Hypertension artérielle pulmonaire

 

Classification :

L’utilisation d’une classification des hypertensions pulmonaires a pour objectif d’individualiser des catégories de pathologies présentant des similitudes dans leur physiopathologie, leur présentation clinique et leur prise en charge. Une classification des hypertensions pulmonaires a été proposée pour la première fois en 1998, cette classification a été revue et modifiée lors du World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension qui s’est déroulé à Venise en 2003.

Hypertension artérielle pulmonaireSous le terme d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) sont regroupées différentes maladies touchant les artères pulmonaires de petit calibre, entraînant une augmentation progressive des résistances artérielles pulmonaires et une défaillance ventriculaire droite. Les maladies regroupées sous le terme d’HTAP sont séparées en trois principaux sousgroupes : les HTAP idiopathiques (anciennement dénommées HTAP primitives) définies par la survenue de la maladie en l’absence d’une affection associée, les HTAP familiales et les HTAP associés à diverses pathologies (connectivite, cardiopathie congénitale, hypertension portale, infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), consommation de toxiques ou prise d’anorexigènes). Dans la nouvelle classification, les HTAP idiopathiques et les HTAP associées à ces diverses pathologies sont maintenant rapprochées, car toutes ces situations sont caractérisées par une dysfonction endothéliale pulmonaire, et des modifications histologiques semblables et un profil clinique comparable, justifiant d’une prise en charge clinique identique.

À ces trois sous-groupes, il faut associer la maladie veinoocclusive et l’hémangiomatose capillaire pulmonaire qui sont caractérisées par une atteinte veinulaire ou capillaire prédominante. Ces deux maladies présentent un risque d’oedème pulmonaire en cas de traitement par la prostacycline. Néanmoins, leurs très nombreuses similitudes cliniques et physiopathologiques avec les HTAP idiopathiques ont justifié de les inclure dans le groupe des HTAP.

Par définition, les hypertensions pulmonaires (HTP) dites « secondaires » à une cause bien identifiée pouvant bénéficier d’un traitement spécifique comme le coeur pulmonaire chronique post-embolique (HTP obstructive), l’insuffisance cardiaque gauche (HTP passive post-capillaire) ou les pathologies respiratoires chroniques (HTP hypoxiques), n’appartiennent pas au groupe des HTAP proprement dites. Des pathologies variées constituant des causes rares d’HTP sont maintenant individualisées (sarcoïdose, histiocytose X, lymphangiomatose). Des travaux exhaustifs s’intéressant à des variants d’HTP, en général disproportionnées avec les anomalies fonctionnelles respiratoires observées, font évoquer une atteinte vasculaire pulmonaire spécifique. Enfin, les HTP dues à une compression extrinsèque des vaisseaux pulmonaires par des adénopathies, des tumeurs ou une fibrose médiastinale sont classées également à part.

Anatomie pathologique :

Notre connaissance actuelle des lésions observées dans l’HTAP est basée sur l’examen histologique d’explants pulmonaires, de prélèvement post-mortem et rarement de biopsies pulmonaires chirurgicales. L’évaluation et la classification des atteintes veineuses et capillaires sont plus récentes et intégrées dans la classification des vasculopathies pulmonaires.

Lésions caractéristiques de l’hypertension artérielle pulmonaire :

L’artériopathie plexiforme est une lésion caractéristique de l’HTAP, jamais vue dans notre expérience au cours d’HTP ou de maladie thromboembolique pure (parfois la recanalisation et l’organisation de lésions thrombo-emboliques peuvent simuler une lésion plexiforme). Histologiquement, l’artériopathie plexiforme associe une hypertrophie de la média, une fibrose de l’intima, des lésions plexiformes et des thromboses organisées et recanalisées.

Les lésions artérielles peuvent être monomorphes ou diversement associées chez un même patient : hypertrophie isolée de la média, pléxiforme isolée ou associée à l’hypertrophie ou à des lésions thrombotiques, thrombotique isolée, etc. Dans certains cas, des lésions veineuses ou capillaires peuvent être observées associées à des lésions d’artériopathie prédominante.

L’hypertrophie de la média est secondaire à l’hypertrophie et à l’hyperplasie des fibres musculaires lisses et à l’augmentation de la matrice conjonctive et des fibres élastiques de la média.

L’épaississement intimal est secondaire à la présence dans l’intima des artères de fibroblastes, de myofibroblastes et de cellules musculaires lisses.

Les lésions plexiformes correspondent à une prolifération focale de cellules endothéliales entourées de myofibroblastes, de cellules musculaires lisses et de matrice extracellulaire. Les lésions se compliquent avec le temps et l’évolution de la maladie ; parfois intriquées avec des lésions interstitielles (maladie associée, complication), à des infarctus et à des lésions inflammatoires et nécrosantes des petites artères (artérite).

Maladie veino-occlusive et hémangiomatose capillaire pulmonaire :

La maladie veino-occlusive pulmonaire La maladie veino-occlusive pulmonaire se définit par une obstruction diffuse et extensive des veines de petite taille et des veinules pulmonaires par du tissu fibreux. Un remodelage des artères et artérioles pulmonaires est associé à l’atteinte veinulaire dans 50 % des cas, mais les lésions plexiformes ou l’artérite ne sont pas classiquement décrites dans la maladie veino-occlusive.

