Introduction :

Les médicaments sont capables d’entraîner des atteintes inflammatoires des différentes structures biliaires de façon aiguë ou chronique.

Cette mise au point a pour but de préciser le caractère anatomoclinique, les mécanismes, le traitement et les médicaments impliqués.

Rappel sur la formation de la bile et la morphologie des voies biliaires :

La bile est formée dans les hépatocytes puis sécrétée dans la première structure biliaire, les ductules (également appelés cholangioles), qui mesurent moins de 15 µm de diamètre.

La bile se déverse ensuite vers les canaux biliaires interlobulaires (15 à 100 µm), puis dans les canaux biliaires septaux (100 à 300 µm).

Ces petits canaux biliaires situés dans les espaces portes vont ensuite former les premiers canaux biliaires de grande taille, les canaux segmentaires qui mesurent plus de 300 µm de diamètre.

À la sortie du foie, les canaux biliaires droit et gauche forment la voie biliaire principale sur laquelle se branche la vésicule biliaire par l’intermédiaire du canal cystique.

Cela donne lieu au canal cholédoque qui, après avoir traversé la tête du pancréas, se termine au niveau de l’ampoule de Vater à la partie interne du deuxième duodénum.

L’ensemble de l’arbre biliaire est recouvert par un épithélium de surface formé de cholangiocytes dont une des principales fonctions est de modifier la constitution de la bile canaliculaire sortant des hépatocytes par une série de processus de réabsorption et de sécrétion à mesure que la bile passe dans l’arbre biliaire pour aboutir à la bile définitive qui est déversée dans le duodénum.

Des travaux récents montrent que l’arbre biliaire intrahépatique et les cholangiocytes ont une hétérogénéité sur le plan morphologique, dans les processus sécrétoires, dans l’expression des réactions antigènes-protéines, et dans la réaction proliférative en réponse aux agressions.

Atteintes aiguës des petits canaux biliaires intrahépatiques :

A - CARACTÉRISTIQUES ANATOMOCLINIQUES :

La principale manifestation est un ictère qui est d’intensité variable, souvent associé à un prurit.

Ces manifestations peuvent être précédées dans les 24 à 48 heures par de la fièvre, des frissons et des douleurs abdominales, ce qui peut être trompeur en simulant une obstruction aiguë des voies biliaires.

Biologiquement, il existe une cholestase non spécifique avec une hyperbilirubinémie conjuguée et une augmentation de l’activité des phosphatases alcalines et de la gammaglutamyltranspeptidase.

Les transaminases sont peu élevées ou normales.

Ces anomalies hépatiques sont parfois associées à des signes d’hypersensibilité, en particulier un érythème cutané ou une hyperéosinophilie qui oriente vers une cause médicamenteuse.

Si une biopsie est réalisée à ce stade, celle-ci va mettre en évidence des lésions inflammatoires aiguës des ductules (cholangiolites) ou des canaux biliaires interlobulaires (cholangite).

Ces deux lésions sont souvent associées, avec une prédominance de la cholangite.

Les canaux biliaires sont généralement dilatés et les cellules épithéliales déformées et parfois nécrosées.

L’infiltrat inflammatoire est souvent intense et polymorphe comprenant des lymphocytes et des polynucléaires.

La présence de polynucléaires éosinophiles oriente vers une cause médicamenteuse.

Ces lésions canalaires peuvent être isolées ou largement prédominantes.

Elles peuvent être également associées à une nécrose hépatocytaire ou à une granulomatose.

À ce stade initial, il est parfois difficile de déterminer ce qui revient respectivement aux lésions biliaires et aux lésions hépatiques dans la symptomatologie.

À ces lésions canalaires s’ajoutent des signes de cholestase avec des dépôts de bilirubine dans les hépatocytes et/ou dans les canalicules.

L’évolution est généralement favorable dès l’interruption de l’administration du médicament responsable.

Les signes cliniques disparaissent généralement en 1 à 4 semaines et les tests hépatiques redeviennent normaux en 1 à 3 mois habituellement.

Rarement, il n’y a pas d’amélioration, l’ictère persiste, ce qui marque l’évolution vers une cholangite chronique.

B - DIAGNOSTIC :

À ce stade précoce, la principale difficulté diagnostique consiste à éliminer une migration lithiasique par l’échographie ou si nécessaire une échoendoscopie, une cholangio-IRM ou, lorsque ces examens ne sont pas réalisables, éventuellement une cholangiographie rétrograde par voie endoscopique.

