C - INFECTIONS VIRALES :

1- Principales atteintes virales :

Les atteintes virales chez l’ID sont liées à des infections primaires (virus respiratoires, parvovirus) ou à des réactivations virales (Herpesviridae, adénovirus).

* Famille des « Herpesviridae » :

Les infections à HSV 1 et 2, favorisées par l’ID cellulaire et l’atteinte des polynucléaires, ont des manifestations similaires à celles des non-ID : atteintes cutanées, encéphalitiques,...

Les méningoencéphalites, en particulier, sont à peine plus fréquentes, mais plus graves, que chez l’immunocompétent.

En revanche, en cours d’aplasie médullaire, la responsabilité d’HSV oropharyngé est incriminée dans la genèse de mucites sévères. Le traitement repose sur l’aciclovir, voire le valaciclovir.

Le foscarnet est proposé en cas de résistance à l’aciclovir.

Les infections sévères, disséminées, à VZV sont souvent observées au-delà du sixième mois postgreffe de CSH, favorisées par le caractère allogénique de la greffe, une MGCH, un âge compris entre 10 et 30 ans, l’utilisation de sérum antilymphocytaire.

Des douleurs abdominales chez un patient porteur d’une MGCH chronique doivent alerter.

Le cytomégalovirus est responsable d’atteintes respiratoires, neurologiques ou hépatiques, après allogreffe de CSH.

Les nouvelles modalités de greffe semblent favoriser la survenue de rétinites, jusque-là très rares.

Si la fréquence des pneumopathies précoces a diminué du fait des stratégies de prévention, trois quarts d’entre elles surviennent après le 100e jour postgreffe, favorisées par une MGCH chronique ou une greffe T déplétée, et le plus souvent (85 %) fatales.

L’infection à CMV après allogreffe témoigne de la reconstitution immunologique défectueuse, la survenue d’une MGCH jouant ici un rôle majeur, et contribue per se à une ID consécutive.

Les techniques diagnostiques sont détaillées plus loin.

Les antiviraux sont instaurés selon une riposte graduée : traitement prophylactique, au cours d’une situation à risque en dehors de tout prélèvement positif ; traitement « préemptif », par exemple dès la positivation de l’antigénémie après greffe ; traitement curatif, au cours d’une atteinte viscérale.

Le traitement repose sur le ganciclovir ou le foscarnet.

L’aciclovir, même à forte dose, n’a pas démontré son intérêt.

L’infection à virus HHV-6 est liée à une réactivation virale à la faveur de l’ID, en particulier après greffe de CSH.

Les signes cliniques peuvent alors associer fièvre, rash cutané, cytopénie, pneumopathie interstitielle, sinusite ou méningoencéphalite, mais restent souvent asymptomatiques.

La responsabilité propre d’HHV-6 dans ces atteintes n’est pas clairement démontrée et les co-infections virales, notamment à VRS ou CMV, sont fréquentes ; le rôle favorisant d’HHV-6 dans la survenue d’infections fongiques est également rapporté.

Le diagnostic se fait par PCR, d’interprétation difficile du fait de la latence virale, ou par coculture (LCR, sang), cependant non disponible partout.

Une PCR positive dans le LCR semble avoir une grande valeur, alors que dans le sang, seule la PCR quantitative a un intérêt.

Aucun traitement n’a fait la preuve de son efficacité ; le ganciclovir ou le foscarnet pourraient avoir un intérêt, seuls ou associés aux Ig intraveineuses.

Le virus HHV-8 a été associé au sarcome de Kaposi, au syndrome de Castelman dans sa forme disséminée, aux lymphomes des séreuses et, quoique de façon non formelle et controversée, à certains syndromes lymphoprolifératifs de type B : myélome, maladie de Waldenström.

La détection de l’ADN viral par PCR, par exemple dans les séreuses ou le LCR, et plus récemment la sérologie permettent le diagnostic d’infection à HHV-8.

La réactivation de EBV peut être à l’origine de lymphoproliférations bénignes ou malignes, parfois explosives après greffe.

Il n’y a pas de traitement antiviral spécifique efficace ; le pronostic est parfois favorable après arrêt de l’ID, mise sous antiviraux et anti-CD20.

L’immunothérapie cellulaire T pourrait être intéressante pour la prophylaxie et le traitement.

* Virus respiratoires :

Au cours des infections respiratoires, les « virus respiratoires conventionnels », fréquemment incriminés chez l’ID, sont associés à une mortalité élevée (23 %).

Le VRS, responsable de pneumopathies interstitielles sévères, peut être mis en évidence par culture, IF ou par test immunoenzymatique, sur les cellules du LBA ; les virus influenzae et parainfluenzae peuvent être également détectés par IF.

Les adénovirus sont responsables d’atteintes respiratoires (pneumopathie), digestives (diarrhée), hépatiques (hépatites fulminantes), oculaires (conjonctivite), urinaires (cystite hémorragique) ou disséminées, notamment après greffe de CSH.

Il n’y a pas de recrudescence saisonnière.