L’hémangiomatose capillaire pulmonaire :

L’hémangiomatose capillaire pulmonaire est caractérisée par une prolifération diffuse des capillaires pulmonaires. Ces capillaires peuvent former des nodules qui envahissent l’interstitium et infiltrent la paroi des vaisseaux et des lymphatiques en occluant leur lumière. Il arrive que les capillaires proliférant obstruent les veines pulmonaires.

Distinction :

La distinction entre ces deux pathologies se fait par la nature de l’occlusion des veines pulmonaires. Il s’agit de fibrose intimale en cas de maladie veino-occlusive et de capillaires proliférants en cas d’hémangiomatose capillaire pulmonaire. Dans ces deux pathologies, il existe une hémosidérose pulmonaire avec une grande quantité d’hémosidérine dans le cytoplasme des macrophages. Le lavage bronchioloalvéolaire de ces malades peut retrouver une hémorragie alvéolaire occulte, ce qui n’est pas le cas au cours des artériopathies pures.

Physiopathologie et génétique :

La circulation pulmonaire est une circulation à haut débit et à faible pression possédant une grande capacité de recrutement des vaisseaux pulmonaires non perfusés. Il est classiquement reconnu que la vasoconstriction constitue un phénomène précoce impliqué dans la genèse de l’HTAP. Néanmoins, la pertinence de cette vasoconstriction est discutable alors que l’intense remodelage vasculaire au niveau des artères pulmonaires de petit calibre (< 500 μm) et des artérioles pré-capillaires semble prépondérant dans le développement d’une obstruction artérielle fixée entraînant une élévation persistante des résistances artérielles pulmonaires.

Cette obstruction est aggravée par des thromboses in situ favorisées par la dysfonction endothéliale et la diminution du flux sanguin dans les artères pulmonaires. La dysfonction endothéliale à laquelle s’associent des anomalies musculaires lisses vasculaires pulmonaires constitue un élément central dans l’apparition de l’HTAP. Cette dysfonction se caractérise par un désquilibre de production de médiateurs endothéliaux favorisant la vasoconstriction et surtout la prolifération musculaire lisse et endothéliale caractéristique du remodelage artériel pulmonaire. En effet, la diminution de production de médiateurs vasodilatateurs d’origine endothéliale comme le monoxyde d’azote (NO) ou la prostacycline, associée à une surproduction de vasoconstricteurs endothéliaux comme l’endothéline-1 affecte non seulement le tonus vasculaire mais entraîne aussi un intense remodelage vasculaire pulmonaire. Il n’existe pas de mécanisme uniciste permettant d’expliquer la survenue d’une HTAP, nous détaillerons les facteurs possiblement impliqués dans la genèse ou l’entretien de l’HTAP.

Prostacycline :

La prostacycline (prostaglandine PGI2) est un métabolite de l’acide arachidonique synthétisé par l’endothélium vasculaire. Il s’agit d’un puissant vasodilatateur endogène qui provoque la relaxation de la cellule musculaire lisse en augmentant l’AMP cyclique. La prostacycline inhibe aussi la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et diminue l’agrégation plaquettaire. Il a été démontré que la synthèse de prostacycline était diminuée dans les cellules endothéliales des sujets atteints d’HTAP.

Endothéline-1 :

L’endothéline-1 (ET-1) contribue très probablement à la vasoconstriction et au remodelage des artères pulmonaires caractéristiques de l’HTAP. Il a été montré chez l’homme une élévation de l’ET-1 plasmatique chez les sujets atteints d’HTAP. L’ET-1 agit par liaison à deux types de récepteurs spécifiques : ETA et ETB. Par fixation au récepteur ETA sur les cellules musculaires lisses des artères pulmonaires, l’ET-1 provoque une vasoconstriction par augmentation du calcium intracellulaire et activation de la protéine kinase C. De plus, l’ET-1 a une action proliférative sur les cellules musculaires lisses par fixation aux récepteurs ETA et ETB.

Canaux potassiques :

La vasoconstriction pulmonaire observée dans l’hypoxie se développe par le biais de l’inhibition d’un ou plusieurs canaux potassiques voltage-dépendants (Kv) dans les cellules musculaires lisses des artères pulmonaires. Cette inhibition des canaux Kv est à l’origine d’une dépolarisation membranaire, provoquant une augmentation du calcium intracellulaire et une contraction des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires. Il a été mis en évidence une dysfonction de ces canaux potassiques Kv dans les cellules musculaires lisses de sujets atteint d’HTAP idiopathique, sans qu’il soit clairement établi si ces anomalies sont génétiques ou acquises. De plus, Weir et coll. ont montré chez le rat que les anorexigènes (aminorex, dérivés de la fenfluramine) inhibaient directement les canaux potassiques Kv des cellules musculaires lisses provoquant une vasoconstriction artérielle pulmonaire.

