Introduction :

Les lymphomes constituent un groupe hétérogène de pathologies liées à un dérèglement néoplasique des lymphocytes.

Ils représentent actuellement la 5e cause de cancer en France en raison d’un triplement de leur incidence en 20 ans.

Dans plus de 80 % des cas, l’anomalie concerne les lymphocytes B.

Cette revue concerne les lymphomes plus rares développés aux dépens des lymphocytes T matures ayant quitté le thymus après y avoir réarrangé leur récepteur à l’antigène et franchi avec succès différentes étapes de sélection.

La dénomination « périphériques » les oppose aux lymphomes et leucémies développés aux dépens des précurseurs lymphocytaires T « centraux » que sont les leucémies et lymphomes lymphoblastiques T.

La description des lymphomes dérivant des cellules natural killer (NK) est regroupée avec celle des lymphomes T en raison des similitudes immunologiques qui existent entre ces deux lignées et de l’existence d’entités pouvant présenter un phénotype T ou NK malgré une présentation clinique et anatomopathologique similaire.

Les outils modernes d’immunophénotypage et de biologie moléculaire ont permis de classifier les différents types de lymphomes et de leucémies en fonction de leur degré de différenciation, correspondant aux divers stades de maturation des lymphocytes normaux.

L’application de ces techniques aux leucémies et lymphomes lymphoblastiques T a ainsi permis de distinguer, au sein d’une entité morphologiquement uniforme, des entités de pronostics très différents.

Au fil des ans, des classifications toujours plus complexes de ces lymphomes ont été proposées.

La classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) constitue aujourd’hui la référence et forme la base de cette revue.

Le principe qui a présidé à son établissement a été la reconnaissance d’entités séparées non plus seulement en fonction de leurs caractéristiques histologiques, mais en fonction d’un faisceau de données cliniques, histologiques, immunophénotypiques et génétiques.

Seize entités (plus quelques variantes) sont ainsi distinguées parmi les lymphomes T périphériques, et peuvent schématiquement être divisées en quatre groupes : lymphomes avec atteinte ganglionnaire prédominante (lymphomes angio-immunoblastique, anaplasique et T périphérique, sans autre précision), lymphomes cutanés, autres lymphomes extraganglionnaires (classés à partir de leur présentation clinique, comme les lymphomes T de type entéropathie, les lymphomes T hépatospléniques, etc.), et enfin formes disséminées avec atteinte sanguine.

À ces quatre groupes s’ajoute une entité provisoire dénommée lymphome NK blastique.

Le groupe des lymphomes T cutanés inclut les lymphomes épidermotropes (mycosis fongoïde et syndrome de Sézary) et les lymphomes non épidermotropes.

Les lymphomes épidermotropes ne seront pas traités dans cette revue.

La lenteur relative des progrès réalisés dans la classification des lymphomes T, comparativement à celle des lymphomes de phénotype B, a probablement des origines multiples, au premier rang desquelles leur rareté.

Ainsi, au sein d’une étude internationale regroupant des cas de lymphomes d’Europe, d’Asie, des États-Unis et d’Afrique du Sud, les lymphomes T (réunis au sein d’un seul groupe avec les lymphomes d’origine NK) représentaient 12 % seulement de l’ensemble des cas de lymphomes non hodgkiniens.

De plus, les connaissances dans le domaine de l’immunologie fondamentale sur la différenciation T normale restent encore parcellaires.

La classification de l’OMS a le mérite de séparer des entités dont le profil évolutif et le pronostic diffèrent parfois de façon importante et d’avoir des implications thérapeutiques.

Le clinicien doit obtenir auprès du pathologiste la spécification du sous-type histologique considéré, en confrontant son avis avec un pathologiste spécialisé dans le domaine du lymphome.

Cela implique d’organiser la biopsie ganglionnaire pour permettre la congélation de fragments, indispensable pour les techniques de biologie moléculaire.

À défaut, la biopsie doit être réalisée en centre spécialisé. Après une définition du cadre global, les différentes entités de la classification de l’OMS seront étudiées de façon successive.

Généralités :

A - ÉPIDÉMIOLOGIE :

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) T et NK sont rares en Europe et aux États-Unis, où ils représentent entre 15 et 20 % des lymphomes agressifs.

Leur fréquence relative est en revanche plus importante en Asie, au Mexique et au sein des populations indigènes d’Amérique du Sud et d’Amérique Centrale.

À Hong Kong, ils représentent par exemple jusqu’à 30 % des lymphomes agressifs.

On peut estimer qu’on diagnostique chaque année en France un millier de cas de lymphomes T pour 7 000 nouveaux cas de lymphome.

Le rôle joué par les lymphomes T dans l’augmentation régulière de l’incidence des LNH n’est pas déterminant. Le groupe des lymphomes ganglionnaires est de loin le plus fréquent, avec, par ordre décroissant d’incidence, les lymphomes T périphériques, sans autre précision, suivis des lymphomes anaplasiques et angio-immunoblastiques.

B - PRÉSENTATION CLINIQUE :

La présentation clinique des lymphomes T périphériques (LTP) peut différer de façon significative selon le sous-type considéré.

Ainsi, un lymphome T de type entéropathie pourra être diagnostiqué lors de l’exploration d’une diarrhée chronique, d’une perforation digestive ou au cours de la surveillance d’une maladie coeliaque, tandis qu’une ulcération traînante du palais pourra révéler un lymphome T/NK de type nasal.

Ces données sont issues d’une étude regroupant 270 patients traités dans des protocoles du Groupe d’étude des lymphomes de l’adulte (GELA).

La constatation d’une hyperéosinophilie ou d’une hypergammaglobulinémie polyclonale est par exemple caractéristique du lymphome T de type angio-immunoblastique.

De plus, les lymphomes T différaient en partie dans leur présentation lorsqu’on les a comparés à une cohorte de 1 595 patients avec lymphome B agressif traités dans les mêmes études.