L’infection, favorisée par le caractère allogénique de la greffe, une MGCH, et le nombre d’immunosuppresseurs, survient autour du troisième mois postgreffe.

Le virus est détecté par culture cellulaire à partir de prélèvements respiratoires, nasopharyngés, oculaires ou de selles.

Cependant, les atteintes digestives sont dues le plus souvent aux sérotypes 40 et 41, qui ne sont pas cultivables.

La mortalité attribuable est de 20 % environ, plus importante en cas d’atteinte pulmonaire (60 %) ou disséminée (80 %).

Aucune molécule n’a démontré son efficacité sur l’adénovirus.

Les traitements proposés sont la ribavirine, en aérosol ou en intraveineuse, ou le cidofovir, proposé avec succès pour CMV et adénovirus après greffe de CSH.

* Autres virus :

Le polyomavirus JC, de la famille des Papovaviridae, est l’agent de la LEMP, réactivé à l’occasion d’une ID cellulaire, au cours du sida ou de lymphomes ; 85 % de la population adulte sont immunisés.

La symptomatologie est purement neurologique.

Le diagnostic repose sur la PCR dans le LCR ; la charge virale semblerait avoir une valeur pronostique.

Le BK-virus, responsable de cystites hématuriques, peut être détecté par PCR dans les urines.

Le parvovirus B19 est responsable d’érythroblastopénie aiguë, d’éruption érythèmateuse ou d’arthropathies, rarement d’atteinte méningée.

L’ADN viral est détecté précocement par PCR à partir d’échantillons de sérum ou de moelle.

La sérologie ne se positive qu’après le 15e jour, les IgM peuvent persister plusieurs mois.

La virémie est brève : environ 3 jours.

Le traitement repose sur les IgIV polyvalentes. Les virus des hépatites B et C sont présentés plus haut.

2- Techniques diagnostiques :

* Cytologie. Histologie :

L’analyse histocytologique est fondée sur la mise en évidence des conséquences de l’effet cytopathique viral sur les tissus/cellules du patient.

Les critères recherchés sont : la cytomégalie (CMV), la présence d’inclusions, cytoplasmiques ou nucléaires (dans ce dernier cas, éosinophiles, basophiles ou en « verre dépoli ») et la ballonnisation (HSV).

Le cytodiagnostic de Tzanck est utile en cas d’atteinte cutanéomuqueuse à VZV, à partir du frottis d’un plancher vésiculeux, éventuellement associé à l’IF directe pour différencier HSV et VZV ; au stade précoce de vésicule, et plus encore de pustule/croûte, il complète utilement la culture cellulaire, en raison de la fragilité du VZV.

Au cours de l’infection à CMV, on retrouve, outre la cytomégalie, des inclusions intranucléaires non spécifiques, évocatrices si en « oeil de chouette », et/ou intracytoplasmiques, pathognomoniques, mais plus rares.

Lors de l’infection à parvovirus B19, le myélogramme, avec coloration de Giemsa du frottis, permet la mise en évidence de proérythroblastes volumineux ; l’IF à l’aide d’anticorps spécifiques ou la détection d’ADN viral, confirmeront le diagnostic.

L’histologie peut être utilisée sur les biopsies pulmonaires (HCV, CMV...), sigmoïdiennes ou coliques pour CMV ou adénovirus (inclusions nucléaires) ou cérébrales (LEMP...).

L’analyse histocytologique apporte un bon élément d’orientation, mais reste peu sensible, examinateur-dépendante, et tardive.

* Diagnostic virologique :

Les techniques de diagnostic virologique ont considérablement évolué au cours des dernières années : aux cultures virales et aux sérologies se sont ajoutées la détection des antigènes viraux et les techniques de biologie moléculaire.

Les cultures virales constituent la technique de référence.

La culture conventionnelle, ou lente, met en évidence l’effet cytopathique (ECP) viral sur une culture cellulaire, se positivant en 6 jours à 6 semaines ; la culture rapide détecte en 48 heures, grâce aux anticorps monoclonaux, les protéines virales avant l’apparition de l’ECP.

La culture est possible pour les virus HSV, VZV, CMV, adénovirus (selles, gorge, urines), ou encore, quoique difficile, pour HHV-6. Le VZV, fragile, nécessite un transport rapide au laboratoire.

Pour d’autres virus, comme le virus JC dont l’effet cytopathique est inconstant et lent, les cultures virales, décevantes, ne sont pas réalisées en pratique.

Une culture positive est spécifique d’une infection active, mais pas nécessairement d’une maladie virale.

La détection d’antigènes viraux peut faire appel à l’IF directe (HSV, VZV, CMV), ou indirecte (VRS, virus influenzae, parainfluenzae), par exemple sur le liquide de LBA ou sur biopsies cérébrales (virus JC) ; l’antigénémie, utilisée pour le CMV, détecte grâce à des anticorps monoclonaux dirigés contre la phosphoprotéine de matrice PP65, les antigènes viraux dans le noyau des polynucléaires circulants ; le résultat est obtenu en 2 à 3 heures.

La technique est plus rapide, au moins aussi sensible que la virémie, et très spécifique.