Monoxyde d’azote (NO) :

Le monoxyde d’azote est synthétisé à partir de la L-arginine par l’action de la NO-synthase, il exerce son action vasodilatatrice et antiproliférative par l’action de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). La diminution de l’expression de la NO-synthase observée chez les sujets atteints d’HTAP participe au défaut de vasodilatation lié à la dysfonction endothéliale.

Sérotonine :

Dans l’HTAP, les taux de sérotonine circulante (5-hydroxy-tryptamine, 5-HT) sont élevés alors que le contenu plaquettaire est diminué. Le mécanisme par lequel la 5-HT interagit avec les artères pulmonaires est encore sujet à débat. Néanmoins, il a été montré que les anorexigènes entrainaient une augmentation des taux de sérotonine en provoquant la libération de 5-HT plaquettaire et en diminuant sa recapture. Le transporteur de la 5-HT (5-HTT) est codé par un gène unique pour lequel un polymorphisme a été décrit. Un des variants entraîne une augmentation de l’activité de 5-HTT. Dans une série française, ce variant est retrouvé sous forme homozygote chez 65 % des patients atteints d’HTAP idiopathiques et seulement 27 % des sujets témoins. Il a été montré que ce polymorphisme était également à l’origine d’une sensibilité à développer une HTP chez les sujets atteints de BPCO.

Superfamille du TGF-β :

Le transforming growth factor (TGF) est un facteur de croissance et de différenciation cellulaire potentiellement impliqué dans le remodelage vasculaire. Des mutations germinales de gènes codant pour des membres de la famille des récepteurs du TGFβ tels que BMPR2, ALK1 et dans une moindre mesure endogline ont pu être mises en évidence chez des patients présentant une HTAP évoluant dans un contexte familial mais aussi chez des patients atteints d’HTAP idiopathique apparemment sporadique, une HTAP associée à la prise d’anorexigènes ou compliquant l’évolution d’une maladie de Rendu Osler.

Ces mutations sont à l’origine d’une diminution de fonction des récepteurs de la superfamille du TGFβ entraînant une diminution des effets antiprolifératifs. Des éléments actuels plaident en faveur du rôle d’une dysfonction des récepteurs du TGFβ dans la genèse de l’HTAP par le biais d’une prolifération anormale des cellules endothéliales et musculaires lisses vasculaires pulmonaires. On retrouve des mutations de BMPR2 dans environ la moitié des cas d’HTAP familiales. Il est très intéressant de souligner que des mutations de BMPR2 sont également présentes chez 10 à 30 % des HTAP apparemment non familiales (idiopathiques ou associées à la prise d’anorexigènes), indiquant que certaines HTAP sporadiques sont en fait le premier cas identifié d’une forme familiale ignorée jusque là.

De nombreux autres facteurs de croissance sont exprimés dans les poumons de patients atteints d’HTAP et sont potentiellement impliqués dans le développement de la maladie (VEGF, PDGF, basic fibroblast growth factor, insulin-like growth factor-1, epidermal growth factor). Enfin, des phénomènes inflammatoires pourraient jouer un rôle significatif dans l’induction ou l’entretien d’une HTAP, en particulier dans des situations cliniques particulières au premier rang desquelles les HTAP associées aux connectivites ou à l’infection par le VIH. Dans ce contexte, certaines cytokines et chemokines semblent jouer un rôle actuellement en cours d’analyse.

Manifestations cliniques :

Il n’existe pas de signes cliniques spécifiques de l’HTAP. Ces manifestations ne traduisent en effet que le retentissement de la maladie sur le coeur droit (coeur pulmonaire chronique) ou les manifestations liées à la maladie sous-jacente (sclérodermie, cirrhose…).

La dyspnée d’effort est le signe le plus souvent retrouvé, présent chez plus de 95 % des patients. L’apparition de cette dyspnée est en règle progressive et souvent négligée, expliquant le fréquent retard à la prise en charge (environ 2 ans entre le début des symptômes et le diagnostic). Des douleurs thoraciques, des lipothymies ou des syncopes peuvent survenir en particulier à l’effort et représentent des critères majeurs de gravité de la maladie. Des palpitations sont fréquentes à l’effort et peuvent parfois révéler de véritables troubles du rythme cardiaques.

Des hémoptysies peuvent compliquer l’HTAP, elles sont en règle minimes, mais nécessitent parfois une embolisation artérielle bronchique, du fait d’une fréquente hypertrophie artérielle bronchique chez ces patients. Une dysphonie est parfois observée, témoignant d’une paralysie récurentielle gauche secondaire à la compression du nerf récurrent par le tronc de l’artère pulmonaire gauche dilatée (syndrome d’Ortner).

