Introduction :

La compréhension de l’action vasculaire des stéroïdes naturels et de synthèse s’est enrichie ces dernières années d’informations tout à fait nouvelles sur leurs effets directs au niveau de la paroi vasculaire.

Ces mécanismes contribuent à expliquer les effets bénéfiques attribués au traitement estrogénique de ménopause vis-à-vis des maladies cardiovasculaires.

À l’opposé de cette diminution du risque protecteur, une augmentation du risque cardiovasculaire a été rapportée sous contraception orale estroprogestative.

L’action vasculaire des stéroïdes dépend donc de leur nature, de la composition des produits employés et du mode d’administration.

Résultats des principales études épidémiologiques :

A - CONTRACEPTIONS ORALES :

Les études de cohorte des praticiens anglais ont montré une augmentation du risque relatif (RR) de maladies vasculaires artérielles d’environ quatre fois pour la mortalité par infarctus du myocarde et par hémorragie méningée et de deux fois pour les accidents vasculaires cérébraux d’origine thrombotique.

Pour les pathologies thromboemboliques veineuses, ce risque relatif s’échelonnait entre deux et huit fois dans les études cas-contrôles.

L’exclusion progressive des femmes ayant des contre-indications à ce type de contraception, c’est-à-dire un facteur de risque métabolique (hyperlipémie, diabète) ou vasculaire (hypertension artérielle, risque thromboembolique, cardiopathie), a permis de faire diminuer l’incidence de ces accidents : dans la cohorte des infirmières de Boston, le taux d’accident coronarien (publié en 1990) a un risque relatif de 1,7 dans la tranche 30 à 34 ans des femmes sous pilule et de l’ordre de 1 dans les tranches d’âge au-delà de 35 ans.

La fréquence des maladies artérielles et de l’hypertension est proportionnelle au contenu progestatif de la pilule et la fréquence des accidents d’origine veineuse est surtout proportionnelle à la dose d’éthinylestradiol (EE).

La diminution progressive des posologies d’EE et de progestatif des pilules, associée à l’exclusion des femmes ayant des contre-indications vasculaires et métaboliques à ce type de contraception explique très vraisemblablement la diminution du nombre d’accidents.

Des articles récents ont cependant souligné l’importance du respect des contre-indications en montrant une exagération du RR de thrombose veineuse avec les pilules comportant des progestatifs de troisième génération.

Ces progestatifs ont été réputés moins androgéniques et de ce fait ont amené à prescrire ces pilules sans tenir compte des contre-indications classiques et en particulier des antécédents familiaux de thromboses veineuses non explorés.

C’est en effet dans ce cadre qu’une recherche de déficit congénital en facteurs de coagulation (antithrombine III, protéine C, protéine S, résistance à la protéine C activée) est justifiée.

La présence d’une telle anomalie contre-indique définitivement l’utilisation d’estroprogestatifs en contraception.

B - TRAITEMENT HORMONAL SUBSTITUTIF DE MÉNOPAUSE :

Chez la femme, la fréquence de maladies cardiovasculaires augmente avec l’âge et s’accélère avec la ménopause par rapport à l’homme, la femme restant très protégée des maladies cardiovasculaires avant l’âge de 50 ans.

Un nombre assez important d’études de cohorte et cas-contrôles ont montré une diminution de moitié environ du risque de maladies coronariennes chez les femmes recevant un THS mais il s’agit toujours d’études d’observation (et non randomisées).

La plupart de ces études sont d’origine américaine et portent sur des populations de femmes ayant un risque cardiovasculaire plus important que celui des femmes françaises et ayant utilisé un traitement estrogénique par estrogènes conjugués d’origine équine.

Aucune étude n’est actuellement disponible avec l’estradiol 17â par voie extradigestive, majoritairement employé en France.

De plus, la durée d’administration, la composition, la posologie de progestatif utilisé varient par rapport aux habitudes françaises, les progestatifs les plus utilisés étant soit des dérivés norstéroïdes comme la noréthistérone, soit un dérivé pregnane, l’acétate de médroxyprogestérone.

Parmi les études épidémiologiques disponibles, aucune n’a porté encore sur l’utilisation de progestérone naturelle ou d’autres dérivés pregnanes.

Par ailleurs, des publications récentes ont aussi rapporté une aggravation du risque thromboembolique veineux sous estrogènes conjugués.