La biologie moléculaire associe hybridation, qui manque de sensibilité, et amplification génomique (PCR).

La PCR permet la détection d’antigènes viraux, leur quantification (par exemple pour l’évaluation de la réponse au traitement) et une analyse qualitative du génome (par exemple pour la mise en évidence de mutants résistants). Hautement sensible, elle nécessite un laboratoire spécialisé.

La PCR occupe une place prépondérante pour le diagnostic d’infection due à HSV, VZV ou CMV (LCR, LBA, sang) ; HHV-6 (sang, LCR) dans le sang, la PCR est souvent positive en dehors de toute infection, ce qui donne alors sa valeur au profil évolutif de la PCR quantitative ; dans le LCR, la PCR peut être négative au premier prélèvement ; EBV (LCR, en cas de suspicion de lymphome cérébral EBV-induit) ; parvovirus B19 (sérum) ; virus JC (LCR ou biopsies cérébrales : spécificité > 90 %, sensibilité > 80 %) ; BK-virus (urines).

La distinction est cependant parfois difficile entre infection latente et active.

La PCR est également utilisée dans le cadre des hépatites : HBV-ADN, HCV-acide ribonucléique (ARN).

Le diagnostic indirect est basé sur la sérologie, qui pose des problèmes d’interprétation chez l’ID.

Pour les Herpesviridae, la sérologie est surtout utile lorsqu’elle met en évidence une séroconversion, ou pour déterminer le statut sérologique avant greffe.

Le rapport LCR/sérum des titres d’anticorps est parfois utile (HSV).

La sérologie n’a pas d’intérêt pour adénovirus, VRS ou les virus BK et JC.

La mise en évidence d’une concentration d’interféron supérieure à 0,5 mg/mL dans le LCR s’observe au cours des méningoencéphalites herpétiques ; tous les virus n’ont pas la même capacité à produire de l’interféron.

À l’inverse, chez le patient non ID, une concentration élevée de procalcitonine plasmatique au cours d’une méningite est évocateur d’atteinte bactérienne et élimine une origine virale.

Enfin, la microscopie électronique, par exemple pour détection de particules virales dans les selles au cours de gastroentérites à astrovirus, est rarement utilisée.

D - INFECTIONS PARASITAIRES :

La toxoplasmose, dont l’incidence reste inférieure à 0,5 %, est surtout décrite dans les 6 mois suivant une greffe de CSH, avec un pic vers le deuxième ou troisième mois.

Elle résulte dans 95 % des cas de la réactivation d’une infection latente, et reste rarissime après greffe si le receveur est séronégatif, même si le donneur est séropositif.

Les facteurs de risque sont la séropositivité prégreffe, la greffe allogénique et la MGCH.

Le tropisme de T. gondii est surtout cérébral, responsable d’abcès ou d’encéphalites diffuses, mais aussi volontiers disséminé, dans environ deux tiers des cas autopsiques, envahissant les tissus pulmonaire ou cardiaque.

Une atteinte pulmonaire isolée est possible. Les sérologies sont peu contributives chez l’ID.

Le diagnostic est basé sur les constatations scanographiques, ou la mise en évidence de T. gondii dans le LCR, le sang, le liquide de lavage alvéolaire, ou les prélèvements biopsiques : visualisation des tachyzoïtes par coloration de Giemsa, IF directe, surtout PCR-ADN.

Le traitement repose sur l’association de sulfadiazine, ou clindamycine, et pyriméthamine.

Le pronostic est extrêmement péjoratif.

La fréquence de la toxoplasmose et de la pneumocystose a nettement diminué depuis la mise en oeuvre de mesures prophylactiques communes.

Une prophylaxie par cotrimoxazole ou sulfadiazine/pyriméthamine n’exclut cependant pas la survenue d’une toxoplasmose.

La sulfadoxine pourrait être supérieure à la sulfadiazine dans ce cadre. L’anguillulose est favorisée par l’ID, en particulier la corticothérapie. Deux formes sont décrites.

La gastro-duodéno-jéjunite associe des douleurs abdominales, une diarrhée, des vomissements, et aboutit à une déshydratation, une anémie et une dénutrition parfois majeures, voire létales.

L’anguillulose maligne disséminée touche en priorité poumons et tube digestif, où elle est à l’origine de perforations et d’hémorragies, ou tout autre organe.

Les translocations digestives, notamment à bacilles à Gram négatif, sont responsables de bactériémies, méningites ou endocardites, souvent mortelles.

L’hyperéosinophilie est souvent absente chez l’ID. L’isolement des larves de S. stercoralis dans les selles (possibilité de faux négatifs), le liquide de tubage duodénal (examen le plus sensible), ou d’autres liquides biologiques (LBA, épanchements...) permet le diagnostic.

Le traitement repose sur l’albendazole (Zentelt) ou le tiabendazole (Mintezolt), associés à la prise en charge des complications.

Une prophylaxie s’impose chez des patients ID ayant séjourné en zone endémique.

La babésiose, maladie d’inoculation par morsure d’arthropode, due à un protozoaire, touche les malades aspléniques.