Étaient significativement plus fréquents chez les patients atteints de lymphome T le sexe masculin, les stades disséminés avec atteintes ganglionnaires multiples, les signes généraux d’évolutivité (fièvre, sueurs, perte de poids), l’envahissement médullaire, une hépatosplénomégalie et les lésions cutanées.

Les patients avec LNH B présentaient en revanche plus fréquemment des stades localisés et de fortes masses tumorales.

La fréquence plus importante des formes disséminées au diagnostic explique probablement, mais en partie seulement, le pronostic péjoratif des lymphomes de phénotype T.

C - PRONOSTIC :

La valeur pronostique défavorable de l’immunophénotype T est aujourd’hui reconnue par la plupart des auteurs rapportant des séries importantes de malades, malgré les résultats discordants des premières études réalisées.

Les études plus anciennes ont pu souffrir du manque de perfectionnement des techniques immunophénotypiques employées, ainsi que de l’absence de distinction au sein des lymphomes T de différents sous-types.

L’index pronostique international (IPI) des lymphomes agressifs permet de séparer les patients en quatre groupes de pronostic différent selon l’existence et le nombre de l’un des facteurs suivants : stade disséminé, indice de performance supérieur à 2, élévation du taux de lactodéshydrogénase (LDH), existence de plusieurs localisations extraganglionnaires et âge inférieur à 60 ans.

La valeur pronostique de l’immunophénotype T n’a pas pu être évaluée dans ce travail, du fait du manque de données immunophénotypiques disponibles à l’époque.

De façon à mieux définir le devenir des patients avec lymphome T périphérique (LTP), 288 patients ayant un diagnostic immunophénotypique confirmé de lymphome T et inclus au sein du protocole prospectif français LNH87 ont été comparés à 1 595 patients porteurs de lymphomes B agressifs traités dans le même protocole.

La répartition entre les trois grands groupes étaient : LNH T sans autre précision dans 49 % des cas, LNH T angioimmunoblastique dans 23 % et LNH T anaplasique, à grandes cellules dans 20 %.

L’âge médian était respectivement de 56 ans et 57 ans pour les patients avec LTP et LNH B. Les taux de rémissions complètes après le traitement d’induction étaient de 54 et 63 % pour les lymphomes T et B, respectivement (p = 0,005).

Cependant, les LNH T anaplasique à grandes cellules avaient le meilleur taux de rémission complète (72 %), significativement différent des autres LTP (49 %).

Les taux de survie globale à 5 ans étaient de 41 et 52 % pour les LTP et LNH B, respectivement (p = 0,0004).

La survie à 5 ans des LNH T anaplasiques était de 64 %, significativement supérieure aux autres sous-groupes de LTP ou de LNH B.

Les LTP avaient des taux de survie significativement plus bas que ceux des lymphomes diffus à grandes cellules B.

Le sous-groupe des LTP non anaplasiques avait les plus mauvais taux de survie avec une probabilité de survie de 31 % à 5 ans.

En stratifiant le risque selon les facteurs de l’IPI, la survie globale était globalement plus médiocre pour les LTP non anaplasiques que pour les LNH B, mais cette différence était essentiellement retrouvée pour les patients ayant un score IPI supérieur ou égal à 2.

Avec le régime de chimiothérapie intensif utilisé dans le protocole LNH 87 (ACBVP), on observe globalement dans ce groupe un taux de survie à 5 ans de 41 %, mais ce dernier n’est que de 23 % pour les patients présentant trois facteurs pronostiques ou plus, motivant la recherche de modalités thérapeutiques innovantes pour cette population de patients.

Le phénotype T non anaplasique à grandes cellules est donc un facteur pronostique défavorable indépendant dans un modèle d’analyse multivariée incluant les critères de l’index pronostique international.

Seule l’entité lymphome anaplasique présentait des taux de réponse et de survie supérieurs et devrait donc clairement être séparée des autres sous-types en ce qui concerne l’analyse de l’incidence de l’immunophénotype sur le pronostic.

L’IPI reste un outil d’évaluation valide lorsqu’il est appliqué aux lymphomes T périphériques, avec un rôle particulièrement défavorable de l’envahissement médullaire.

L’utilisation de nouveaux marqueurs biologiques va probablement à l’avenir permettre de mieux différencier certains groupes pronostiques au sein notamment des lymphomes T périphériques, sans autre précision.

D - TRAITEMENT :

Les principes généraux du traitement sont ceux de tout lymphome agressif et reposent sur les polychimiothérapies et les méthodes d’intensification thérapeutique avec auto- ou allogreffe.

Certaines entités relèvent de traitements particuliers avec une place pour la radiothérapie dans certaines formes extranodales localisées comme les lymphomes T/NK et certains lymphomes cutanés.

Il n’y a pas actuellement, en routine, d’association d’anticorps monoclonaux à la chimiothérapie comme dans les lymphomes B.

Le traitement de première intention comporte le plus souvent une séquence de polychimiothérapie comportant des anthracyclines de type cyclophosphamide, doxorubicine, oncovin, prednisone (CHOP).

Dans l’expérience du Groupe d’étude des lymphomes de l’adulte (GELA), l’utilisation de plus fortes doses de chimiothérapie (protocole ACBVP) que dans le CHOP traditionnel amène un bénéfice dans la survie des lymphomes agressifs.

Les différentes associations possibles, dont celles de hautes doses de cytarabine et de platine, habituellement employés en traitement de rattrapage, ne semblent pas apporter de modifications majeures dans les résultats.

L’utilisation ou non en première ligne des différentes techniques d’intensification thérapeutique repose sur la gravité initiale de la maladie, estimée à l’aide de marqueurs pronostiques tels que ceux proposés par l’IPI.