Nature des molécules utilisées dans le traitement hormonal chez la femme :

A - CONTRACEPTIFS :

1- Estroprogestatif :

L’estrogène de synthèse est toujours l’éthinylestradiol.

Il s’agit d’un estrogène puissant dont la substitution par un groupement éthinyl en 17á ralentit considérablement le métabolisme.

Son accumulation au niveau du tissu hépatique et son métabolisme ralenti rendent compte d’un effet estrogénique très puissant.

C’est ainsi que l’on explique les modifications secondaires à la prise orale d’EE sur un certain nombre de marqueurs du risque vasculaire dont la synthèse est hépatique.

Il existe donc une activation de la coagulation et de la fibrinolyse qui conduisent à une hypercoagulabilité qui peuvent expliquer les accidents aigus observés sous pilule d’origine veineuse mais aussi d’origine artérielle.

Les progestatifs associés à l’EE sont des dérivés de la norméthyltestostérone encore appelés norstéroïdes.

Ces progestatifs ont également une action sur les fractions lipidiques et les protéines de coagulation dans le sens d’une hypercoagulabilité.

Il apparaît cependant que le mécanisme des accidents cardiovasculaires observés sous contraception orale n’est pas de type athéromateux, mais essentiellement thrombotique, peut-être avec une atteinte pariétale avec des zones de prolifération endothéliales associées à des thrombi.

Les études plus récentes portant sur les examens nécropsiques des femmes décédées par accident vasculaire sous pilule montrent qu’il n’y a pas d’athérome galopant mais, au contraire, une relative protection par rapport aux femmes n’ayant pas pris la pilule.

2- Contraceptions progestatives :

Les norstéroïdes à fortes doses ont un effet procoagulant et ont donc les mêmes contre-indications que les estroprogestatifs.

Les norstéroïdes à faibles doses ou microprogestatifs sont considérés comme dénués de retentissement vasculaire.

Leur mauvaise tolérance gynécologique en limite cependant l’emploi.

Les dérivés pregnanes, acétate de chlormadinone ou de cyprotérone et les dérivés norpregnanes, acétate de nomégestrol et promégestone, sont neutres vis-à-vis des marqueurs du risque vasculaire chez les femmes normales.

Nous n’avons pas l’expérience de l’utilisation des deux derniers produits chez les femmes à haut risque thromboembolique mais un recul important avec les premiers dans une série de femmes lupiques (dont 30 % avec antiphospholipides) et /ou avec antécédent de phlébite.

D’autres équipes ont ce recul chez les femmes avec déficits congénitaux en protéines de coagulation.

B - ESTROGÈNES ET PROGESTATIFS UTILISÉS EN TRAITEMENT SUBSTITUTIF DE MÉNOPAUSE :

Estrogènes :

Les estrogènes conjugués d’origine équine sont largement utilisés hors de France.

Ces molécules, extraites de la jument, comportent différents dérivés estrogéniques dont certains sont physiologiques chez la femme, estradiol, estrone, mais également des molécules d’origine purement équines comme l’équiline et l’équiniline et des dérivés hydroxylés de ces produits.

L’association ainsi générée est assez puissamment estrogénique.

L’estradiol 17â, qui est l’hormone naturelle active chez la femme, est largement utilisé en France, soit sous forme orale micronisée, soit sous forme d’ester, le valérate d’estradiol, également d’administration orale, soit par administration extradigestive percutanée (Estrogelt, Oestrodoset, Estrevat) ou par voie transcutanée c’est-à-dire à l’aide de patchs.

Ces produits sont associés de manière séquentielle, cyclique ou continue à un progestatif.

Les progestatifs utilisés en traitement substitutif de ménopause sont des dérivés de la norméthyltestostérone peu utilisés en France sauf dans des associations comme Trisequenst ou Kliogestt.

D’autres dérivés sont plus utilisés en France : soit la progestérone naturelle micronisée (Utrogestant) soit des dérivés de la 17 hydroxyprogestérone ou pregnanes, Lutéran 5t, Colprone 5t, Duphastont (rétroprogestérone).

Les norpregnanes (Lutionext, Luténylt ou Surgestonet) sont également utilisés.

Hormones et marqueurs du risque vasculaire :

A - FRACTIONS LIPIDIQUES :

L’inhibition de la lipase hépatique par les estrogènes pris per os, quelle que soit leur nature, est d’autant plus marquée qu’il s’agit d’un produit plus estrogénique et donc de l’EE.