Le tableau associe une fièvre élevée, « pseudopalustre », une insuffisance rénale, une anémie hémolytique.

Le frottis sanguin permet la mise en évidence du parasite dans les hématies.

Le traitement est basé sur la clindamycine, la quinine ou l’échange transfusionnel.

Traitement des infections graves en oncohématologie :

A - TRAITEMENTS ANTIBACTÉRIENS :

Les particularités de l’antibiothérapie en oncohématologie sont principalement résumées dans la prise en charge de l’infection chez l’aplasique.

Tout malade neutropénique fébrile nécessite un traitement en urgence, immédiatement après réalisation des hémocultures, et des prélèvements au niveau d’un éventuel foyer clinique.

Ceux-ci ne doivent cependant pas retarder l’instauration du traitement.

L’antibiothérapie est à large spectre, dirigée contre les germes les plus dangereux et le plus fréquemment rencontrés dans ce contexte : malgré la proportion croissante d’infections à bactéries à Gram positif, notamment à staphylocoques à coagulase négative, les germes exposant à un risque vital immédiat sont principalement les BGN, ainsi que les streptocoques du groupe viridans.

De ce fait, une bêtalactamine active sur les BGN, et si possible sur streptocoques et pseudomonas, est nécessaire.

Une monothérapie, utilisant une bêtalactamine à large spectre récente, est le plus souvent suffisante au cours des aplasies courtes ; un aminoside est en règle adjoint dans les autres cas.

Lorsqu’un aminoside est prescrit au cours d’une neutropénie prolongée, il doit être prescrit en deux injections par jour, la monodose n’étant pas recommandée chez le neutropénique.

La durée du traitement par aminoside est d’au moins 1 semaine, davantage en cas d’infection à pyocyanique.

L’utilisation d’un glycopeptide d’emblée n’est pas recommandée, pas plus que celle d’une quinolone, hormis dans le cas où la contreindication à l’utilisation d’une bêtalactamine ne couvre pas les bactéries à Gram positif ; l’introduction d’un glycopeptide est proposée soit en cas de persistance de la fièvre à j3, soit en cas d’hémocultures positives à bactérie à Gram positif.

Les quinolones n’ont d’indication qu’en cas d’insuffisance rénale sévère, la synergie avec les bêtalactamines étant inconstante.

Un traitement dirigé contre les germes anaérobies, par imidazolé ou bêtalactamine active sur les anaérobies, n’est indiqué qu’en cas de cellulite, périnéale ou buccopharyngée.

L’antibiothérapie est poursuivie pendant 4 à 7 jours après la sortie d’aplasie ; les antifongiques sont maintenus plus longtemps.

Au total, seul un tiers des fièvres en aplasie est microbiologiquement documenté.

Le traitement doit être administré sous surveillance hospitalière.

Un traitement ambulatoire peut être envisagé dans quelques situations à très faible risque : fièvre bien tolérée, absence de comorbidité, survenue extrahospitalière.

B - TRAITEMENTS ANTIFONGIQUES :

La connaissance de l’efficacité et des toxicités, nombreuses, des traitements antifongiques est fondamentale.

L’amphotéricine B (Fungizonet) reste le traitement de référence.

Tous les champignons sont sensibles, à l’exception de Fusarium sp., résistant dans plus de 50 % des cas, ou Mucor.

La dose-test n’est plus guère utilisée.

L’administration se fait sur une durée de 6 à 8 heures, dans du glucosé à 5 %, en utilisant une demi-dose le premier jour, une dose pleine à partir de j2.

Certains proposent une durée plus courte, de 2 à 4 heures.

La toxicité est générale, à type de frissons et fièvre, et surtout rénale : glomérulaire (insuffisance rénale) et tubulaire (fuite de potassium et bicarbonates constante), réduite si une volémie élevée est maintenue et les autres néphrotoxiques évités, réversible jusqu’à une dose cumulée de 5 g.

L’élimination n’est en revanche pas faite par les reins (< 3%) et le produit non dialysé du fait d’une forte liaison protéique.

De ce fait, il n’y a aucune raison de diminuer les doses en cas d’insuffisance rénale ; il faut soit continuer, soit suspendre le traitement, soit passer aux préparations lipidiques.

Aucun dosage sanguin n’est requis.

Au cours des candidoses, la dose de 0,5 mg/kg/j est en règle suffisante pour C. albicans, 0,7-1mg/kg/j en cas d’infection sévère ou à Candida non albicans.

Au cours des infections aspergillaires, la dose journalière doit être de 1 à 1,5 m/kg.

Les préparations lipidiques d’amphotéricine B (liposomes : Ambisomet ; complexes lipidiques : Abelcett ; dispersion colloïdale : Amphocilt) permettent une réduction de la toxicité générale et rénale.

Les préparations lipidiques sont cependant inégales entre elles.

Pour l’Abelcett, il existe un ratio dose-efficacité de 1 à 3 ou 5, ce qui justifie l’emploi de doses trois à cinq fois supérieures (3- 5 mg/kg/j) pour une efficacité identique, mais pas supérieure.