L’utilisation systématique d’une procédure d’intensification avec autogreffe après obtention d’une rémission complète ne semble pas modifier le taux de rechute dans les lymphomes T non anaplasiques.

La valeur péjorative du phénotype T reste la même chez les malades soumis à cette procédure.

En effet, le principal problème est d’obtenir initialement une rémission stable, avant d’avoir recours à ce type de traitement en consolidation.

L’utilisation des procédures d’autogreffe dans le cadre du traitement des rechutes reste indiquée de la même façon que dans les lymphomes B.

Des taux de survie à long terme variant de 30 à 70 % sont rapportés selon les études.

Le pronostic péjoratif des LTP non anaplasiques est également retrouvé dans cette situation.

Diverses thérapeutiques alternatives ont été testées chez les patients en échec ou en rechute après chimiothérapie conventionnelle.

Ainsi, des taux de réponse de l’ordre de 20 % ont été rapportés avec l’interféron alpha, et certains patients ont présenté des réponses complètes après traitement par l’acide 13-cis rétinoïque.

L’anticorps monoclonal CAMPATH-1H (anticorps anti-CD52) a récemment été employé en monothérapie chez 14 patients en échec après une ou plusieurs lignes de traitement conventionnel avec un taux de réponses global de 36 % (cinq patients sur 14).

La valeur de l’allogreffe à conditionnement atténué est en cours d’exploration dans cette pathologie.

Étude analytique des différents sous-types histologiques de la classification de l’Organisation mondiale de la santé :

La classification d’un LTP selon l’OMS nécessite de prendre en compte un ensemble de données, à la fois cliniques (aspect et localisation des lésions), histologiques (taille et forme des cellules, architecture de la tumeur), immunologiques (expression de certains antigènes de différenciation lymphocytaire) et enfin génétiques (existence dans certains cas d’anomalies génétiques spécifiques).

Une fois confirmé le caractère lymphoïde de la tumeur sur l’aspect cytologique et éventuellement la positivité du marqueur CD45, la nature T ou NK de la tumeur sera affirmée sur la positivité d’un ou plusieurs marqueurs spécifiques de lignée.

Les principaux marqueurs de la lignée T sont le CD2, le CD3, le CD5 et le CD7.

La négativité des marqueurs CD1 et TdT permet d’affirmer le caractère « périphérique » (post-thymique) de la prolifération.

Les antigènes CD4, CD8 et les protéines des granules cytotoxiques (TIA-1, granzyme B, perforine) permettent de préciser de façon plus fine le sous-type fonctionnel de cellules T en cause.

Le CD4 est spécifique des cellules T « helper » tandis que le CD8 reconnaît les cellules T cytotoxiques.

L’antigène CD30 permet de différencier le sous-groupe des lymphomes anaplasiques, dont il n’est cependant pas spécifique.

Il est fréquent de rencontrer des phénotypes dits « aberrants » avec une perte d’expression d’un ou plusieurs marqueurs de différenciation T (CD3, CD5 et/ou CD7).

Le phénotype des cellules NK présente des variations selon la souspopulation considérée, mais on peut très grossièrement retenir le profil suivant : CD2+, CD3 membranaire–, CD3e cytoplasmique+ , CD16+, CD56+.

Il existe le plus souvent une expression cytoplasmique de marqueurs de cytotoxicité (perforine, granzyme B, TIA-1).

Dans tous les cas, les antigènes de différenciation B tels que le CD19, le CD20 ou le CD79 seront, bien entendu, négatifs.

Il faut insister sur le caractère difficile de ce type de diagnostic et sur le rôle prépondérant que peuvent jouer les hématopathologistes spécialisés.

Il convient également de rappeler l’utilité de congeler une partie du prélèvement diagnostique (biopsie ganglionnaire par exemple), ce qui est indispensable pour pouvoir utiliser certaines techniques fondamentales pour le diagnostic.

A - FORMES GANGLIONNAIRES (NODALES) :

La grande majorité (80 à 90 %) des LTP appartient à cette catégorie.

On y distingue trois sous-types histologiques : le lymphome de type lymphadénopathie angio-immunoblastique, le lymphome anaplasique à grandes cellules et le lymphome T périphérique, sans autre précision.

L’atteinte ganglionnaire est ici souvent au premier plan mais cela n’exclut pas la possibilité de localisations extranodales.

Il faut, par exemple, veiller à ne pas confondre un lymphome T périphérique, sans autre précision, présentant une atteinte cutanée avec un lymphome T épidermotrope, ou bien un lymphome T anaplasique systémique présentant une atteinte cutanée avec un lymphome anaplasique cutané primitif, le pronostic de ces affections étant radicalement différent dans les deux cas.

1- Lymphome T de type lymphadénopathie angio-immunoblastique (ou lymphome T angio-immunoblastique) :

Les lymphomes de type lymphadénopathie angio-immunoblastique (LAI) ont été pour la première fois décrits au début des années 1970 chez des patients présentant un tableau clinique associant une polyadénopathie avec hépatosplénomégalie, une hypergammaglobulinémie polyclonale et une anémie, avec souvent présence de lésions cutanées et d’une hyperéosinophilie.

C’est l’existence de lésions histologiques particulières dans les adénopathies prélevées chez ces patients qui a permis de les regrouper au sein de cette nouvelle entité.

Ces dernières associent une prolifération vasculaire d’aspect caractéristique à une prolifération lymphocytaire polymorphe comportant souvent des éléments de morphologie immunoblastique.

S’y associe un infiltrat inflammatoire polymorphe composé de polynucléaires éosinophiles, de plasmocytes et de petits lymphocytes réactionnels.

La constatation que certains de ces patients présentaient une régression complète des manifestations cliniques après une corticothérapie brève, associée au fait que les manifestations débutaient fréquemment après une administration médicamenteuse, a initialement fait considérer cette affection comme étant de type « dysimmunitaire ».