Cet impact se manifeste par une diminution de l’épuration hépatique du HDL2-cholestérol (high density lipoproteins) et donc d’une élévation de cette fraction dans le plasma, d’une augmentation des VLDL (very low density lipoproteins) et donc des triglycérides.

Le cholestérol total et le LDL-cholestérol s’abaissent sous traitement.

Les progestatifs de type androgénique ont un effet inverse sur la lipase hépatique.

Ces progestatifs androgéniques sont les norstéroïdes et l’acétate de médroxyprogestérone (MPA) avec un effet dose dépendant qui apparaît plutôt à 10 mg par jour qu’à des doses plus faibles pour le MPA.

Les autres progestatifs pregnanes ou la progestérone naturelle semblent neutres vis-à-vis de la lipase hépatique comme l’étude PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) l’a montré.

D’autres effets des estrogènes sur le métabolisme hépatique des LDL ont été décrits, avec une augmentation des récepteurs apoB-E qui permettrait une meilleure élimination du LDL-cholestérol.

Plus récemment on a rapporté une modification de la répartition des sous-fractions des LDL, des formes de gros volume riches en cholestérol (LDL1) vers des formes de plus petite taille et de densité plus élevée mais appauvries en cholestérol (LDL2, LDL3) ; modifications analogues à celles observées sous traitement par statines et donc vraisemblablement antiathérogènes.

L’administration d’estradiol par voie extradigestive modifie de manière beaucoup moins nette les fractions lipidiques, l’élévation des HDL est inconstamment retrouvée, la persistance de la baisse du cholestérol total et du LDL est également observée mais à un degré moindre qu’avec la voie orale.

En revanche, il existe une baisse constante des triglycérides à l’inverse de ce qui est observé sous estrogénothérapie per os. Des marqueurs plus récents sont encore peu étudiés.

L’élévation de la Lp(a) (lipoprotéine[a]) à la ménopause semble liée à l’augmentation du risque d’athérome.

Les estrogènes par voie orale ou extradigestive l’abaissent.

Il semble que les progestatifs aient également un effet dans ce sens mais très peu d’études existent à l’heure actuelle.

Cependant, la plupart des auteurs s’accordent pour penser que les modifications des fractions lipidiques sous traitement ne rendent compte que d’une partie minoritaire de l’effet protecteur du THS de ménopause (25 % ?).

B - COAGULATION :

L’EE et les norstéroïdes sont susceptibles de modifier les facteurs de coagulation d’origine hépatique en augmentant leur synthèse, et en particulier le fibrinogène et le facteur VII particulièrement impliqués dans le risque athérogène.

Ils diminuent aussi l’antithrombine III et la protéine S.

Les estrogènes utilisés dans le traitement substitutif de ménopause ont des effets différents : la plupart des auteurs retrouvent une baisse du fibrinogène quel que soit le traitement substitutif utilisé aux doses actuellement préconisées (estrogènes conjugués 0,625 mg/j, estradiol 17â 2 mg).

Les autres marqueurs ont été moins étudiés.

La résultante après administration d’estrogène par voie orale serait donc un effet favorable sur les marqueurs du risque artériel, en particulier le fibrinogène, des résultats inconstants sur l’élévation du facteur VII qui reste un marqueur de risque artériel et un effet d’activation de la fibrinolyse.

Mais parallèlement aussi les modifications vont dans le sens d’une activation de la coagulation (baisse modérée de l’antithrombine III, de la protéine S).

Par voie extradigestive, l’estradiol entraîne très peu de modifications. Une seule étude rapporte à long terme (1 an) une baisse modérée de l’antithrombine III.

Il est difficile à l’heure actuelle de conclure sur les effets cliniques de l’ensemble de ces modifications biologiques d’autant qu’elles s’associent à des effets directs sur la paroi vasculaire qui commencent seulement à être décrits.

C - AUTRES ÉLÉMENTS DU RISQUE VASCULAIRE :

Il faut aussi rajouter dans l’évaluation du risque ou du bénéfice vasculaire des hormones leur action sur le métabolisme glucidique, le poids, la pression artérielle.

Les estroprogestatifs de synthèse ont un effet favorisant sur la prise de poids, l’insulinorésistance et la néoglucogenèse au niveau hépatique, l’augmentation de synthèse de l’angiotensinogène et l’augmentation moyenne des chiffres de pression artérielle.