L’Ambisomet peut probablement être administrée à doses beaucoup plus élevées sans risque de toxicité.

Cependant, une étude ne retrouve pas de supériorité à un dosage de 4 mg/kg, comparé à 1 mg/kg. Les données en pathologie humaine sont pour l’heure extrêmement limitées.

La dilution de l’amphotéricine B dans des émulsions lipidiques de nutrition parentérale, si elle réduit la toxicité générale, et non rénale, ne doit pas être proposée en raison d’une possible instabilité du mélange responsable d’une réduction d’efficacité.

Le fluconazole (Triflucant) principal triazolé, est actif sur C. albicans et Cryptococcus, modérément actif sur C. tropicalis et C. parapsilosis, inactif sur C. krusei, C. glabrata, Aspergillus, Mucor, Fusarium.

Des cas de résistance de C. albicans apparaissent, pour des souches de CMI supérieures à 16-64.

Il est actuellement recommandé d’utiliser des posologies élevées, notamment en cas d’infection sévère comme les candidoses systémiques, hépatospléniques, ou la cryptococcose : 800-1 000 mg/j en traitement d’induction pendant 2 à 4 jours, puis 400-600 mg/j (10 mg/kg).

Des posologies plus faibles sont possibles dans les candidoses superficielles (100-200 mg/j), ou urinaires (200- 400 mg/j).

La diffusion, notamment méningée et vitréenne, est bonne, la demi-vie longue, d’environ 30 heures.

Éliminé à 80 % par les reins, sa posologie doit être réduite en cas d’insuffisance rénale ; peu lié aux protéines (10 %), il est dialysable.

Le dosage plasmatique est sans intérêt.

La tolérance est excellente.

L’itraconazole (Sporanoxt) est actif sur Aspergillus. Dans l’aspergillose, il est utilisé en relais de l’amphotéricine B et en prophylaxie secondaire.

L’itraconazole a également une activité préventive vis-à-vis du cryptocoque.

Il n’est disponible que par voie orale, son absorption étant faible et aléatoire (augmentée par un repas riche en graisse, le pH acide...).

Le monitorage des concentrations plasmatiques doit donc être effectué à l’équilibre, après une semaine de traitement, 24 heures après la dernière prise.

Le métabolisme est hépatique, l’excrétion digestive, d’où l’absence d’adaptation à la fonction rénale.

Les interactions médicamenteuses sont nombreuses : augmentation des concentrations de digoxine, ciclosporine, warfarine ; induction enzymatique par rifampicine, rifabutine, phénytoïne, barbituriques, anti-histaminiques ; contreindications absolues, du fait du risque de torsades de pointes : Teldanet, Hismanalt, Prepulsidt.

Les effets secondaires sont les troubles digestifs, l’hypokaliémie ou certains troubles neurologiques en cas de surdosage. Le voriconazole est un triazolé très prometteur.

Son activité proche de celle de l’itraconazole, sans résistance croisée, touche Candida sp. et les champignons filamenteux ou dimorphiques.

Le kétoconazole (Nizoralt), actif sur Candida et M. furfur, n’est plus utilisé en oncohématologie.

La 5-FC, (flucytosine, Ancotilt) est active sur Candida, y compris les espèces non albicans.

Elle ne doit être utilisée qu’en association, le risque d’émergence de souches résistantes sous 5-FC en monothérapie étant majeur.

La diffusion tissulaire est bonne, l’élimination est urinaire à 90 %, conduisant à une adaptation à la fonction rénale. Pour cette molécule seule, un antifongigramme est utile.

Le monitorage des concentrations plasmatiques est nécessaire (efficacité, tolérance) : dosage deux à trois fois par semaine, au pic (2 heures après la prise), normale inférieure à 100 mg/mL.

La toxicité est principalement médullaire de façon dose-dépendante, due à la désamination de la 5-FC en 5-FU par les bactéries du tube digestif, plus rarement hépatodigestive ou cutanée.

Les traitements anti-P. carinii sont très différents et reposent sur le cotrimoxazole, la pentamidine, la pyriméthamine ou encore la dapsone.

Récemment, des mutations du gène de la dihydroptéroate synthétase de P. carinii ont été associées à une surmortalité, semblant résulter de l’exposition préalable aux sulfamides, et pouvant expliquer certains échecs de la prophylaxie par cotrimoxazole.

Plusieurs associations peuvent être proposées.

Amphotéricine B et azolés sont antagonistes in vitro, mais rien n’est démontré in vivo.

Amphotéricine B et 5-FC ont un effet additif sur le cryptocoque et les Candida sensibles au 5-FC, indifférent sur Aspergillus et les Candida résistants au 5-FC.

Certains proposent l’association amphotéricine B-5-FC en première intention en cas d’atteinte oculaire au cours de l’aspergillose, ou de cryptococcose neuroméningée : la pénétration méningée et vitréenne de l’amphotéricine B est en effet médiocre, alors que celle de la 5-FC est bonne.

Dans les autres situations, une évolution défavorable sous amphotéricine B seule peut justifier une association secondaire.