Les éléments positifs en faveur d’une cause médicamenteuse sont la mise en route relativement récente d’un traitement, depuis moins de 3 mois, la régression rapide après arrêt du médicament soupçonné, la présence de signes d’hypersensibilité et, si la biopsie est faite, le caractère polymorphe de l’infiltrat inflammatoire ou la présence d’un infiltrat éosinophile.

C - PRINCIPAUX MÉDICAMENTS EN CAUSE :

Les principaux médicaments responsables sont la chlorpromazine et les autres neuroleptiques de la famille des phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques, les bêtalactamines, dont l’association amoxicilline-acide clavulanique, l’ajmaline et la carbamazépine.

1- Neuroleptiques du type phénothiazine :

Le principal médicament incriminé est la chlorpromazine, un des médicaments les plus caractéristiques de cholestase aiguë, des centaines de cas ayant été rapportés. Un ictère est observé chez 0,5 à 1 % des sujets traités.

Des lésions de cholangiolite ou cholangite aiguë sont rapportées dans 20 % des cas, ce qui est probablement sous-estimé car ces lésions sont difficiles à détecter si elles ne sont pas recherchées spécifiquement.

Dans la phase initiale aiguë, il existe très souvent des signes d’hypersensibilité et des arguments en faveur d’un mécanisme immunoallergique ayant pour intermédiaire la formation d’un métabolite réactif formé par des cytochromes P450 L’existence d’une toxicité croisée entre différentes phénothiazines renforce l’hypothèse immunoallergique.

Il a été avancé que la toxicité hépatobiliaire de la chlorpromazine pourrait être favorisée par une hyperactivité génétiquement déterminée du cytochrome P450 2D6 (CYP 2D6) et un déficit en sulfoxydation.

Cependant, ceci repose sur peu de données et nécessite une confirmation.

La toxicité de ce médicament pourrait être également modulée par le type HLA (human leucocyte antigen), le type HLA DR6 étant plus souvent rencontré.

2- Antidépresseurs tricycliques :

Comme pour la chlorpromazine et d’autres phénothiazines, ces médicaments peuvent entraîner une hépatite aiguë cholestatique mixte, une cholangite aiguë et pour deux d’entre eux, l’amitriptyline et l’imipramine, une cholangite chronique avec une cholestase prolongée.

Il est intéressant de noter qu’il existe une toxicité croisée entre ces médicaments eux-mêmes et entre les antidépresseurs tricycliques et des phénothiazines, ce qui suggère le rôle d’une structure moléculaire commune représentée par le noyau tricyclique avec comme hypothèse raisonnable le déclenchement d’une réaction immunoallergique par formation d’un métabolite réactif du type époxyde.

3- Antibiotiques du type bêtalactamine :

L’association amoxicilline-acide clavulanique constitue actuellement une des principales causes de cholangite aiguë médicamenteuse.

Une particularité réside dans le mode de survenue.

En effet, dans la plupart des cas, l’atteinte survient de façon décalée, 3 à 4 semaines après la fin d’une antibiothérapie de 5 à 15 jours.

De ce fait, la relation entre le médicament et la cholangite peut passer inaperçue.

Ceci est également observé pour les hépatites cholestatiques ou mixtes observées avec ce médicament.

Les atteintes hépatocytaire et biliaire sont d’ailleurs souvent associées.

Des cas moins fréquents ont été observés avec l’ampicilline et la flucloxacilline.

4- Ajmaline :

De nombreux cas d’hépatite ou de cholangite immunoallergique ont été observés avec cet antiarythmique, qui n’est maintenant plus commercialisé en raison des difficultés à se procurer la plante nécessaire à sa fabrication.

5- Carbamazépine :

Plusieurs cas de cholangite aiguë ont été observés dans un délai de quelques semaines après le début du traitement.

L’atteinte biliaire peut être associée à une granulomatose hépatique.

6- Autres médicaments :

Il existe environ une trentaine d’autres médicaments incriminés de façon plus anecdotique, en particulier ceux s’accompagnant de manifestations pseudoangiocholitiques comme les antibiotiques du type macrolide et le dextropropoxyphène.

On note également que certaines plantes médicinales peuvent être incriminées : germandrée petit chêne, extrait de feuilles de chaparral et chélidoine.

Cholestase et cholangite prolongées :

A - DÉFINITION :

Le syndrome de cholestase prolongée a été défini par la persistance d’un ictère pendant plus de 6 mois ou la persistance d’anomalies biologiques compatibles avec une cholestase anictérique (augmentation de l’activité sérique des phosphatases alcalines et de la gammaglutamyltranspeptidase) pendant plus de 1 an, en dépit de l’interruption du traitement responsable et en l’absence d’antécédents de pathologie hépatobiliaire.