L’administration d’estradiol s’opposerait à la redistribution des graisses de type androïde observée en l’absence de traitement substitutif à la ménopause, ce qui est un résultat a priori favorable sur le plan du risque vasculaire.

Quelques essais randomisés montrent une modification atténuée de la prise de poids sous traitement substitutif.

En ce qui concerne l’action sur le métabolisme glucidique, l’estradiol extradigestif améliore la sensibilité à l’insuline, la réponse pancréatique à une charge glucosée.

Les estrogènes conjugués ont un effet dose dépendant, stimulant l’insulinorésistance à forte dose mais semblant l’améliorer à plus faible dose.

Le progestatif associé est important dans cet effet, la progestérone naturelle et les progestatifs pregnanes utilisés en France n’auraient pas d’effet significatif sur l’insulinorésistance.

En revanche, les norstéroïdes annulent ou inversent l’effet bénéfique de l’estradiol.

Dans les études contrôlées, il n’y a pas de modification de la pression artérielle moyenne.

Cependant, on note des réactions idiosyncrasiques, c’est-à-dire qu’environ 30 % des femmes deviennent hypertendues sous traitement substitutif, essentiellement par voie orale.

D - ACTIONS EXPÉRIMENTALES :

1- Action antiathérogène :

Un certain nombre de modèles animaux ont été utilisés.

Il s’agit d’études chez le rat, le porc ou chez la guenon Macaque Rhésus.

L’ensemble de ces études, que nous ne pouvons détailler ici, a permis de montrer que l’estradiol était protecteur vis-à-vis de la strie lipidique, lésion de référence en terme de maladie athéromateuse.

Tous les types d’estrogènes semblent protecteurs et l’équipe de Clarkson a même montré, chez le macaque, que l’administration de produits de synthèse (EE et norgestrel) baisse le HDL-cholestérol mais est capable de diminuer significativement la surface des plaques d’athérome.

Cet effet est également retrouvé avec l’estradiol 17â.

Les progestatifs sont susceptibles d’atténuer cet effet bénéfique, que ce soit dans le modèle de singe ou de lapin.

Très récemment, on a rapporté que l’administration continue de MPA (actuellement préconisée pour éviter la survenue de règles sous traitement substitutif de préférence à l’administration séquentielle) pourrait faire disparaître l’effet protecteur des estrogènes.

Quelques études in vivo, de résultats d’ailleurs éventuellement contradictoires, évoquent une action antioxydante des estrogènes sur le métabolisme LDL.

La plupart des données à ce niveau sont obtenues d’expériences in vitro.

La baisse de l’oxydation des LDL serait une action puissamment antiathérogène compte tenu des effets délétères attribués aux LDL oxydés.

2- Action de vasodilatation :

Un certain nombre de modèles expérimentaux d’études in vitro sont actuellement développés permettant d’étudier l’action des hormones sur la paroi vasculaire : modèle d’anneaux artériels (aortes de rats, coronaires de porc), système de cultures d’endothélium à partir de cordons ombilicaux, études à partir d’endothéliums lésés pour étudier la réponse de prolifération des fibres musculaires lisses.

L’ensemble de ces modèles a permis de montrer que l’estradiol avait un effet de vasodilatation artérielle, ceci confirmant des données obtenues in vivo chez la femme dans des artères saines (carotides, aorte, artères cérébrales ou utérines) ou athéromateuses : l’estradiol permet de restaurer la réponse vasodilatatrice à l’acétylcholine chez des femmes ayant des lésions athéromateuses au niveau coronarien.

Cet effet vasodilatateur a été d’ailleurs retrouvé in vivo avec l’EE.

Il s’agit d’un effet aigu habituellement obtenu à des doses élevées d’estrogènes.

Ceci évoque un mécanisme passant par des effets plutôt extragénomiques de l’estradiol (flux calciques ou potassiques).

Cependant, les études in vitro ont permis d’évoquer le mécanisme intime de cette vasodilatation.

Il s’agirait d’un effet dépendant de l’endothélium passant par la stimulation de production de nitrite oxyde (NO).

L’estradiol est capable de stimuler cette production à partir à la fois des nitrites oxydes synthétases constitutive et inductible.

Il aurait aussi un effet sur la synthèse des prostaglandines en augmentant la production de prostacycline (puissant vasodilatateur) et en diminuant la production de thromboxane A2 et d’endothéline I, facteurs de vasoconstriction.

