régulée à la surface des cellules T est probablement cruciale pour le développement ou non de l’inflammation de type asthmatique. C’est ainsi que l’expression d’ICOS a été initialement considérée comme pro-Th2 et inductrice de l’inflammation de type asthmatique chez la souris. Pourtant, il a été ensuite montré que des cellules T productrices d’IL-10, exprimant fortement ICOS étaient capables d’inhiber l’inflammation asthmatique et l’hyperréactivité bronchique par un mécanisme inhibant à la fois les lymphocytes Th2 et les lymphocytes Th1.

Dans un autre modèle, l’inhibition d’ICOS entraîne la diminution de l’inflammation de type asthmatique lorsqu’elle est réalisée au moment de la sensibilisation, tandis que réalisée lors d’une inflammation chronique, cette inactivation d’ICOS entraîne une exacerbation de cette inflammation. Dans d’autres modèles, l’inhibition de CTLA4, un corécepteur impliqué dans l’induction de tolérance, a permis d’inhiber l’inflammation de type asthmatique. L’ensemble de ces résultats suggère qu’il existe une progression de l’activation des cellules Treg, du sujet non allergique où elle serait maximale jusqu’au sujet asthmatique allergique où elle serait minimale, notamment lors des exacerbations.

Conclusion :

La décortication des mécanismes inflammatoires dans les maladies allergiques est loin d’être terminée, mais il semble que l’on se dirige d’une conception dichotomique dans laquelle deux populations antagonistes, Th1 et Th2, se disputaient l’orientation de la réponse immune, vers une conception beaucoup plus riche, en trois dimensions, dans laquelle les Treg sont les garants d’un état « non inflammatoire ». Ce concept reste à être validé dans l’asthme.

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Administrateur et rédacteur en chef du site Medix

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