Si amphotéricine B et 5-FC sont associées, le risque de toxicité hématologique de la 5-FC, accru en cas d’insuffisance rénale sous amphotéricine B, justifie un monitorage attentif des concentrations plasmatiques de 5-FC.

La durée du traitement varie selon la nature du germe et la sévérité de l’infection.

Au cours des candidoses, 10 jours peuvent suffire lorsqu’il s’agit d’une fongémie transitoire (une seule hémoculture positive) ou d’un traitement présomptif.

Trente jours au moins sont nécessaires en cas d’atteinte profonde.

La durée de traitement d’une aspergillose est d’au moins 2 mois en cas de neutropénie, voire beaucoup plus long (jusqu’à 2 ans) chez les greffés de CSH.

Le recours à la chirurgie peut être indiqué dans les aspergilloses ou les mucormycoses.

Les facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF, GM-CSF) trouvent leur indication principale au cours des infections fongiques graves, notamment en aplasie.

Ces cytokines augmenteraient la synergie entre les cellules effectrices et les antifongiques.

C - TRAITEMENTS ANTIVIRAUX :

L’aciclovir (Zoviraxt) efficace sur HSV et VZV (mais peu ou pas actif sur CMV), est l’antiviral à l’index thérapeutique le plus élevé, le mieux toléré. La toxicité est neurologique ou rénale.

Celle-ci, liée à la précipitation tubulaire de cristaux d’aciclovir, est prévenue par une perfusion d’au moins 1 heure, dans 50 mL de sérum physiologique, chez un patient correctement hydraté.

L’élimination est surtout rénale, ce qui conduit à une réduction des doses en cas d’insuffisance rénale.

Chez l’ID, la voie intraveineuse et des doses élevées sont nécessaires.

La demi-vie courte exige de répéter les injections trois à six fois par jour.

Le valaciclovir (Zélitrext), prodrogue de l’aciclovir, est administré par voie orale, avec une biodisponibilité cinq fois supérieure à l’aciclovir, et réduit le risque d’infection à CMV après greffe de CSH.

Le famciclovir, prodrogue du penciclovir, est indiqué au cours du zona chez les patients non ID, ou au cours de l’hépatite B.

Le ganciclovir (Cymévant) est efficace sur le CMV, mais aussi in vitro sur HSV, VZV et HHV-6.

Chez l’ID, il est surtout indiqué dans les infections graves à CMV à titre curatif, ou de façon préemptive dès l’excrétion de CMV après allogreffe de CSH.

Des souches résistantes peuvent cependant émerger chez des patients ayant préalablement reçu une prophylaxie par aciclovir, ou encore après traitement supérieur à 3 mois par ganciclovir chez les malades VIH.

La toxicité, beaucoup plus fréquente qu’avec l’aciclovir, est essentiellement médullaire : neutropénie plus qu’anémie ou thrombopénie.

L’élimination est rénale, justifiant la réduction des doses en cas d’insuffisance rénale.

Une perfusion lente de plus de 1 heure, est nécessaire.

Le foscarnet (Foscavirt) est indiqué comme recours dans les infections à HSV ou VZV résistants à l’aciclovir, à CMV résistant au ganciclovir, ou à HHV-6 ; au cours des infections à HHV-6, résistant naturellement à l’aciclovir, l’index thérapeutique du foscarnet semble supérieur à celui du ganciclovir.

La toxicité est surtout rénale et justifie une administration lente, plus de 2 heures, associée à une perfusion en « Y » de 500 mL au moins de sérum physiologique.

Les doses doivent être adaptées à la fonction rénale. Des troubles électrolytiques (hypocalcémie, hypokaliémie, dysphosphorémie), ou des thrombophlébites de la veine perfusée peuvent survenir.

Analogue de la cytidine, le cidofovir (Vistidet) est proposé en cas d’échec du traitement d’infection à CMV, comme au cours de rétinites chez le malade VIH, par les médicaments habituels, ou lorsque les autres thérapeutiques sont considérées inappropriées.

Une résistance croisée du CMV au ganciclovir et au cidofovir est cependant possible.

Les études animales montrent une efficacité sur HSV, ce qui pourrait constituer une indication, pour l’heure non validée, en cas d’échec des antiherpétiques.

Le cidofovir semble également actif sur virus JC et adénovirus, dans des modèles animaux et in vitro.

Les infections systémiques, avec virémie positive, à adénovirus, sont le plus souvent fatales en 6 semaines chez le patient ID ; l’instauration d’un traitement « préemptif » par cidofovir si deux des trois sites de surveillance (selles, gorge, urines) sont positifs, pourrait être utile, quoique non validée. Les injections sont hebdomadaires.

La toxicité est rénale, dosedépendante, prévenue par l’administration de probénécide, une hydratation abondante et la surveillance régulière de créatininémie et protéinurie.

La cytarabine (Ara-C, cytosine arabinoside), très hématotoxique, est active in vitro sur le polyomavirus JC, mais n’a pas montré, que ce soit en intraveineux ou en intrathécal, d’efficacité en clinique.