Ces effets endothéliaux semblent impliquer le récepteur de l’estradiol.

En ce qui concerne les effets des progestatifs, les études sont beaucoup moins nombreuses.

Des études in vivo chez la femme ont dans l’ensemble montré que les progestatifs ne s’opposaient pas à cette action de vasodilatation, en particulier lorsqu’il s’agissait de progestatifs pregnanes et de progestérone naturelle à l’inverse du MPA.

Quelques études ont mesuré la production de nitrite oxyde in vivo.

L’estradiol augmente cette production. Les progestatifs norstéroïdes s’opposent à cette augmentation contrairement aux pregnanes.

Ces résultats restent préliminaires et doivent être confirmés. L’estradiol est aussi capable de s’opposer à la prolifération des cellules musculaires lisses de fragments d’artères ou en cultures stimulées par des facteurs de croissance.

Ceci est en accord avec les observations hormonales in vivo où l’estradiol est capable de diminuer l’épaisseur de l’intima et de la média dans des modèles expérimentaux d’arthérosclérose.

Cependant, il pourrait avoir un effet favorable dans l’angiogenèse permettant ainsi de favoriser les circulations collatérales.

3- Récepteurs des hormones stéroïdes :

Les actions des stéroïdes sur les vaisseaux passent en partie par des mécanismes classiques de liaison à leur récepteur spécifique.

La présence de récepteurs à l’estradiol (ER) et à la progestérone (PR) a été confirmée dans la paroi vasculaire.

Elle est plus difficile à affirmer pour l’ER dans la veine (plus riche en PR) que dans l’artère, ce qui est peut-être en rapport avec une concentration inférieure au niveau veineux.

Ceci explique les effets d’aggravation de la stase veineuse avec tous les progestatifs (effets myorelaxants sur les fibres musculaires lisses).

Le siège de récepteurs in situ est dans les cellules musculaires lisses. En revanche dans les cellules en cultures, les cellules endothéliales expriment aussi les récepteurs.

Des actions ne passant pas par le mécanisme traditionnel de récepteur de l’estradiol sont également évoquées (extragénomiques), en particulier sur les flux calciques.

Comment indiquer les différentes molécules en pratique clinique ?

A - CONTRACEPTION :

Les pilules estroprogestatives sont formellement contre-indiquées chez les femmes à risque vasculaire et métabolique.

D’autres molécules sont utilisables dans ce cadre thérapeutique.

Les progestatifs de type pregnane (Lutérant et Androcurt) semblent tout à fait intéressants.

Les norpregnanes ne modifient pas les marqueurs du risque vasculaire chez les femmes normales mais on manque d’utilisation et de recul chez les femmes à risque.

Les norstéroïdes utilisés à faible dose sous forme de microprogestatifs sont possibles, mais leur efficacité est incomplète, leur tolérance gynécologique médiocre.

B - TRAITEMENT SUBSTITUTIF DE MÉNOPAUSE :

Il n’existe à l’heure actuelle aucun consensus sur les indications thérapeutiques chez les femmes à risque métabolique et vasculaire.

Ceci est expliqué par le fait que les grandes études épidémiologiques viennent des États-Unis et les molécules utilisées en France sont différentes.

Le choix en France est habituellement d’utiliser, dans ce contexte, l’estradiol par voie extradigestive qui ne confère pas de risque procoagulant biologique, associé à la progestérone naturelle ou les dérivés pregnanes proches qui restent neutres vis-à-vis des effets engendrés par l’estradiol.

En cas d’hypercholestérolémie isolée, on préconise actuellement plutôt la voie orale en raison de la baisse du cholestérol total et du LDL.

Il est difficile de dire à l’heure actuelle si la baisse du fibrinogène essentiellement observée avec les estrogènes per os est un argument suffisant pour prescrire des molécules estrogéniques per os en prévention primaire ou surtout en prévention secondaire de la maladie coronarienne compte tenu de l’hypercoagulabilité associée.

En revanche, il est clair que la présence d’un facteur de risque veineux est une contre-indication formelle à la prescription d’estrogènes per os.

Conclusion :

Les stéroïdes sont susceptibles d’exercer des effets directs et indirects sur les vaisseaux.

Selon le type de molécules, les effets peuvent être différents, ce qui implique de bien connaître les molécules à employer en fonction des différents cadres cliniques.

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