La recherche de signes d’insuffisance ventriculaire droite doit être systématique. La turgescence jugulaire, le reflux hépatojugulaire et les hépatalgies sont les signes les plus fréquents. Des oedèmes des membres inférieurs, une ascite, une anasarque soulignent la sévérité de l’insuffisance cardiaque droite. L’auscultation cardiaque retrouve un éclat de B2 au foyer pulmonaire (quasi-constant), un souffle systolique d’insuffisance tricuspide (60 % des cas), et plus rarement un souffle diastolique d’insuffisance pulmonaire. L’auscultation pulmonaire est classiquement normale et contraste avec l’importance de la dyspnée. L’examen et l’interrogatoire doivent rechercher un syndrome de Raynaud, plus fréquemment retrouvé dans les HTAP liées aux connectivites, en particulier la sclérodermie systémique.

Explorations :

Éléments orientant le diagnostic :

La radiographie de thorax retrouve le plus souvent une hypertrophie du tronc et des branches proximales des artères pulmonaires et une augmentation de l’index cardio-thoracique. Elle permet aussi de rechercher des anomalies parenchymateuses témoignant d’une maladie respiratoire associée. La présence d’un syndrome interstitiel doit faire évoquer certaines formes d’hypertension pulmonaire (origine post-capillaire, pneumopathie interstitielle, maladie veino-occlusive, hémangiomatose capillaire pulmonaire).

L’électrocardiogramme retrouve classiquement des signes d’hypertrophie droite à l’étage auriculaire (onde P ample en DII-DIII et bifide en V1) et ventriculaire (grande onde R en V1, onde R < S en V6, dextrorotation avec aspect S1Q3, troubles de la repolarisation dans les dérivations droites).

L’échographie cardiaque transthoracique couplée au Doppler est l’examen de référence pour le dépistage de l’HTAP, elle permet d’estimer la pression artérielle pulmonaire (PAP) systolique par la mesure de la vitesse du flux d’insuffisance tricuspide. L’échographie retrouve en général une dilatation des cavités droites associée à un mouvement paradoxal du septum interventriculaire. Dans des conditions optimales, elle permet de mesurer la PAP diastolique et le débit cardiaque, mais ces conditions sont rarement rassemblées en pratique courante. L’existence d’un épanchement péricardique est un élément de mauvais pronostic. Cet examen permet aussi de rechercher une cardiopathie congénitale ou un shunt droit-gauche par ouverture du foramen ovale. La technique peut être améliorée par l’injection de microbulles à la recherche d’un passage précoce du contraste dans les cavités gauches. Une échographie cardiaque transoesophagienne est parfois nécessaire pour la détection des anomalies cardiaques, en particulier au niveau du septum auriculaire.

Éléments diagnostiques :

Le cathétérisme droit est le seul examen permettant d’affirmer le diagnostic d’HTAP. L’atteinte précapillaire est définie par une PAP moyenne supérieure à 25 mmHg au repos ou supérieure à 30 mmHg à l’effort en l’absence d’élévation de la PAP d’occlusion, reflet de la pression capillaire (< 15 mmHg). Cette mesure peut être affinée par la réalisation d’un test de remplissage afin de démasquer une dysfonction gauche diastolique. Dans le cas d’une HTAP confirmée, il est nécessaire d’effectuer un test de vasodilatation par le monoxyde d’azote inhalé ou la prostacycline intraveineuse. En effet, ce test de vasodilatation lorsqu’il est positif (diminution de la PAP moyenne de plus de 10 mmHg avec une PAP moyenne inférieure à 40 mmHg et un débit cardiaque normal et élevé) permet de caractériser un sous-groupe de patients ayant un meilleur pronostic et pouvant bénéficier d’un traitement prolongé par les antagonistes calciques.

La tomodensitométrie pulmonaire avec angioscanner recherche des éléments en faveur d’un coeur pulmonaire chronique post-embolique (thrombus organisés dans les artères pulmonaires proximales, défects excentrés, aspect en mosaïque). Néanmoins, les données actuelles soulignent les limites de la tomodensitométrie pulmonaire dans le diagnostic de cette maladie qui est mieux dépistée par la scintigraphie pulmonaire de ventilation-perfusion. La réalisation de coupes millimétriques permet de rechercher des éléments évocateurs de maladie veino-occlusive pulmonaire ou d’hémangiomatose capillaire pulmonaire (épaississement des septa, nodules flous, adénopathies médiastinales). Elle permet aussi de dépister une maladie respiratoire à l’origine d’une HTP hypoxique (emphysème, fibrose pulmonaire…).

La scintigraphie pulmonaire de ventilation et de perfusion recherche des éléments en faveur d’une maladie thromboembolique. En cas de suspicion de coeur pulmonaire chronique post-embolique (même en l’absence de thrombus proximaux visibles sur l’angioscanner), l’angiographie pulmonaire est indispensable pour confirmer le diagnostic et déterminer les possibilités d’intervention chirurgicale par thrombo-endartériectomie. La scintigraphie pulmonaire peut aussi révéler un shunt vrai en cas de passage extra-pulmonaire du marqueur.