La campthotécine, inhibiteur de la topo-isomérase, pourrait avoir une activité sur le virus JC.

La ribavirine est proposée, en aérosol ou en intraveineuse, au cours des infections respiratoires à VRS, virus influenzae, ou adénovirus, ainsi qu’au cours de l’hépatite C par voie orale.

Le zanamivir, inhibiteur de la neuraminidase, est efficace contre le virus influenzae A et B, bien toléré, et ne semble pas pourvoyeur de souches résistantes.

La lamivudine est utilisée au cours du traitement de l’hépatite B.

Les associations d’antiviraux sont proposées dans les infections graves.

Ainsi, ganciclovir et foscarnet ont une action synergique dans les infections sévères à CMV comme les encéphalites, avec antigénémie élevée.

De même, aciclovir et foscarnet, ou ganciclovir oral et cidofovir en intraveineux, peuvent être associés dans les infections extensives à HSV et VZV, en particulier les rétinites, et préviendraient l’apparition de souches résistantes. Aucune étude contrôlée ne valide cependant ces associations.

L’intérêt des Ig est suggéré au cours d’infections respiratoires à VRS ou à virus grippal (en association à la ribavirine, en aérosol ou même en intraveineuse dans les atteintes sévères à VRS), ou l’encéphalite à HHV-6.

L’interféron a est proposé au cours des hépatites virales B et C.

L’immunothérapie adoptive, par transfusion de cellules T CD4 et cytotoxiques CD8, est proposée pour contrôler certaines infections graves à CMV ou syndromes lymphoprolifératifs EBV induits.

Les ressources thérapeutiques en cas de lymphome EBV induit comprennent la réduction des immunosuppresseurs, les anticorps anti-CD20, ou encore la réinjection des lymphocytes du donneur après une « minigreffe ».

D - TRAITEMENTS ANTIPARASITAIRES :

Les traitements anti-parasitaires sont la sulfadiazine, active sur T. gondii ; la pyriméthamine, le cotrimoxazole et la dapsone, actifs sur T. gondii, mais aussi sur le champignon P. carinii ; la clindamycine, active sur T. gondii et Babesia ; l’albendazole et le thiabendazole, actifs sur l’anguillulose.

E - FACTEURS DE CROISSANCE HÉMATOPOÏÉTIQUES :

G-CSF et GM-CSF réduisent la durée de neutropénie, accroissent le chimiotactisme, la phagocytose et l’activité cytotoxique des cellules effectrices.

Après autogreffe, G-CSF et GM-CSF ont un intérêt équivalent ; après allogreffe ou induction de LAM, une étude retrouve une supériorité du GM-CSF sur le G-CSF, en termes de réduction des complications infectieuses et de mortalité.

L’indication la plus communément admise des facteurs de croissance est l’infection fongique (candidose, aspergillose) en aplasie.

La récupération des polynucléaires est en effet ici fondamentale.

En revanche, au cours des atteintes bactériennes, ou des fièvres non documentées en aplasie, les facteurs de croissance, s’ils permettent la réduction de la durée de la fièvre et de l’antibiothérapie, n’ont pas démontré leur intérêt en termes de mortalité.

Au cours de la candidose chronique disséminée, après échec de l’association antifongiques-GM-CSF, l’utilisation de l’interféron c a été proposée avec succès.

F - TRANSFUSIONS DE LEUCOCYTES :

Les indications classiques sont les cellulites infectieuses, périnéales ou de la face, chez les malades leucopéniques.

Leur intérêt est possible au cours des infections fongiques, mais mérite d’être mieux évalué.

Pronostic du malade d’oncohématologie en réanimation :

A - SCORES DE GRAVITÉ. DÉFAILLANCES VISCÉRALES :

La sévérité de la maladie aiguë à l’admission peut être jugée sur les scores de gravité, comme l’indice de gravité simplifié (IGS), l’IGS II, ou les scores Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (Apache) II, qui prend en compte le facteur ID, et Apache III.

L’utilisation de ces scores en oncohématologie a fait l’objet d’une revue récente.

Un nouveau score, spécifiquement destiné aux malades d’oncohématologie admis en réanimation, a été récemment proposé.

Le nombre de défaillances viscérales et l’existence d’une défaillance respiratoire sont les paramètres les plus prédictifs de mortalité parmi les malades neutropéniques admis en réanimation.

La défaillance respiratoire aiguë, ou le recours à la ventilation mécanique, exerce une influence prépondérante sur la survie, suivie de la défaillance cardiocirculatoire.

B - CARACTÉRISTIQUES DE LA NÉOPLASIE SOUS-JACENTE :

Un pronostic péjoratif est associé à la présence d’une maladie néoplasique en progression ou ne répondant pas au traitement.

L’existence d’une récidive ou d’une progression tumorale ressort comme facteur de pronostic défavorable dans la population des malades cancéreux en réanimation.

Les hémopathies malignes ont été associées, dans certaines études, à un plus mauvais pronostic que les tumeurs solides, ce que d’autres études ne confirment pas.