Ce syndrome peut être observé avec les atteintes touchant l’ensemble de l’arbre biliaire, qu’il s’agisse des canaux microscopiques les plus petits, ductules et canaux biliaires interlobulaires jusqu’aux grands canaux collecteurs droit et gauche intrahépatiques ou bien de la voie biliaire extrahépatique.

B - ATTEINTES CHRONIQUES DES PETITS CANAUX BILIAIRES :

Après la symptomatologie initiale marquée par une cholestase aiguë se manifestant essentiellement par un ictère et un prurit, une faible proportion des patients (moins de 10 %) ont une cholestase qui va se prolonger. On en distingue deux types anatomocliniques suivant la sévérité de l’atteinte biliaire.

1- Forme majeure :

Elle est caractérisée par un ictère persistant ou s’aggravant, associé à un prurit intense après l’atteinte aiguë.

Il existe parfois une hépatomégalie, une splénomégalie ou des signes de malabsorption intestinale liés à la cholestase.

Des xanthomes ou des xanthélasmas peuvent apparaître.

Biologiquement, il existe une forte augmentation des phosphatases alcalines et de la gammaglutamyltranspeptidase.

Dans cette forme, la bilirubinémie et la cholestérolémie sont fortement augmentées.

L’activité des transaminases est modérément augmentée ou normale.

Histologiquement, les lésions sont essentiellement portales, comprenant une raréfaction des petits canaux biliaires, une infiltration inflammatoire polymorphe et modérée et une prolifération ductulaire.

Ces lésions sont très voisines de celles d’une cirrhose biliaire primitive.

Dans la forme majeure, il s’y ajoute toujours une cholestase lobulaire.

La fibrose portale est modérée ou absente.

Dans la majorité des cas, l’ictère disparaît finalement, parfois plusieurs années après le début de la maladie.

L’activité des phosphatases alcalines et de la gammaglutamyltranspeptidase tend à diminuer très progressivement.

Ces anomalies peuvent persister jusqu’à 14 ans après le début de la maladie.

Dans environ un quart des cas, l’évolution n’est pas aussi favorable et est marquée par la constitution d’une cirrhose biliaire irréversible.

L’évolution peut ainsi être mortelle.

2- Forme mineure :

Elle est plus fréquente que la forme majeure, représentant trois quarts des cas.

L’ictère et le prurit disparaissent rapidement après l’interruption du traitement responsable.

Cependant, une forte augmentation des phosphatases alcalines et de la gammaglutamyltranspeptidase persiste.

Les lésions histologiques sont moins sévères et consistent essentiellement en une disparition partielle des petits canaux biliaires portaux (au moins 50 % des espaces portes sans canaux biliaires) et un infiltrat inflammatoire peu intense ainsi qu’une prolifération ductulaire modérée.

La fibrose portale est très minime ou absente. Dans cette forme le pronostic est très bon.

L’évolution est marquée par une régression progressive des anomalies des tests hépatiques et peut se faire éventuellement vers une guérison totale plusieurs années après l’atteinte aiguë initiale.

3- Diagnostic :

Les caractères cliniques biologiques et histologiques des cholestases prolongées médicamenteuses sont très voisins de ceux qui sont observés dans la cirrhose biliaire primitive et à moindre degré de ceux de la cholangite sclérosante primitive.

Néanmoins, certains caractères non spécifiques individuellement mais évocateurs quand ils sont considérés globalement peuvent faciliter la distinction entre la cholestase prolongée médicamenteuse et ces maladies.

4- Médicaments en cause :

Le nombre de médicaments susceptibles d’entraîner une cholangite chronique atteint maintenant une trentaine.

Les principaux médicaments incriminés sont les neuroleptiques du type phénothiazine, les antidépresseurs tricycliques, les dérivés arsenicaux et l’ajmaline.

* Neuroleptiques du type phénothiazine :

Le principal médicament incriminé est la chlorpromazine.

L’évolution vers une cholangite chronique avec cholestase prolongée est estimée à 7 % des cas d’atteinte aiguë.

Malgré une présentation clinique inquiétante, une disparition de l’ictère a été observée dans de nombreux cas plusieurs années après le début de la maladie.

Plus rarement, l’évolution s’est faite vers une véritable cirrhose biliaire avec issue fatale.