Les épreuves fonctionnelles respiratoires retrouvent des volumes et des débits sensiblement normaux, mais une diminution de la diffusion de l’oxyde de carbone est quasi-constante traduisant l’atteinte vasculaire pulmonaire. Associées au gaz du sang artériel, elles dépistent et évaluent une éventuelle maladie respiratoire associée. Lorsque les pressions auriculaires droites sont élevées, on peut observer une hypoxémie par shunt droit-gauche (réouverture du foramen ovale ou inversion de shunt au niveau d’une malformation cardiaque) confirmée par la réalisation de gaz du sang en oxygène pur. Un enregistrement polysomnographique est classiquement recommandé afin de rechercher un éventuel syndrome d’apnées du sommeil.

L’échographie abdominale avec doppler du tronc porte recherche une hypertension portale. En cas de doute sur une dysfonction cardiaque gauche associée, il est possible de mesurer la fraction d’éjection isotopique, voire de pratiquer un cathétérisme cardiaque gauche avec coronarographie.

Les sérologies pour le VIH et les hépatites B et C, les marqueurs d’auto-immunité et la recherche d’anomalies de la coagulation sont toujours recherchées. Bien qu’il soit retrouvé des facteurs anti-nucléaires positifs à un faible titre dans 40 % des HTAP idiopathiques, cette constatation nécessite des explorations complémentaires afin d’éliminer une connectivite associée. Une thrombopénie ainsi que des perturbations du bilan hépatique à type de cholestase ou de cytolyse sont fréquentes, en particulier lors des décompensations cardiaques droites.

Les biopsies pulmonaires chirurgicales ou thoracoscopiques n’ont pas habituellement d’indication dans la prise en charge des patients atteints d’HTAP, car elles sont à haut risque de complications et de mortalité, et ne modifient pas la prise en charge. Seule une suspicion de maladie veino-occlusive pulmonaire ou d’hémangiomatose capillaire pulmonaire fait parfois discuter ce type d’intervention.

Évaluation de la sévérité :

L’importance de la dyspnée est évaluée selon la classe fonctionnelle NYHA adaptée pour les patients atteints d’HTAP, permettant une évaluation simple et reproductible au cours du suivi. La classification NYHA est un élément pronostique majeur, les patients en classe fonctionnelle III ou IV ayant une survie très inférieure à celle des patients en classe fonctionnelle I ou II. L’évaluation de la dyspnée est complétée par un test de marche de 6 minutes. Il s’agit d’un moyen simple et facilement reproductible d’évaluer le handicap fonctionnel.

Ce test doit être associé à la mesure continue de l’oxymétrie, de la fréquence cardiaque et l’évaluation par le patient d’un score de dyspnée (échelle de Borg). Une désaturation de plus de 10 % constituerait un critère de gravité avec un risque de mortalité multiplié par 2,9 dans les 2 ans. Certains auteurs effectuent des épreuves d’effort afin de définir plus précisément les capacités du patient et son pronostic. Néanmoins, chez les patients instables, les épreuves d’exercice doivent être évitées, du fait du risque d’accidents graves (syncopes, morts subites).

Lors du cathéterisme cardiaque droit, la mesure de la pression auriculaire droite, de l’index cardiaque, de la saturation en oxygène du sang veineux mêlé ainsi que le calcul des résistances pulmonaires totales permettent d’évaluer la gravité et le pronostic des sujets atteints d’HTAP. De même, l’existence d’une réponse en aigu aux vasodilatateurs est un élément de bon pronostic. Le dosage plasmatique de certaines substances est corrélé à la sévérité de la maladie. C’est le cas en particulier du brain natriuretic peptide (BNP), mais aussi de l’endothéline-1, de l’uricémie et de la troponine T.

Traitement :

Le traitement de l’HTAP tente de s’opposer aux effets délétères de la vasoconstriction, de l’obstruction vasculaire pulmonaire par remodelage et thrombose et de l’insuffisance cardiaque droite. Les innovations thérapeutiques récentes découlent directement de la compréhension des anomalies physiopathologiques de l’HTAP.

Traitement conventionnel :

La limitation des efforts est la première mesure à expliquer au patient souffrant d’HTAP. Tout effort à l’origine d’un essoufflement est contre-indiqué, la dyspnée étant le témoin de l’inadéquation entre le débit cardiaque et les besoins en oxygène. Néanmoins, afin d’éviter une sédentarisation excessive, on recommande en général aux patients de limiter leurs efforts en fonction des symptômes ressentis. De même, toute situation à risque de majorer l’hypoxie est contre-indiquée, en particulier les séjours en altitude (le seuil n’est pas défini et dépend de la gravité des patients). Les vaccinations anti-grippale et anti-pneumococcique sont recommandées.

Les diurétiques en association avec le régime sans sel permettent de diminuer les signes de surcharge ventriculaire droite et d’améliorer la symptomatologie. La posologie doit être adaptée à la clinique (poids de base, présence d’oedème des membres inférieurs) mais peut être aussi ajustée en fonction des pressions de remplissage mesurée lors des bilans hémodynamiques ou de constatations échocardiographiques (taille de la veine cave inférieure…). Le traitement anticoagulant diminue la mortalité des sujets atteints d’HTAP, probablement en réduisant les phénomènes de thrombose in situ chez ces patients au débit cardiaque diminué et sédentaires. Il doit être proposé de manière systématique lorsqu’il n’existe pas de contre-indication (antivitamines K, avec comme objectif un INR de 1,5 à 2,5).