Ce n’est que plus tard que les techniques de biologie moléculaire ont apporté la preuve de l’existence quasi constante d’une prolifération clonale, y compris dans les formes d’évolution initialement favorable.

Certaines manifestations sont notées de façon plus fréquente que dans les autres sous-types, telles qu’un rash maculopapuleux, l’existence d’épanchements des séreuses ou l’association à une polyarthrite.

L’association à une anémie hémolytique auto-immune et à d’autres anomalies immunologiques (facteur rhumatoïde, anticorps antimuscles lisses) a également été décrite.

Histologiquement, on distingue différentes variantes, sans que des différences très claires aient été mises en évidence sur le plan du pronostic entre ces différentes formes. Le phénotype immunologique est habituellement celui d’une prolifération T mature (CD1a–, TdT–, CD3+ , CD5+ , CD7+).

Les cellules T situées au sein de la prolifération sont essentiellement CD4+, souvent accompagnées d’un contingent de cellules CD8+ moins nombreuses.

La présence d’immunoblastes de phénotype B au sein des lésions de lymphome T est caractéristique de ce sous-type de lymphome. Ces cellules sont porteuses de marqueurs d’association au virus d’Epstein-Barr (EBV) et leur présence témoignerait du déficit immunitaire associé au lymphome.

La survenue de lymphomes B « secondaires » est parfois rapportée.

On constate chez ces patients une survenue plus fréquente de complications infectieuses que dans d’autres types de lymphomes, qui compliquent souvent la prise en charge et sont souvent à l’origine du décès des patients.

Le pronostic est défavorable avec des survies à 5 ans observées de l’ordre de 35 % comme pour le reste des lymphomes T périphériques non anaplasiques.

Le taux de rémissions complètes après polychimiothérapie de type CHOP est de l’ordre de 50 % et les rechutes restent fréquentes.

L’existence de formes pouvant répondre transitoirement à une corticothérapie seule ne suffit pas à retenir celle-ci comme une option thérapeutique valide.

L’utilisation d’interféron alpha dans le dessein de prolonger la durée des rémissions obtenues a pu être proposée, sans qu’il ait été observé de résultats probants au vu des quelques études publiées.

Quelques cas de réponse à un traitement par ciclosporine A ont également été rapportés de façon anecdotique, ce médicament paraissant intéressant du fait de sa capacité à inhiber certaines voies d’activation des lymphocytes T.

2- Lymphomes anaplasiques à grandes cellules T ou nuls :

On distingue deux formes cliniques : formes cutanées pures (avec possibilité de dissémination systémique secondaire) et formes systémiques d’emblée, qui représentent 2 à 8 % de l’ensemble des lymphomes.

Les lymphomes anaplasiques cutanés primitifs seront étudiés plus loin.

Les cellules néoplasiques des lymphomes anaplasiques à grandes cellules expriment dans tous les cas l’antigène CD30, et dans deux tiers des cas l’antigène EMA.

Une partie d’entre elles expriment des marqueurs de différenciation T.

L’absence d’expression d’antigènes de différenciation T (CD2, CD3, CD5, CD7) ou B est fréquente, le lymphome étant alors qualifié de « nul ».

La plupart de ces lymphomes (environ 90 % chez l’enfant et 70 % chez l’adulte) sont associés à des translocations chromosomiques récurrentes impliquant la protéine ALK.

La plus fréquente est la translocation (2;5) (p23;p35) qui aboutit à la synthèse d’une protéine de fusion NPM-ALK.

Ces formes sont aujourd’hui identifiables en immunohistochimie à l’aide d’un anticorps monoclonal qui met en évidence l’expression anormale de cette protéine ALK par les cellules tumorales.

La plupart des études ont indiqué l’existence de différences épidémiologiques et pronostiques nettes entre les formes ALK+ et ALK– : les patients ALK+ sont plus jeunes (ils représentent entre 10 et 30 % des lymphomes de l’enfant), et on note dans ce groupe une nette prédominance masculine (environ six hommes pour une femme).

La maladie survient le plus souvent dans les trente premières années de la vie, mais des cas chez des patients plus âgés ont été décrits.

Les lymphomes ALK– apparaissent avec une incidence relativement constante avec l’âge et sont proportionnellement plus fréquents chez les sujets âgés.

On ne retrouve pas de prédominance masculine.

Les lymphomes anaplasiques systémiques primitifs ALK+ se présentent souvent avec une association d’atteintes ganglionnaires et extraganglionnaires, les atteintes les plus fréquentes concernant la peau, l’os, les tissus mous, le poumon et le foie.

Dans les formes n’exprimant pas la protéine ALK (lymphomes ALK–), les atteintes extranodales sont moins fréquentes.

La différence la plus importante entre les lymphomes ALK+ et ALK– est d’ordre pronostique : en effet, les formes exprimant ALK ont un pronostic favorable (survie à 5 ans de l’ordre de 80 %), tandis que les formes ALK– ont un pronostic beaucoup plus défavorable avec une survie à 5 ans de l’ordre de 40 %.

Dans la plupart des études européennes, les lymphomes anaplasiques sont considérés comme des entités séparées des autres types de lymphomes agressifs.

Chez l’enfant, le groupe allemand BFM a stratifié les patients en trois groupes d’intensité de traitement croissante selon une classification inspirée de celle employée pour les lymphomes de Burkitt : stades I et II avec résection complète, stades II sans résection complète et stades III-IV ou atteinte osseuse multifocale.

Des survies sans événement similaires, supérieures à 70 %, étaient obtenues dans tous les cas.

Chez l’adulte, la plupart des investigateurs s’accordent pour constater des taux de rémission satisfaisants.

