Introduction :

Le virus de l’hépatite virale delta (VHD), découvert par Rizzetto en 1977, est un virus à acide ribonucléique (ARN) de petite taille (36 mmde diamètre).

C’est un virus défectif, c’est-à-dire qu’il est dépendant d’un autre virus dit « auxiliaire », en pratique le virus de l’hépatite virale B (VHB), pour assurer sa réplication et sa propagation.

Ceci signifie que l’infection delta ne pourra pratiquement être observée que chez des sujets infectés par leVHB.

LeVHDest en effet recouvert par l’enveloppe duVHB(ou antigène HBs) qui renferme l’antigène interne du virus ou antigène delta et l’ARN viral.

LeVHD a les mêmes modes de transmission parentéraux, sexuels ou maternofoetaux que ceux de l’hépatite B et ne peut infecter que des sujets porteurs de ce virus.

Il est responsable d’hépatites aiguës et chroniques habituellement plus sévères que leurs équivalents liés au seul VHB.

C’est insister autant sur l’importance des traitements anti-VHD (et moins sur l’interféron-alpha auquel le VHD est moins sensible que le VHB) que sur l’intérêt de la prophylaxie par la vaccination contre le virus de l’hépatite B qui prévient à la fois l’infection virale B et delta.

Épidémiologie et place des traitements :

Les modes de contamination du VHD sont comparables à ceux du VHB : parentéraux (usage de drogues intraveineuses), sexuels (surtout chez les homosexuels masculins), maternofoetaux (vertical ou horizontal par surinfection périnatale d’un nouveau-né porteur de l’antigène HBs) ou sporadique.

Deux situations épidémiologiques de l’infection virale delta s’opposent et relèvent de stratégies thérapeutiques différentes selon la chronologie de l’infection delta par rapport à celle de l’infection virale B puisque la présence du VHB est indispensable à celle de l’infection par le VHD : une co-infection, c’est-à-dire une infection simultanée par lesVHB et VHD ou une surinfection, c’est-à-dire une infection séquentielle, par leVHD chez un porteur chronique de l’antigène HBs.

Traitements de la co-infection B-delta :

A - Co-infection B-delta :

Lors d’une co-infection par leVHD et le VHB, le virus auxiliaire (VHB) et le VHD sont simultanément présents dans l’inoculum.

Les hépatocytes sont infectés dans un premier temps par le VHB actif ; la réplication de ce virus permet, 1 à 2 semaines plus tard, l’expression du VHD.

Cliniquement, après un délai d’incubation de 2 à 6 semaines, survient un épisode d’hépatite aiguë, éventuellement ictérique.

L’évolution de l’épisode aigu peut être biphasique avec deux pics de cytolyse hépatique, traduisant l’infection en deux temps des hépatocytes, d’abord par le VHB puis par le VHD.

En résumé, les premiers marqueurs virologiques sériques à apparaître sont ceux du VHB : anticorps anti-HBc et antigène HBs ; la présence de l’antigène delta sérique est brève mais les anticorps anti-VHD de type Ig (immunoglobulines) M apparaissent précocement dans le sérum (2 à 5 semaines) puis sont remplacés 2 semaines plus tard par des IgG.

Parallèlement, l’antigène HBs disparaît, remplacé par les anticorps neutralisants anti-HBs signant la guérison de l’infection virale B.

La guérison de la co-infection B-delta est donc affirmée par la coexistence d’anticorps antidelta de type IgG et des anticorps anti-HBs et anti-HBc.

B - Traitements des co-infections B-delta :

La forme aiguë typique ne relève d’aucun traitement à l’exception des mesures usuelles recommandées au cours des hépatites aiguës : si le repos strict et un régime alimentaire particulier ne sont pas nécessaires, sont à éviter la corticothérapie (formellement contre-indiquée car elle risque de favoriser le passage à la chronicité), l’alcool (à arrêter pendant environ 3 à 6 mois) et les oestroprogestatifs qui sont classiquement arrêtés pendant 3 à 6 mois.