L’oxygénothérapie est prescrite lorsqu’il existe une hypoxémie (PaO2 < 60 mmHg), l’objectif étant principalement symptomatique. Son intérêt en cas de shunt vrai est discutable. Une oxygénothérapie à l’effort est souvent bénéfique. Les anesthésies générales ne sont réalisées qu’en cas d’absolue nécessité, autant que possible avec l’aide d’une équipe spécialisée. La grossesse est à éviter du fait du risque considérable d’aggravation. Il est indispensable d’expliquer l’importance d’une contraception efficace aux patientes présentant une HTAP.

Traitement spécifique de l’HTAP :

Injection intraveineuse continue de prostacycline :

La prostaglandine I2 (prostacycline) est un puissant vasodilatateur systémique et artériel pulmonaire ainsi qu’un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire.

L’époprosténol (Flolan®), molécule de synthèse de la prostacycline, administré en intraveineux continu possède de plus un effet sur le remodelage vasculaire et améliore la tolérance à l’effort en diminuant la pente de la courbe pression débit dans la circulation pulmonaire. La prostacycline intraveineuse a été utilisée comme traitement de l’HTAP pour la première fois au début des années 1980 et a depuis prouvé son efficacité.

Le test de vasodilatation réalisé lors du cathétérisme droit ne permet pas de déterminer la réponse à long terme à l’époprosténol, soulignant que l’action de l’époprosténol ne se limite pas à sa seule action vasodilatatrice en aigu. Une étude prospective randomisée a montré l’efficacité de l’époprosténol chez 81 patients atteints d’HTAP idiopathique en classe fonctionnelle III et IV de la NYHA.

Après 12 semaines, une amélioration significative de la distance parcourue lors du test de marche et des paramètres hémodynamiques (diminution de la PAP moyenne de 5 mm Hg et augmentation de l’index cardiaque de 0,3 l/min/m2) étaient observées. De plus, la survie était améliorée après 12 semaines dans le groupe traité (aucun décès contre 8 décès dans le groupe traitement conventionnel). Il n’existe pas d’étude randomisée analysant l’évolution à plus long terme des patients traités par époprosténol.

Néanmoins, les analyses rétrospectives retrouvent un bénéfice clinique évident chez les patients en classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. Dans notre cohorte de 178 HTAP idiopathiques, l’époprosténol intraveineux améliorait la tolérance à l’effort, les paramètres hémodynamiques et la survie à long terme, en comparaison à un groupe contrôle « historique » de sujets traités « conventionnellement ». Les taux de survie à 1, 2 et 5 ans étaient de 85 %, 70 % et 55 %, respectivement, contre 58 %, 43 % et 28 % dans le groupe contrôle (p < 0,0001).

Après 3 mois de traitement par époprosténol, la dyspnée et la distance parcourue lors du test de marche constituent des indices pronostiques (meilleure survie pour les patients revenus en classe fonctionnelle I-II ou parcourant une distance supérieure à 380 m en 6 min). L’époprosténol est administré par voie intraveineuse continue à l’aide d’une pompe connectée à un cathéter tunnelisé placé au niveau de la veine sous-clavière. La dose d’époprosténol est augmentée progressivement jusqu’à 10 ng/Kg/min sous surveillance hospitalière, puis adaptée en fonction de la réponse clinique et hémodynamique ainsi que de sa tolérance. La dose optimale n’est pas définie, mais l’existence de phénomènes de tachyphylaxie impose une augmentation progressive des doses.

Les effets secondaires sont fréquents, en particulier les douleurs des mâchoires, les céphalées, les diarrhées, les bouffées de chaleur, les douleurs des membres inférieurs et les épisodes de nausées ou de vomissements. Ces manifestations sont doses dépendantes et nécessitent rarement l’interruption du traitement. Les complications les plus sévères sont liées au mode d’administration, la perfusion continue par cathéter pouvant se compliquer de thromboses ou d’infections (incidence des sepsis de l’ordre de 0,1 à 0,4 cas par an et par patient). L’interruption du traitement par dysfonction de la pompe ou rupture de cathéter peut se compliquer d’une aggravation brutale de l’HTAP potentiellement mortelle du fait de la très courte demi-vie du produit.

Des oedèmes pulmonaires sévères ont été rapportés chez des patients présentant une HTAP avec atteinte veinulaire prédominante (maladie veino-occlusive ou hémangiomatose capillaire pulmonaire). Au cours de l’HTAP associée à la sclérodermie, la perfusion continue de prostacycline permet une amélioration clinique et hémodynamique, mais ne semble pas avoir des effets aussi spectaculaires sur la survie. Des études non randomisées ont aussi montré un bénéfice dans les HTAP des cardiopathies congénitales (syndrome d’Eisenmenger), de l’hypertension portale ou de l’infection par le VIH. L’époprosténol a été proposé initialement comme traitement d’attente à la transplantation pulmonaire (bridge-therapy) mais l’époprosténol constitue actuellement le traitement de référence des formes sévères et représente une véritable alternative à la transplantation.