L’application des facteurs de l’IPI ajustée à l’âge permet néanmoins de distinguer au sein du groupe des patients de pronostics différents : dans une étude française, la survie globale à 5 ans était de 94 % pour les patients avec 0 ou 1 facteur de l’IPI contre 41 % pour les patients avec 2 ou 3 facteurs.

Dans les formes ALK–, ce pronostic est encore aggravé et de nouvelles approches s’avèrent nécessaires.

La possibilité de classer les patients selon les facteurs de risque de l’IPI et l’expression ou non de la protéine ALK constitue un outil important pour l’adaptation des thérapeutiques employées à la gravité de la maladie.

Aucune étude randomisée n’a cependant jusqu’à présent été rapportée dans ce domaine.

3- Lymphome T périphérique, sans autre précision :

Cette troisième catégorie se définit « par défaut » comme ne présentant aucune caractéristique permettant de classer le lymphome dans un autre sous-type.

Ces lymphomes représentent environ 40 % des LTP.

Les patients atteints de lymphomes T, sans autre précision présentent le plus souvent des facteurs de pronostic défavorable de l’IPI au moment du diagnostic.

La plupart des patients se présentent d’emblée avec une atteinte disséminée (stade III-IV) et les atteintes extranodales sont fréquentes.

Parmi celles-ci on notera plus particulièrement la fréquence des atteintes médullaire et cutanée, dont la présentation peut être très variable (tumeurs cutanées ou lésions ulcérées par exemple).

Seules de rares études ont décrit ces lymphomes de façon séparée.

Histologiquement, l’infiltrat tumoral est le plus souvent pléiomorphe, composé de cellules de taille petite, moyenne à grande.

Il peut exister un contingent de cellules réactionnelles (histiocytes, polynucléaires éosinophiles, plasmocytes) en proportions variables.

Les cellules tumorales présentent un immunophénotype de lymphocytes T périphériques CD3+, CD5+, CD7+ avec, dans la plupart des cas, expression d’un des antigènes principaux de sous-classe, avec une prédominance de l’expression de CD4 sur celle de CD8.

Des phénotypes « aberrants », où l’un des antigènes majeurs de différenciation T n’est pas exprimé, sont fréquents.

Le pronostic est défavorable, rejoignant celui des lymphomes T périphériques ganglionnaires non anaplasiques dont ils constituent le plus grand nombre de patients.

Les facteurs de l’IPI s’appliquent à cette catégorie de lymphomes.

Dans une récente étude italienne reprenant 385 patients, la probabilité de survie à 5 ans était de 43 %, avec un rôle pronostique de l’atteinte médullaire.

L’association au virus EBV de ce type de lymphome est un facteur de pronostic défavorable.

L’utilisation de nouveaux marqueurs biologiques permettra à l’avenir de mieux discerner différentes populations de lymphomes au sein de ce groupe, et ainsi d’affiner les connaissances sur le plan pronostique, physiopathologique et thérapeutique.

B - LYMPHOMES T CUTANÉS :

En dehors des « lymphomes T épidermotropes » (mycosis fongoïde et sa variante plus agressive, le syndrome de Sézary), qui ne seront pas détaillés ici, ce groupe se sépare en deux sous-groupes principaux :

– les lymphoproliférations T cutanées primitives non épidermotropes exprimant l’antigène CD30.

On distingue à l’intérieur de ce groupe trois types de lésions : les lymphomes anaplasiques à grandes cellules primitifs cutanés, la papulose lymphomatoïde, et des lésions difficiles à classer dans l’une ou l’autre des deux entités précédentes, qualifiées de lésions « frontières ») ;

– les lymphoproliférations T cutanées primitives non épidermotropes CD30 négative.

Certains lymphomes T avec localisations cutanées (parfois exclusives) ne présentent ni les caractéristiques histologiques d’un mycosis fongoïde, ni celles des lymphomes CD30 positifs cutanés et sont classés dans la catégorie des lymphomes T périphériques, sans autre précision.

Ils partagent en général le pronostic défavorable de ces derniers, et ne doivent pas être confondus avec les autres formes.

1- Lymphomes T anaplasiques cutanés primitifs :

Ils représentent environ 25 % des lymphomes T avec atteinte cutanée isolée ou prédominante.

Ces tumeurs rares prédominent chez l’enfant, ne sont pas porteuses de translocations chromosomiques impliquant le gène ALK et ont globalement un pronostic très favorable.

L’atteinte est le plus souvent limitée à la peau au moment du diagnostic.

Il importe néanmoins dans tous les cas de réaliser un bilan d’extension complet de façon à éliminer formellement une forme systémique de lymphome T anaplasique.

Les lésions cutanées sont le plus souvent uniques ou localisées, les atteintes multifocales ne représentant qu’environ 20 % des cas.

Les lésions prennent le plus souvent la forme de tumeurs cutanées, parfois ulcérées (60 % des cas), mais peuvent aussi se présenter comme des nodules (environ 30 % des patients), voire rarement des papules (7 %) ou des plaques (3 %).

Par définition, la majorité des cellules tumorales exprime le CD30, infiltrant le derme profond et superficiel, ainsi que le tissu cellulaire sous-cutané.

Les cellules expriment le plus souvent l’antigène CD4, plus ou moins d’autres antigènes de différenciation T.

Le pronostic est favorable, avec des survies globales dépassant 90 % à 5 ans dans la plupart des séries.

L’évolution est parfois marquée comme dans la papulose lymphomatoïde par des rémissions spontanées, sans que ces dernières soient nécessairement corrélées à un pronostic plus favorable.

Il peut exister en cours d’évolution une dissémination vers les ganglions lymphatiques de contiguïté (cela concerne environ 10 % des patients) mais les atteintes d’autres organes extracutanés sont rares.

L’existence d’une dissémination ganglionnaire locorégionale ne représentait pas un facteur pronostique défavorable dans une étude regroupant 90 patients, avec des survies à 5 ans de 91 et 96 % selon qu’il existe ou non ce type d’atteinte.