Le pourcentage de formes fulminantes est supérieur, en cas de co-infection B-delta, à celui observé dans les infections par le VHB seul (5 à 20 % versus 1 %respectivement), mais le pourcentage d’évolution vers la chronicité est faible (2 % environ).

Toutefois la mortalité spontanée de ces formes fulminantes semble moins importante en cas de co-infection qu’en cas d’infection par le seul VHB.

Le traitement de l’hépatite fulminante, qu’elle soit liée auVHD ou à toute autre étiologie, est la transplantation hépatique en urgence dès qu’apparaissent une encéphalopathie hépatique ou une insuffisance hépatique biologique définie par un taux de prothrombine inférieur à 30 %.

La survie à 5 ans est de l’ordre de 70 %après transplantation hépatique en urgence pour une hépatite fulminante delta.

Comme pour toutes les transplantations hépatiques motivées par une infection virale hépatotrope, le risque, en plus de celui lié au caractère fulminant de l’hépatite (hypertension intracrânienne avec engagements cérébraux possibles, coagulopathie de consommation, insuffisance rénale) est la récidive virale sur le greffon, qui sera au mieux prévenue par les immunothérapies prophylactiques par les immunoglobulines spécifiques anti-HBs maintenues à vie pour obtenir un taux d’anti-HBs supérieur à 100 mU/mL.

La récidive de l’hépatite delta après transplantation hépatique pour cirrhose B-delta est fréquente (70 % des cas) malgré l’immunoprophylaxie par les immunoglobulines anti-HBs.

Le pronostic de la récidive de l’hépatite delta sur le greffon semble moins sévère que celui de l’hépatite delta sur le foie natif.

La négativité des marqueurs de l’infection chronique par le VHB est beaucoup plus fréquente.

Ainsi, les co-infections BD aboutissent le plus souvent à une guérison complète et les décès ou transplantations hépatiques en urgence sont rares. On rappellera que le meilleur traitement de la co-infection BD reste préventif et repose sur la vaccination antivirale B.

Traitements de la surinfection B-delta :

A - Surinfection B-delta :

Au cours d’une surinfection par leVHDd’un porteur chronique de l’antigène HBs, leVHBest déjà présent dans les hépatocytes du patient au moment de la contamination.

Le sujet peut être un porteur sain du VHB (sans réplication ni hépatopathie virale B) ou au contraire présenter une hépatite chronique avec une multiplication active du VHB.

La surinfection aboutit le plus souvent à l’arrêt de la réplication duVHB, avec l’apparition des anti-HBe, la disparition de l’antigène HBe, de l’ADN viral B et parfois même à la disparition de l’antigène HBs.

À l’inverse, les marqueurs de la multiplication virale delta deviennent détectables.

L’épisode aigu survient 2 à 6 semaines après la contamination, avec une nécrose hépatocytaire souvent massive ; il n’y a pas de forme biphasique.

Chez le patient dont on ignore le portage chronique de l’antigène HBs, cet épisode peut être interprété comme une hépatite B aiguë ou une co-infection B-delta.

Lorsque le portage chronique est connu, il peut être interprété comme un épisode d’exacerbation de l’hépatite B chronique liée à une réactivation ou à une séroconversion dans le système e, justifiant la recherche du statut delta chez tout sujet infecté par le VHB. Au cours des surinfections delta, les formes fulminantes sont plus fréquentes que dans les hépatites virales B aiguës.

La surinfection delta est caractérisée par un pourcentage élevé de passage à la chronicité (environ 80 %des cas) de l’infection delta aux dépens de l’infection B.

Il est suggéré que l’infection chronique par le VHD est habituellement histologiquement plus sévère que celle liée au seul VHB.

L’hépatite chronique delta est beaucoup plus fréquemment secondaire à une surinfection qu’à une co-infection B-delta.