Les analogues de la prostacycline :

L’iloprost (Ventavis®) :

L’iloprost (Ventavis®) est un analogue de la prostacycline administré par inhalation nécessitant l’utilisation d’un système adapté (particules d’un diamètre de 0,5 à 3 μm).

La courte durée d’action de l’iloprost constitue le principal désavantage de ce mode d’administration puisqu’il nécessite la réalisation de 6 à 12 inhalations par jour. Une étude multicentrique randomisée a analysé le bénéfice de ce traitement après 12 semaines chez des patients atteints d’HTAP idiopathiques, liée à une connectivite ou un coeur pulmonaire chronique post-embolique non opérable en classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. Une amélioration significative de la distance parcourue lors du test de marche (+ 36 m) et de la classe fonctionnelle NYHA était observée chez 17 % des sujets traités contre 4 % dans le groupe placebo. La toux et les symptômes liés à la vasodilatation représentaient les effets secondaires les plus fréquemment observés mais un nombre de syncopes significativement plus important était rapporté dans le groupe traité. L’efficacité à long terme de l’iloprost inhalé nécessite de plus amples investigations.

Le tréprostinil (Remodulin®) :

Le tréprostinil (Remodulin®) est un analogue de la prostacycline administré par voie sous-cutanée à l’aide d’un système de mini-pompe semblable à celui utilisé pour la délivrance de l’insuline chez le diabétique. Son efficacité à 12 semaines a été évaluée chez des patients atteints d’HTAP idiopathique, liée à une cardiopathie congénitale ou à une connectivite, en classe fonctionnelle II, III ou IV de la NYHA. Après 12 semaines, le tréprostinil améliorait significativement la distance parcourue en 6 minutes (+ 16 m), les scores de dyspnée, les symptômes ainsi que les paramètres hémodynamiques.

Les douleurs au point d’injection observées chez 85 % des patients constituaient un facteur limitant à l’augmentation des doses et conduisaient à l’arrêt du traitement dans 8 % des cas. Actuellement, le trépostinil est testé par voie intraveineuse continue et en nébulisation au cours de l’HTAP.

Le béraprost sodique (Beradrak®) :

Le béraprost sodique (Beradrak®) est le premier analogue de la prostacycline disponible sous forme orale. Une étude randomisée versus placebo a évalué son efficacité chez des patients atteints d’HTAP idiopathique, ou évoluant dans un contexte de cardiopathie congénitale, de connectivite, d’hypertension portale ou d’infection par le VIH en classe fonctionnelle II et III de la NYHA. Après 12 semaines, le béraprost a permis d’améliorer la distance parcourue lors du test de marche (+ 25 m). L’analyse des sous-groupes retrouvait un bénéfice significatif du traitement dans l’HTAP idiopathique (+ 45 m) mais pas de différence dans les HTAP associées. Les effets secondaires liés à la vasodilatation périphérique ont été fréquemment observés, principalement à la phase initiale de titration, la tolérance pouvant devenir un facteur limitant à long terme. Une étude randomisée versus placebo a mis en évidence une diminution du bénéfice du béraprost avec le temps. En effet, le test de marche des patients en classe fonctionnelle II ou III de la NYHA était significativement amélioré à 3 et 6 mois, mais la différence n’était plus significative à 9 et 12 mois. Le béraprost n’a pas reçu d’autorisation dans le traitement de l’HTAP en France.

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline :

Le bosentan (Tracleer®) est un antagoniste mixte des récepteurs ETA et ETB, actif par voie orale. Deux essais randomisés versus placebo ont évalué l’efficacité du bosentan chez des patients présentant une HTAP idiopathique ou liée à la sclérodermie.

Dans la première étude, après 12 semaines, une amélioration de la distance parcourue lors du test de marche (+ 76 m) et des paramètres hémodynamiques (diminution de la PAP moyenne et augmentation du débit cardiaque) était observée chez les patients en classe fonctionnelle III de la NYHA. La seconde étude a permis de confirmer le bénéfice du bosentan chez les sujets en classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA et a mis en évidence un allongement de la durée avant dégradation clinique (définie comme la survenue d’un décès, d’une transplantation pulmonaire, d’une hospitalisation, d’une aggravation nécessitant l’arrêt du traitement ou de la nécessité de débuter un traitement par époprosténol). Dans cette étude, le bosentan était débuté à la dose de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines puis augmenté à la dose de 125 mg ou 250 mg deux fois par jour. Ce travail n’a pas mis en évidence de relation dose-effet. Par contre, une élévation des transaminases à plus de 8 fois la normale a été observée chez 3 % des patients traités à la dose de 125 mg deux fois par jour et chez 7 % des patients recevant une dose de 250 mg deux fois par jour. Le traitement par bosentan est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère ou en cas d’élévation des transaminases à plus de trois fois la normale. Un dosage des enzymes hépatiques doit être réalisé avant le début du traitement, 2 semaines après un changement de doses et tous les mois une fois la dose d’entretien atteinte.