Le traitement repose essentiellement sur une approche locorégionale par chirurgie d’exérèse plus ou moins radiothérapie.

Les recommandations actuelles conseillent l’abstention thérapeutique en cas d’exérèse complète de la lésion et l’utilisation d’une irradiation cutanée pour les formes non chirurgicales.

Le traitement par polychimiothérapie, parfois employé en cas de maladie cutanée multifocale, n’empêche pas la survenue de rechutes.

2- Papulose lymphomatoïde :

Il s’agit d’une maladie cutanée chronique évoluant par poussées et caractérisée par l’apparition de papules évoluant vers la nécrose et spontanément régressives, et dont l’aspect histologique est proche de celui d’un lymphome.

Cependant, et malgré le caractère parfois clonal de la prolifération lymphocytaire, son évolution est bénigne dans la grande majorité des cas.

Les lésions cutanées caractéristiques comportent des papules et/ou des nodules de petite taille qui régressent spontanément dans des délais de l’ordre de 3 à 6 semaines.

Ces lésions sont dans la majorité des cas multiples et prennent la forme d’une éruption au sein de laquelle on pourra observer des lésions d’âge différent, chaque papule évoluant vers une lésion nécrotique plus ou moins ulcérée avant d’entamer une phase de cicatrisation.

Le risque évolutif vers un lymphome est diversement apprécié suivant les séries avec des extrêmes situés entre 12 et 80 % à 15 ans.

Divers types de lymphomes peuvent être rencontrés : lymphome anaplasique CD30 positif, mais aussi mycosis fongoïde ou maladie de Hodgkin.

L’aspect histologique est celui d’une infiltration du derme par des lymphocytes atypiques d’aspect variable.

La recherche de clonalité T par les méthodes de biologie moléculaire est positive dans un cas sur deux environ.

Il n’existe en principe pas d’indication à un traitement par voie systémique, les cas traités (de façon inappropriée) par polychimiothérapie présentant le plus souvent des rechutes à distance du traitement.

Les traitements locaux (chirurgie ou radiothérapie) sont le plus souvent proscrits du fait de la dissémination de la maladie.

Une abstention thérapeutique doit le plus souvent être préférée, en dehors des cas où il existe un préjudice esthétique important.

On pourra alors proposer des traitements peu agressifs comme la PUVAthérapie ou le méthotrexate oral à faibles doses.

Quelle que soit la réponse à la thérapeutique proposée, la maladie a spontanément tendance à rechuter et à reprendre une évolution chronique à l’arrêt des traitements.

3- Autres formes extranodales :

Ces formes sont caractérisées par leur localisation anatomique limitée ou prédominant au niveau d’un site anatomique précis (rate, intestin grêle, …) et ont en commun de dériver pour l’essentiel de cellules impliquées dans l’immunité cellulaire non spécifique (cellules natural killer, cellules T gamma-delta, cellules T « NK-like »).

4- Lymphome T/NK extranodal de type nasal :

Ce type rare de lymphome, plus fréquent en Asie en en Amérique australe, touche préférentiellement les hommes (trois hommes pour une femme environ).

Il correspond à l’appellation ancienne de granulome centrofacial.

Il s’agit pour l’essentiel de tumeurs affectant la région nasale, mais certains lymphomes affectant d’autres aires anatomiques sont par extension classés comme « de type nasal » en raison de similitudes histologiques et immunophénotypiques.

La forme classique se présente comme une lésion ulcérée souvent unique et d’évolution torpide touchant la cavité nasale, le rhinopharynx et/ou le palais.

Il peut exister une extension vers les sinus de la face, l’oropharynx, l’orbite, voire la base du crâne avec atteinte des paires crâniennes.

Les localisations les plus fréquentes en dehors de la région nasale sont la peau, le tube digestif et le testicule, localisations qui peuvent également être rencontrées secondairement dans les cas à point de départ nasal.

Une dissémination vers les ganglions de voisinage est possible.

Trois quarts des patients environ se présentent au diagnostic avec une maladie à développement exclusivement locorégional.

La constatation d’une fièvre et d’une altération de l’état général est fréquente, et l’association à un syndrome d’activation macrophagique a été décrite.

Sur le plan histologique, on note une prolifération tumorale pléiomorphe avec fréquemment des lésions angiocentriques. Le phénotype est de type T ou NK.

L’expression quasi constante de marqueurs d’association à l’EBV par les cellules tumorales fait suspecter un rôle physiopathologique fondamental de ce dernier dans la survenue de ces lymphomes.

La radiothérapie joue certainement un rôle dans le contrôle de la maladie locorégionale, avec des taux de contrôle local variant de 63 à 100 % selon les études, et permet l’obtention de rémissions prolongées chez des patients présentant une forme strictement localisée.

Bien qu’aucune étude randomisée n’ait été menée dans ce domaine, il semble que les patients traités par une combinaison chimiothérapie-radiothérapie ou par une radiothérapie exclusive aient un pronostic plus favorable que les patients traités par chimiothérapie seule.

Le pronostic pour l’ensemble des patients demeure néanmoins défavorable, avec des survies globales à 5 ans ne dépassant pas 40 %.

Le facteur pronostique le plus important semble être le niveau d’extension de la maladie au diagnostic.

5- Lymphome T de type entéropathie :

Il s’agit ici encore d’une forme rare (moins de 5% des LNH), localisée préférentiellement à l’intestin grêle.

Cette pathologie est intimement liée sur le plan épidémiologique et étiopathogénique à la maladie coeliaque.

En effet, les taux d’incidence des deux affections sont superposables, et ce type de lymphome présente les mêmes facteurs de risque génétiques que la maladie coeliaque (génotype HLA DQA1*0501, DQB1*0201).