Comme pour les autres virus hépatotropes s’accompagnant d’une infection chronique (VHB et virus de l’hépatiteCou VHC), le risque de l’hépatite chronique est celui de la cirrhose.

Plusieurs études retrouvent un pourcentage d’évolution cirrhogène élevé, entre 70 et 80 % des cas après 15 ans d’évolution à comparer aux 15 à 30 % des hépatites chroniques B et aux 10 à 25 %des hépatites chroniques C.

Dans la série de Colombo de 1983, 41 %des patients ayant une infection chronique par le VHD avaient une cirrhose et 13 % étaient décédés après un suivi de 6 ans.

La survenue du carcinome hépatocellulaire, complication classique de la cirrhose, est possible mais n’a pas été rapportée avec une incidence comparable à celle des cirrhosesBouC(3 à 5 %/an) : la sévérité des hépatites chroniques delta, la fréquence des cirrhoses et leur rapidité d’évolution pourraient en être l’explication.

Le diagnostic de la surinfection repose sur la présence immédiate de l’antigène HBs sérique et des IgG anti-HBc, la négativité des IgM anti-HBc (qui affirme le caractère aigu des hépatites B) ; l’ADN viral B est habituellement négatif.

L’antigène delta est présent dans le foie, avec une localisation surtout intranucléaire et parfois cytoplasmique, sauf dans les formes fulminantes où il est plus souvent indétectable.

L’ARN du VHD est présent dans le foie et dans le sérum.

La persistance prolongée des IgM antidelta et un titre d’IgG antidelta supérieur à 1/1 000 marquent le passage à la chronicité.

B - Traitement de l’hépatite chronique delta :

Le but du traitement est l’éradication de l’infection virale.

Ses indications sont le traitement d’une hépatite chronique delta, histologiquement prouvée avec présence des marqueurs de réplication virale.

Pour le VHD, la multiplication virale est définie par une hypertransaminasémie, la détection des IgM antidelta et de l’ARN du VHD dans le sérum et de l’antigène delta dans le foie.

La plupart des traitements de l’hépatite delta se sont avérés inefficaces.

La prednisone, l’azathioprine, le lévamisole ou l’adénine arabinoside sont inefficaces.

Plus récemment, d’autres analogues nucléosidiques, incluant la ribavirine et surtout la lamivudine, n’ont pas montré d’efficacité dans le traitement de l’hépatite chronique D. Le seul traitement ayant montré une quelconque efficacité sur l’infection D chronique est l’interféron-alpha.

Des études pilotes ont ainsi montré que l’interféron-alpha, à des doses de 2,5 à 7,5 MU/m2, trois fois par semaine, pendant 2 à 16 semaines, pouvait diminuer l’inflammation hépatique et la virémie.

Le bénéfice histologique et virologique semble cependant être de courte durée : l’arrêt du traitement s’associe de façon quasi constante à une rechute.

L’utilisation de durées prolongées de traitement par l’interféronalpha à des doses de 5 MU/m2 trois fois par semaine pendant 4 mois, puis 3 MU/m2 trois fois par semaine pendant 8 mois, a permis, dans une étude contrôlée, d’obtenir une normalisation ou une diminution (de plus de 50 %) des transaminases chez 42 % et 26 % des patients traités à 4 et 12 mois de traitement mais chez seulement 3 % 1 an après l’arrêt du traitement contre respectivement 7 %, 7 % et 0 % chez les témoins.

Bien que ce schéma thérapeutique n’ait pas montré d’efficacité antivirale réelle, il permettait une diminution de l’inflammation hépatique.

Ces résultats insuffisants ont conduit à proposer des schémas renforcés.

En effet, dans une étude contrôlée, l’utilisation de posologies de 9 MU trois fois par semaine pendant 12 mois a permis d’obtenir une normalisation des transaminases chez 71 %, une négativation de la réplication delta chez 50 % et une amélioration histologique marquée.