En cas d’augmentation des transaminases, une interruption temporaire ou définitive du traitement est nécessaire. Une étude récente a montré une amélioration de la survie à 12 et 24 mois chez les patients atteints d’HTAP idiopathiques traités en première intention par bosentan. L’efficacité du bosentan n’a pas été établie pour les formes sévères d’HTAP (classe fonctionnelle IV). Les inhibiteurs sélectifs du récepteur ETA (sitaxsentan, ambrisentan) sont actuellement en cours d’évaluation dans l’HTAP.

Autres traitements :

Les inhibiteurs des phosphodiesterases de type 5 tels que le sildénafil (Viagra®) ont un effet vasodilatateur pulmonaire démontré lors de tests de vasodilatation effectués chez des patients présentant une HTAP. De nombreux cas cliniques et de courtes séries plaident en faveur d’une efficacité de ce traitement. Une étude randomisée en double aveugle contre placebo incluant 22 patients atteints d’HTAP idiopathiques a montré que le sildénafil améliorait la tolérance à l’exercice, l’index cardiaque et la qualité de vie des patients traités. Le sildénafil a l’intérêt de son administration par voie orale (3 prises par jour) et de sa bonne tolérance clinique. Une étude randomisée a évalué les effets dans l’HTAP idiopathique du terbogrel, un inhibiteur de la thromboxane synthétase et antagoniste du thromboxane A2, actif par voie orale. L’étude a été interrompue prématurément devant l’apparition de douleurs invalidantes des membres inférieurs, représentant un facteur confondant pour l’objectif primaire que constituait le test de marche de 6 minutes.

Traitement non médical :

L’atrioseptostomie :

Elle a pour but de diminuer la pression ventriculaire droite en créant un shunt droit-gauche. Cette technique fait suite à l’observation d’un meilleur pronostic chez les patients présentant une cardiopathie congénitale avec un shunt droitgauche ou un foramen ovale perméable. L’atrioseptostomie a probablement un intérêt chez les patients dont l’état s’aggrave malgré un traitement médical maximal.

La transplantation :

La transplantation bipulmonaire ou cardio-pulmonaire représente le seul traitement curatif de l’HTAP et la seule alternative en cas d’échec du traitement médical. Cette technique est réservée aux sujets jeunes (< 50-55 ans) présentant une HTAP sévère. Les résultats de la transplantation pulmonaire montrent des survies de 75 % à 1 an et 50 % à 5 ans. Il est important que l’inscription sur liste de greffe ne soit pas trop tardive, le nombre de donneurs étant en effet actuellement insuffisant ce qui entraîne une durée moyenne d’attente de 18 mois avant transplantation en France.

Recommandations actuelles :

Plusieurs traitements sont actuellement autorisés en Amérique du Nord (époprosténol, tréprostinil, bosentan) et en Europe (époprosténol, bosentan, iloprost). À l’exception de données récentes pour les patients recevant de l’époprosténol, l’efficacité à long terme de ces nouveaux traitements reste à évaluer. D’autres études sont nécessaires afin d’évaluer l’efficacité à long terme de ces traitements, leurs effets secondaires et leur coût.

En l’absence de données comparant les différents traitements, le choix initial dépend donc autant de l’expérience des équipes et des réglementations locales, que de l’état clinique du patient et de ses préférences. La plupart des experts recommandent pour les HTAP sévères en classe fonctionnelle IV de la NYHA un traitement par époprosténol en perfusion intraveineuse continue. En dehors de cette situation dramatique, les possibilités de traitement en Europe en première intention comprennent le bosentan administré par voie orale ou l’iloprost nébulisé, débutés sous surveillance dans un centre spécialisé dans la prise en charge des maladies vasculaires pulmonaires.

Dans les stades précoces d’HTAP, peu de données sont actuellement disponibles. Il n’existe pas de traitement enregistré chez les patients en classe fonctionnelle I ou II de la NYHA en Europe. Dans un futur proche, de nouveaux traitements comme les inhibiteurs sélectifs de l’ETA ou le sildénafil pourront peut-être trouver leur place dans l’arsenal thérapeutique de l’HTAP, cela après avoir été évalués de manière rigoureuse et avoir été reconnus par les agences d’enregistrement.

Une autre voie thérapeutique consiste en l’association de médicaments de mécanismes d’action différents dans le but de potentialiser leurs effets et ainsi d’augmenter leur bénéfice clinique. Les résultats préliminaires d’études évaluant l’efficacité des traitements combinés chez les patients présentant une HTAP sévère sont encourageants, mais ces résultats nécessitent de plus amples investigations.

Conclusion :

L’HTAP est une maladie grave à l’origine d’une symptomatologie invalidante et conduisant à l’insuffisance cardiaque droite et au décès en l’absence de traitement. Les progrès du traitement de l’HTAP ont été considérables au cours de ces dernières années et l’apparition de traitements spécifiques a permis de transformer le pronostic de cette maladie. Une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’origine du développement de l’HTAP est nécessaire au développement de nouvelles thérapeutiques et à l’émergence d’un traitement curatif de cette maladie orpheline.

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Administrateur et rédacteur en chef du site Medix

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