Certains patients ont un antécédent de maladie coeliaque de l’enfant, mais, dans la plupart des cas, la maladie apparaît à l’âge adulte, et le diagnostic des deux affections est alors le plus souvent concomitant.

Les hypothèses physiopathologiques actuelles font état d’un continuum entre la maladie coeliaque classique et le lymphome T de type entéropathie, qui dériverait de la transformation des lymphocytes intraépithéliaux stimulés par l’antigène alimentaire (gliadine).

Les formes de maladie coeliaque ne répondant pas à l’éviction du gluten de l’alimentation (sprue réfractaire) représenteraient des formes « cryptiques » de lymphomes T dans lesquelles les lymphocytes intraépithéliaux sont aptes à proliférer en l’absence de stimulation par l’antigène alimentaire.

Le diagnostic est fréquemment posé lors d’une intervention chirurgicale en urgence à l’occasion de la survenue d’une complication à type de perforation ou d’occlusion.

Le pronostic est, dans l’ensemble, défavorable, en grande partie du fait de la survenue fréquente de complications abdominales (perforations multiples) après instauration de la chimiothérapie.

Malgré une mortalité précoce importante (proche de 30 à 50 % selon les séries), il semble que des régimes de polychimiothérapie de type CHOP puissent permettre d’obtenir des rémissions durables chez 20 % des patients environ.

Le caractère souvent diffus des lésions rend illusoire la réalisation d’une exérèse carcinologiquement satisfaisante.

6- Lymphome T hépatosplénique :

Il s’agit d’un sous-type rare extrêmement agressif, représentant moins de 5 % de l’ensemble des lymphomes T périphériques.

Ce type de lymphomes dérive pour l’essentiel de lymphocytes exprimant un récepteur T à l’antigène de type gamma-delta, bien que des formes avec expression d’un récepteur alpha-bêta aient été décrites.

La maladie touche préférentiellement les adultes jeunes de sexe masculin et survient le plus souvent dans un contexte « dysimmunitaire » (transplantation d’organes ou maladie autoimmune par exemple). Le lymphome est le plus souvent localisé au niveau de la rate et du foie mais peut également affecter les ganglions du hile splénique.

Une atteinte médullaire est notée dans la quasi-totalité des cas, de sorte que la biopsie médullaire permet le plus souvent de porter le diagnostic et d’éviter le recours à la splénectomie diagnostique.

Une dissémination à distance vers d’autres sites est rare et survient souvent tardivement dans l’évolution de la maladie.

On note une fréquence importante de signes généraux d’évolutivité au diagnostic.

L’association à des cytopénies périphériques de mécanisme auto-immun et à un syndrome d’activation macrophagique a été rapportée.

S’agissant d’un lymphome particulièrement rare, les données concernant les réponses thérapeutiques sont peu nombreuses et difficiles à interpréter du fait de leur caractère hétérogène.

La plus grande série publiée ne rapporte que 21 patients.

Les données disponibles font état d’un pronostic particulièrement défavorable avec une survie médiane de 12 à 16 mois et peu ou pas de survivants à long terme, y compris chez les patients ayant été traités par allogreffe.

Lymphome T sous-cutané de type panniculite

Cette entité représente la forme la moins bien définie, et probablement la plus rare des lymphomes T périphériques.

L’âge au diagnostic est très variable et elle touche les hommes et les femmes de façon égale.

La présentation clinique habituelle consiste en des nodules sous-cutanés multiples, parfois douloureux, touchant de façon préférentielle les extrémités, moins fréquemment le tronc et la face.

Ces derniers sont souvent de petite taille et peuvent évoluer vers la nécrose.

Une extension à distance des sites sous-cutanés, y compris ganglionnaire, est rare et survient de façon tardive au cours de la maladie.

La survenue d’un syndrome d’activation macrophagique est une complication fréquente et peut être responsable du décès du patient.

Néanmoins, cette dernière manifestation répond le plus souvent de façon favorable au traitement spécifique par chimiothérapie s’il est institué de façon suffisamment précoce.

Histologiquement, les cellules tumorales infiltrent de façon diffuse le tissu cellulaire sous-cutané, sans épargner les septa contrairement à d’autres formes de panniculite.

L’épiderme et le derme superficiel sont respectés.

Il existe souvent des lésions de nécrose des adipocytes envahis, les cellules tumorales, pléiomorphes sur le plan cytologique, adoptant souvent une conformation en anneau autour des adipocytes. L’évolution spontanée est le plus souvent très agressive, mais des formes d’évolution initialement indolente ont été décrites.

Les traitements par polychimiothérapie peuvent permettre d’obtenir des rémissions complètes durables, sans qu’il soit possible de recommander l’utilisation d’un traitement particulier ou d’une intensification systématique en première rémission complète.

C - FORMES LEUCÉMIQUES/DISSÉMINÉES :

1- Leucémie/lymphomeT de l’adulte liée à «human T-cell lymphoma virus (HTLV)» :

La leucémie/lymphome T de l’adulte est liée au rétrovirus HTLV-1.

L’infection à HTLV-1 est endémique au Japon, dans le bassin des Caraïbes, certaines régions d’Afrique centrale et de l’Ouest et apparaît de façon sporadique dans le Sud-Est des États-Unis, l’Amérique du Sud et Centrale.

La transmission s’effectue par passage du virus dans le lait maternel ou par voie transplacentaire.

Les voies sexuelle et sanguine représentent d’autres voies de contamination possibles.

Les cas de séropositivité en France concernent essentiellement les populations des Antilles, et la séroprévalence pour les virus HTLV-1 et 2 est estimée entre 0,004 et 0,011 %.

Dans les régions de forte endémicité au Japon, la séroprévalence est estimée entre 6 et 37 % parmi les adultes de plus de 40 ans, mais seuls 2 à 4 % des porteurs du virus développeront un lymphome au cours de leur existence, après une période de latence estimée à 30 ans en moyenne.