La sévérité de la maladie sous-jacente est classiquement mesurée par le score de Mac Cabe ; celui-ci a cependant peu de valeur pronostique pour les patients neutropéniques en réanimation.

Dans le sous-groupe des patients neutropéniques, le pronostic semble indépendant du type de cancer et de sa progression.

Ainsi, les caractéristiques de la néoplasie, si elles doivent être prises en compte dans la population générale des malades porteurs d’un cancer, ne devraient pas jouer un rôle significatif dans la décision de transférer ou non un patient neutropénique en réanimation.

C - FACTEURS PRONOSTIQUES ET « POPULATIONS À RISQUE » :

Le pronostic des infections chez l’aplasique a été révolutionné depuis les années 1970, date à laquelle la mise sous antibiotiques empiriques est devenue obligatoire devant toute fièvre en phase de neutropénie.

La mortalité résiduelle n’est plus que de 3 % environ.

Au cours des bactériémies chez le neutropénique, le pronostic, en termes de guérison de l’infection ou de survie, est lié à la survenue d’une infection tissulaire extensive, d’un état de choc, à la responsabilité de Pseudomonas sp., de Clostridium sp., ou d’un germe résistant à l’antibiothérapie empirique, et à la proximité de la sortie d’aplasie.

En revanche, les taux de mortalité des malades d’oncohématologie admis en réanimation sont très élevés, en particulier s’il sont neutropéniques et si la ventilation mécanique est nécessaire, atteignant alors 80 à 100 %.

Un pronostic péjoratif est associé à la durée de la granulocytopénie, souvent plus prolongée chez les malades d’hématologie.

Pour les malades admis en réanimation après greffe de CSH, le pronostic apparaît lié de façon indépendante à la nécessité de recourir à la ventilation mécanique, au caractère allogénique de la greffe, à la survenue d’une infection ou d’un saignement gastrointestinal.

Après allogreffe, 87 % des malades admis en réanimation survivent s’ils ne sont pas ventilés, contre seulement 4 % dans le cas contraire.

Pour certains auteurs, aucun survivant n’est retrouvé s’il existe à la fois une défaillance respiratoire et la nécessité de vasopresseurs et/ou une défaillance « hépatorénale ».

Les complications respiratoires d’origine infectieuse semblent de meilleur pronostic que les atteintes non infectieuses ou non documentées, en particulier du fait qu’elles pourraient répondre mieux aux techniques de ventilation non invasive, et éviter ainsi l’intubation.

Plus que la tentative souvent illusoire de définir, dès l’admission en réanimation, le pronostic vital de ces malades « à haut risque », c’est davantage la réévaluation du pronostic après 3 ou 4 jours de prise en charge intensive qui permet de préciser au mieux la nécessité de poursuivre ou non des soins extrêmement coûteux et parfois inutiles.

Par exemple, parmi les greffés, la réévaluation du pronostic au quatrième jour de ventilation mécanique permet de classer correctement la quasi-totalité des malades en fonction de leur probabilité de survie.

D - PLACE DES TECHNIQUES INVASIVES :

Grâce à la meilleure connaissance des complications, en particulier infectieuses, des malades d’oncohématologie, et aux études sur les facteurs pronostiques, la réticence à admettre ces patients en réanimation s’est en partie estompée.

C’est ainsi que la prise en charge de tels patients se rapproche sur bien des points de celle des malades immunocompétents.

Par exemple, moyennant la correction préalable des troubles de l’hémostase, le recours à des techniques diagnostiques parfois invasives, comme les biopsies pulmonaires ou hépatiques, ne doit pas être récusé.

L’utilisation du cathétérisme vasculaire, ou encore la réalisation d’une trachéotomie chez un malade ventilé ne posent pas de problèmes particuliers.

Enfin, si elle s’avère nécessaire, la chirurgie abdominale doit être effectuée sans réticence, y compris chez le neutropénique : face à un « abdomen aigu chirurgical », le risque de négliger une pathologie curable chirurgicalement excède très nettement celui purement théorique d’une éventuelle « laparotomie blanche ».

Conclusion :

Les pathologies infectieuses compliquant l’évolution d’une maladie néoplasique sont de mieux en mieux connues.

Cependant, l’utilisation de traitements immunosuppresseurs toujours plus « agressifs » repousse sans cesse les limites de la prise en charge des malades d’oncohématologie et étend le champ des complications infectieuses possibles.

En matière de traitement, la mise sur le marché de nouvelles molécules, en particulier antifongiques et antivirales, permet un espoir raisonnable de guérison d’infections jusqu’alors au-dessus de toute ressource thérapeutique.

Surtout, le perfectionnement des stratégies de prévention doit permettre de limiter la survenue de telles complications, au pronostic encore souvent réservé.

Enfin, en raison de l’extrême complexité des situations rencontrées, des difficultés diagnostiques et thérapeutiques majeures chez des patients aux caractéristiques tout à fait particulières, la prise en charge des infections graves chez l’ID ne peut s’envisager qu’en milieu spécialisé, au sein d’équipes d’oncohématologie et/ou de réanimation habituées à la gestion de telles situations.

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