Le problème était que la réponse virologique n’était pas durable et que la moitié seulement des patients ayant une réponse biologique gardaient une biologie normale dans le suivi.

La posologie actuellement proposée est donc de 9 MU trois fois par semaine pendant 48 semaines.

À ces posologies, les effets secondaires sont nombreux et peuvent limiter la faisabilité du traitement.

Les effets secondaires liés à l’utilisation de l’interféron-alpha sont fréquents et dominés par un syndrome pseudogrippal (fièvre, frissons, myalgies, céphalées), des troubles digestifs à type de nausées voire de diarrhée, et des troubles thymiques observés chez un tiers des patients.

Ces troubles peuvent conduire à l’arrêt du traitement.

L’inconvénient principal du traitement est l’asthénie parfois invalidante dont il est difficile de dire si elle est induite par le traitement ou liée à l’hépatopathie sous-jacente.

Biologiquement, une leuconeutropénie ou une thrombopénie peuvent être observées, principalement chez les patients cirrhotiques.

L’ensemble de ces effets secondaires est réversible et la plupart des patients feront leur traitement dans son intégralité.

On ne méconnaîtra pas la possibilité d’effets secondaires sévères (cardiovasculaires, psychiatriques, ophtalmologiques, thyroïdiens ou l’exacerbation de maladies auto-immunes jusqu’alors méconnues) qui doivent être reconnus précocement de façon à arrêter au plus tôt le traitement.

Ces effets secondaires justifient que soit systématiquement recherchée avant traitement l’absence de maladie auto-immune sous-jacente (anticorps antitissus, TSH [ thyroid stimulating hormone]) ou d’anomalies hématologiques qui pourraient être majorées par le traitement (numération formule sanguine).

Le traitement antiviral de l’hépatite delta apparaît donc relativement décevant même si :

– l’amélioration histologique chez des patients ayant parfois des hépatopathies sévères est sans doute encourageante ;

– la possibilité rare de guérison avec élimination totale des virus D et B avec séroconversion anti-HBs peut être espérée en cas de traitement prolongé plusieurs années.

Enfin des résultats encourageants ont aussi été rapportés dans le traitement de l’hépatite delta des sujets co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine.

En cas de cirrhose décompensée, une transplantation hépatique peut être proposée.

La récidive sur le greffon est fréquente (70 %) mais de meilleur pronostic que l’infection sur le foie natif ou que la récidive liée au seul VHB.

Une immunoprophylaxie comparable à celle précédemment énoncée est justifiée pour diminuer le risque de récidive virale B après la greffe.

La survie à 5 ans est de l’ordre de 90 %.

En cas de carcinome hépatocellulaire, la meilleure stratégie thérapeutique est sans doute la transplantation hépatique qui traite à la fois la tumeur et la cirrhose, avec un faible risque de récidive tumorale à 2 ans si la (ou les) tumeur(s) était(en) de petite taille (< 3 cm) ; l’exérèse chirurgicale, dans ces formes de petits carcinomes, permet une survie à 2 ans comparable mais avec une récidive tumorale fréquente (de l’ordre de 60 %) préjugeant d’une moindre efficacité à moyen terme sur la survie que la transplatation hépatique.

Le meilleur traitement de l’hépatite virale delta reste le traitement préventif par la vaccination contre le VHB, les patients protégés contre le VHB ne pouvant pas être infectés par le VHD.

La vaccination contre le VHB est par ailleurs détaillée mais on rappellera seulement son efficacité et son innocuité : les risques de la co-infection delta (hépatite delta fulminante) et ceux de l’hépatite chronique delta (habituellement surinfection du portage chronique du VHB avec cirrhose voire carcinome hépatocellulaire) justifient, avec les risques propres de l’infection virale B, qu’on maintienne une attitude incitative pour cette vaccination.

Enfin, le développement d’une vaccination spécifique contre leVHDdevrait permettre d’éviter les surinfections delta chez les porteurs chroniques du VHB.

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