On distingue quatre formes cliniques de la maladie : aiguë, lymphomateuse, chronique et « smoldering » (terme anglo-saxon faisant référence au caractère lentement évolutif de la maladie).

Le pronostic varie selon le type de présentation clinique, les formes aiguë et lymphomateuse présentant le pronostic le plus défavorable avec une médiane de survie inférieure à 1 an.

Les formes chroniques et smoldering ont un pronostic un peu plus favorable (médiane survie supérieure à 2 ans).

La progression des formes chronique et smoldering vers une forme aiguë survient dans environ 25 % des cas, souvent après une période prolongée d’évolution de l’ordre de 2 à 3 ans.

La forme aiguë se présente comme une leucémie aiguë avec une hyperleucocytose souvent majeure, constituée de cellules d’aspect cytologique caractéristique.

Celle-ci est souvent associée à une polyadénopathie et à une éruption cutanée généralisée.

L’existence d’une hypercalcémie parfois marquée, associée ou non à des lésions osseuses lytiques, est fréquente.

Dans la forme lymphomateuse, c’est l’atteinte ganglionnaire (étendue) qui prédomine et il n’existe pas d’hyperleucocytose significative. L’hypercalcémie est également plus rare.

Les formes chronique et smoldering présentent des cellules circulantes caractéristiques en faible nombre, avec ou sans hyperleucocytose.

Il peut exister une atteinte cutanée, pulmonaire, ou hépatosplénique, mais on ne note pas d’hypercalcémie.

Morphologiquement, les cellules néoplasiques sont caractérisées par un important pléiomorphisme et un noyau polylobé (« cellules en fleur ») caractéristique.

Elles présentent un phénotype de lymphocytes T matures.

La chaîne alpha du récepteur de l’interleukine 2 (IL2) (CD25) est exprimée dans la grande majorité des cas.

Les résultats des stratégies de chimiothérapie classiques sont décevants, des régimes de chimiothérapie intensifiés combinant jusqu’à neuf substances ont été développés au Japon et semblent entraîner des taux de réponse supérieurs (taux de rémissions complètes de l’ordre de 35 à 40 %), mais sans répercussion sur la survie globale à long terme.

Des traitements comportant une association de médicaments antirétroviraux (zidovudine essentiellement) et d’interféron alpha ont été employés avec succès chez des patients en rechute ou réfractaires après une chimiothérapie classique, avec des réponses objectives chez 60 % des patients environ.

Ont également été décrites des réponses après traitement par un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène CD25 couplé à la ricine.

2- Leucémie à grands lymphocytes T granuleux :

Les grands lymphocytes à grains (large granular lymphocytes ou LGL) constituent 10 à 15 % des cellules mononucléées du sang périphérique chez l’adulte sain.

Ils se séparent en cellules T cytotoxiques activées (ils expriment alors l’antigène associé au récepteur T à l’antigène CD3) et en cellules de lignée natural killer (n’exprimant pas le marqueur CD3).

Cette dichotomie est retrouvée au sein des lymphoproliférations dérivées des LGL, avec plus de 85 % des cas représentant des lymphoproliférations T.

Les anomalies hématologiques associent une hyperlymphocytose comprise entre 2 et 20 000 109 éléments l–1, à une neutropénie chronique.

L’association à une anémie par érythroblastopénie est classique.

L’immunophénotypage sanguin permet de reconnaître le phénotype T ou NK des LGL.

La présentation clinique la plus fréquente consiste en une splénomégalie isolée, associée parfois à des manifestations infectieuses récurrentes liées à la neutropénie chronique.

Il existe des formes avec une évolution indolente prolongée ne nécessitant pas de traitement spécifique.

La morbidité est essentiellement liée aux cytopénies chroniques (neutropénie essentiellement).

L’évolution vers une forme agressive de leucémie ou vers un LTP, sans autre précision a été décrite.

Il n’existe pas de traitement codifié de cette affection ; la splénectomie est souvent préconisée car elle permet de corriger la neutropénie et l’anémie.

Des petites séries ont été publiées faisant état de résultats positifs avec le méthotrexate oral à faibles doses, la ciclosporine A, l’interféron alpha ou l’association de cyclophosphamide et de corticostéroïdes.

3- Leucémie prolymphocytaire T :

La leucémie prolymphocytaire T (LPLT) réunit une variété d’entités morphologiques et les cellules n’ont pas toujours un aspect de prolymphocytes.

Le tableau clinique est marqué le plus souvent par un syndrome tumoral caractérisé par une splénomégalie volumineuse, une hépatomégalie et des polyadénopathies.

Il existe une atteinte cutanée spécifique chez 20 % des patients environ.

Le tableau hématologique associe une hyperleucocytose composée de lymphocytes atypiques, souvent majeure (>100 109 l–1), à une anémie et une thrombopénie.

La survie médiane varie de 7,5 à 12 mois.

L’application des traitements habituels de la leucémie lymphoïde chronique donne lieu à des taux de réponse médiocres, sans toutefois modifier le pronostic.

L’anticorps monoclonal anti-CD52 (MABCAMPATH) a permis l’obtention de taux de réponse supérieurs à 50 % lorsqu’il était utilisé chez des patients en échec des thérapeutiques antérieures, avec une amélioration significative de la survie des patients obtenant une rémission complète.

La place de l’intensification thérapeutique par auto- ou allogreffe reste à définir dans cette affection, mais permet probablement dans certains cas de prolonger la durée de la rémission.

4- Leucémie NK agressive :

Ce sous-type rare de lymphome caractérisé par une prolifération systémique de cellules NK matures survient de façon préférentielle au sein des populations asiatiques.

La présentation est agressive et le pronostic de ces patients est extrêmement défavorable, le décès survenant le plus souvent en quelques semaines.

Le seul traitement curateur est l’allogreffe.

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