* Antidépresseurs tricycliques :

Une cholangite chronique avec ictère prolongé a été observée avec plusieurs médicaments de cette famille.

Dans un cas avec l’imipramine, la cholestase persistait encore 14 ans après l’atteinte initiale.

* Dérivés arsenicaux :

Plusieurs cas de cholangites chroniques ont été observés chez les patients exposés à ces dérivés.

L’évolution a été défavorable avec constitution d’une cirrhose dans certains cas.

* Ajmaline :

Plusieurs cas de cholangite chronique avec cholestase prolongée ont été observés.

La fréquence vers une telle évolution est estimée entre 5 et 10 %.

Les cas de cholangite chronique étaient associés à des signes compatibles avec des phénomènes auto-immunitaires.

* Autres médicaments :

Pour d’autres molécules, les cas de cholangites chroniques avec cholestase prolongée sont beaucoup plus anecdotiques (moins de cinq cas).

On retrouve de nombreux antibiotiques, en particulier de la famille des bêtalactamines et des macrolides qui sont déjà connus pour entraîner des cholangites aiguës.

On note également le rôle exceptionnel de plantes médicinales telles que la germandrée petit chêne ou les extraits de chaparral.

5- Mécanisme :

Le mécanisme en cause dans ce type de cholangite chronique médicamenteuse est mal connu.

Il paraît être lié à une destruction progressive des petits canaux biliaires.

Plusieurs arguments sont en faveur d’une origine immunoallergique :

– les médicaments incriminés sont également responsables d’hépatites immunoallergiques ;

– il existe souvent des signes associés d’hypersensibilité ; – il peut y avoir un infiltrat éosinophile à l’histologie ;

– les manifestations peuvent se prolonger alors que le médicament n’est plus administré.

L’hypothèse actuelle est que le médicament ou l’un de ses métabolites pourrait déclencher une agression de type autoimmunitaire contre des constituants cellulaires des petites voies biliaires comme pour les atteintes auto-immunitaires de type hépatique. Une autre hypothèse sur le mécanisme fait intervenir le système MDR (multidrug resistance).

Il a été en effet démontré que la déficience dans l’expression du gène MDR2 chez la souris entraîne une maladie biliaire ressemblant à la cirrhose biliaire primitive.

De façon voisine, chez l’homme, une forme de cholestase intrahépatique familiale par atteinte biliaire est associée au déficit dans le gène MDR3, l’homologue humain de MDR2.

Ces lésions pourraient être expliquées par un défaut de transfert de phospholipides dans la bile, par déficit de l’activité phosphatidylcholine flippase dépendante du système MDR.

Il serait donc intéressant de déterminer si les médicaments peuvent interférer avec l’expression du gène MDR3.

6- Traitement :

Il est essentiellement symptomatique, visant à soulager le prurit et à éviter une malabsorption.

La corticothérapie effectuée chez quelques malades n’a démontré aucune efficacité.

L’intérêt de l’acide ursodésoxycholique est potentiel par analogie avec la cirrhose biliaire primitive et la cholangite sclérosante.

Cependant, les cas dans lesquels le traitement a été employé sont trop anecdotiques pour distinguer une efficacité réelle d’une amélioration spontanée.

La transplantation hépatique est indiquée en cas d’évolution cirrhogène grave.

C - ATTEINTES AIGUËS ET CHRONIQUES DES GRANDS CANAUX BILIAIRES INTRA- ET EXTRAHÉPATIQUES :

On distingue deux types selon le mécanisme ischémique et caustique.

1- Cholangites ischémiques :

* Chimiothérapie :

La survenue d’une cholangite sclérosante constitue une des principales complications iatrogènes dues à l’administration intraartérielle hépatique de médicaments anticancéreux.

Le principal médicament incriminé est la floxuridine (FUDR).

De façon plus anecdotique, des cas de cholangite sclérosante ont également été observés après l’administration de 5-fluoro-uracile associé ou non à de la streptozocine ou de mitomycine ou bien avec l’association doxorubicine-mitomycine. La cholangite sclérosante apparaît généralement après plusieurs mois de traitement.

La symptomatologie est celle d’une cholestase chronique par obstacle.

La cholangiographie révèle des sténoses segmentaires des canaux biliaires intra- et extrahépatiques.

Plus rarement, celles-ci sont uniquement extra- ou uniquement intrahépatiques.

Exceptionnellement, la cholangite peut être associée à des ectasies biliaires simulant une maladie de Caroli.

Cette cholangite chronique a pour particularité, par rapport à la cholangite sclérosante primitive, de prédominer au niveau de la convergence biliaire et d’épargner en général la partie distale du canal cholédoque. De plus, il existe parfois une régression spontanée des lésions sténosantes.

Toutefois, les lésions peuvent être irréversibles et conduire à une cirrhose biliaire parfois mortelle. Le diagnostic est en général facile étant donné le contexte.

Ces lésions paraissent être liées à une dévascularisation produite par l’implantation chirurgicale de la pompe intra-artérielle hépatique, et/ou à un effet toxique direct du FUDR sur les artérioles qui vascularisent les voies biliaires.

L’administration intra-artérielle hépatique de dexaméthasone a été proposée pour diminuer le risque de développer cette lésion.

* Embolisation :

Le traitement de l’hépatocarcinome par embolisation artérielle hépatique peut entraîner parfois une nécrose ischémique des voies biliaires.

2- Cholangites caustiques :

Une cholangite sclérosante peut être observée lors de l’emploi de formol à 2 % ou de sérum salé hypertonique à 20 % pour la stérilisation peropératoire des kystes hydatiques du foie.

Cette complication résulte d’une fistule kystobiliaire ignorée exposant l’épithélium biliaire à l’action toxique de ces produits.

3- Lithiase biliaire induite par les médicaments :

Certains médicaments peuvent favoriser la formation de calculs de cholestérol ou de bilirubine ou bien constituer eux-mêmes des calculs.

* Calculs cholestéroliques :

Le risque de survenue de calculs cholestéroliques est majoré par l’administration prolongée des contraceptifs oraux de médroxyprogestérone, de clofibrate, d’octréotide et peut-être de ciclosporine.

Ceci est principalement dû à une sursaturation de la bile en cholestérol pour les contraceptifs oraux et le clofibrate, et à une stase biliaire pour l’octréotide et la médroxyprogestérone.

* Calculs de bilirubine :

Tous les médicaments responsables d’hémolyse sont susceptibles d’entraîner une lithiase pigmentaire.

* Calculs médicamenteux :

La formation de sludge ou de calculs dans la vésicule biliaire a été observée chez les sujets recevant de fortes doses par voie intraveineuse de ceftriaxone, une céphalosporine de troisième génération.

Les concrétions biliaires apparaissent en 1 à 2 semaines, causant parfois des douleurs.

Après interruption du traitement, on observe une disparition complète du matériel intrabiliaire en moyenne en 2 semaines.

La formation de ces calculs résulte de la précipitation d’un sel de calcium de ceftriaxone dans la vésicule biliaire.

De façon voisine, la précipitation de sels de glafénine dans la voie biliaire peut exceptionnellement entraîner une obstruction biliaire chez des patients recevant un traitement prolongé.

3- Atteintes vésiculaires non lithiasiques :

La chimiothérapie intra-artérielle hépatique pour cancer colorectal est compliquée de cholécystite dans 30 % des cas.

Ceci a conduit à proposer une cholécystectomie systématique avant de commencer le traitement.

De façon voisine, l’embolisation artérielle hépatique avec de la poudre de gélatine ou du Lipiodolt, peut entraîner aussi une cholécystite.

L’existence de cholécystites allergiques médicamenteuses a été récemment suggérée pour l’ampicilline et l’érythromycine.

Une cholécystite acalculeuse a été exceptionnellement observée au cours de l’administration de lysophosphatidylcholine.

Tumeurs malignes des voies biliaires :

La survenue de cholangiocarcinome a été rapportée de façon anecdotique au cours de l’administration de stéroïdes androgéniques anabolisants, de contraceptifs oraux, de méthyldopa ou de méthotrexate.

La relation de cause à effet entre ces médicaments et la survenue de cholangiocarcinome reste à confirmer.

Les médicaments peuvent reproduire une grande partie de la pathologie biliaire.

Actuellement, une soixantaine de médicaments peuvent être incriminés.

Le diagnostic d’atteinte biliaire médicamenteuse repose surtout sur des critères d’exclusion.

Dans les atteintes affectant les petits canaux biliaires, le diagnostic est souvent difficile.

La présence de manifestations d’hypersensibilité associées permet d’attirer l’attention sur le rôle potentiel des médicaments et également sur un mécanisme allergique.

Dans les atteintes des grands canaux biliaires, il est généralement plus facile d’établir l’origine iatrogène car le contexte de chirurgie du kyste hydatique ou de chimiothérapie est évocateur.

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