Le virus de l’hépatite C (VHC), identifié en 1989, est un virus à acide
ribonucléique (ARN) de la famille des flavivirus.
L’infection par
le VHC est caractérisée par un risque élevé de passage à la chronicité
pouvant évoluer vers une cirrhose avec un risque de survenue de
carcinome hépatocellulaire.
Depuis 1989, le traitement
de l’hépatite C a considérablement progressé. Le traitement de
l’hépatite chronique C reposait jusqu’en 1998 sur l’interféron (IFN)
alpha en monothérapie mais ne permettait d’obtenir une réponse
prolongée que chez moins de 20 % des patients.
En 1998, avec
l’association de l’IFN et de la ribavirine (RBV), le taux de réponse
prolongée était d’environ 41 % ; puis tout récemment,
l’association de l’IFN pégylé (IFN-polyéthylène glycol [PEG]) et de
la RBV permet d’obtenir un taux de réponse virologique prolongée
de l’ordre de 55 %.
Mécanismes d’action des interférons
et de la ribavirine :
A -
INTERFÉRONS STANDARDS ET PÉGYLÉS :
L’effet antiviral de l’IFN dans l’hépatite chronique C est bien
démontré avec une rapide diminution du taux d’ARN VHC sérique,
suivie d’une diminution du taux sérique des transaminases (alanine aminotransférases [ALAT]).
Les IFN sont des cytokines
endogènes sécrétées par l’organisme en réponse à de nombreux
stimuli, en particulier les infections virales, et dont l’activité
antivirale est à l’origine de leur découverte.
Il en existe environ 13
sous-types doués de nombreuses activités biologiques dont
l’inhibition de la réplication virale, l’inhibition de la multiplication
cellulaire, l’induction de l’apoptose ainsi que la modulation de la
différenciation et de la réponse immunitaire.
L’IFN, produit par
toutes les cellules en réponse aux virus ou à l’ARN double-brin,
active une cascade de signalisation qui aboutit à l’induction de
nombreuses protéines dont le rôle, pour la plupart, n’est pas encore élucidé.
Les mieux connues sont la protéine-kinase dépendante de
l’ARN double-brin (PKR), le système 2’5’oligoadénylate
synthétase/RNase L, et certaines formes de protéines Mx.
L’activation des deux premières voies enzymatiques entraîne une
inhibition non spécifique de la réplication virale, en inhibant la
synthèse des protéines.
En outre, l’IFN stimule la synthèse et la
présentation des protéines du système majeur d’histocompatibilité
de classes I et II qui sont impliquées dans la présentation des
épitopes viraux aux lymphocytes CD4+ et CD8+, ce qui stimule la
prolifération des cellules T pendant l’activation de la réponse
immunitaire.
Dans l’hépatite chronique C, il a été démontré que l’IFN a
essentiellement quatre fonctions :
– diminution de la réplication virale ;
– induction d’un état antiviral des cellules non infectées ;
– augmentation de la lyse des cellules infectées ;
– inhibition de la fibrogenèse hépatique.
La diminution de la réplication virale apparaît dans les 6 à 8 heures
qui suivent l’injection d’IFN, un délai qui correspond à l’activation
des mécanismes antiviraux au niveau des hépatocytes.
L’induction
d’un état antiviral des hépatocytes non infectés prévient leur
infection et donc la diffusion de l’infection.
L’augmentation de la
lyse des hépatocytes infectés résulte d’une augmentation de
l’expression des complexes formés des peptides viraux et des
molécules du système majeur d’histocompatibilité au niveau de la
membrane cellulaire, et de la stimulation de l’activité des cellules natural killer (NK) et de l’activité cytotoxique lymphocytaire (CTL).
De plus, il a été montré que l’IFN améliore non seulement les lésions
histologiques de nécrose et d’inflammation (activité histologique),
mais aussi celles de fibrose.
Cette amélioration peut être observée
chez des patients n’ayant pas de réponse virologique (définie par la
négativation de l’ARN viral sérique).
L’effet antifibrosant de l’IFN
pourrait être lié à l’inhibition du transforming growth factor (TGF)
bêta.
Certaines études suggèrent que l’IFN pourrait diminuer le
risque de développement d’un carcinome hépatocellulaire mais cela
reste controversé.
Des études récentes montrent que la cinétique de diminution de la
charge virale sous traitement par IFN est biphasique.
Pendant la
première phase, qui dure environ 24 heures, la charge virale diminue
rapidement, une diminution dont l’intensité est corrélée à la dose
d’IFN administrée et serait due à l’effet antiviral direct de cette
cytokine.
Dans la seconde phase, la diminution de la charge virale
est plus lente, elle s’étend pendant plusieurs semaines à plusieurs
mois et serait en relation avec la clairance des cellules infectées.
Cette
diminution, qui dépend peu de la dose administrée, semble être
essentiellement influencée par la qualité de la réponse immunitaire.
Ainsi, si la première phase de décroissance de la charge virale est
observée chez pratiquement tous les patients traités, la seconde ne
l’est pas chez les patients non répondeurs.
L’IFN-PEG est constitué d’IFN standard conjugué à du PEG,
diminuant ainsi la clairance rénale de l’IFN, aboutissant à une
augmentation importante de sa demi-vie.
Cela permet d’obtenir
une concentration plasmatique d’IFN plus stable et prolongée permettant
une injection par semaine.
B - RIBAVIRINE
:
La RBV est un analogue nucléosidique de la guanosine qui a été
découvert en 1972 et possède un large spectre d’action antivirale
(myxovirus, virus respiratoire syncytial, flavivirus...).
Dans les
études de phases II et III, il a été observé que 30 à 50 % des patients
atteints d’hépatite chronique C traités par la RBV en monothérapie
avaient une normalisation des transaminases mais sans diminution
significative de la charge virale.
Ceci suggérait que la RBV agit
davantage par des mécanismes immunomodulateurs que par des
effets directs antiviraux.
Curieusement, l’association de la RBV à
l’IFN augmente nettement l’efficacité du traitement en augmentant
la proportion de patients ayant une réponse virologique.
Les mécanismes d’action de la RBV sur le VHC restent inconnus, les
études expérimentales étant jusqu’à présent limitées par l’absence
de système efficace de réplication du VHC en culture cellulaire et de
modèle animal facilement disponible.
C’est pourquoi les données
disponibles ont été principalement obtenues à partir de systèmes de
culture de virus apparentés au VHC, comme le bovine viral diarrhea
virus (BVD) ou le poliovirus.
La RBV, en inhibant l’inosine
monophosphate déshydrogénase, vide le stock intracellulaire de
nucléotides (guanosine triphosphate [GTP] et dGTP) ce qui entraîne
une diminution de la réplication du génome viral.
Elle inhibe aussi
l’ARN polymérase de certains virus et la synthèse protéique
cellulaire, ce qui peut affecter la synthèse des protéines virales. Des
modifications du cycle cellulaire, en particulier un retard de la
progression vers la phase S, ont été mises en évidence et pourraient
retarder la réplication virale.
Enfin, il a été récemment montré que
la RBV avait un effet mutagène sur le génome du poliovirus,
responsable d’une diminution de son pouvoir infectieux.
En outre, il semble que la RBV ait un effet immunomodulateur, en
favorisant la réponse T auxiliaire de type 1 (TH1) aux dépens de la
réponse TH2.
In vivo, chez la souris, la RBV favorise en effet la
réponse TH1, en induisant notamment la production d’interleukine
(IL) 12.
Des études réalisées sur des lymphocytes T humains de
sujets sains en culture mettent en évidence un effet stimulateur de la RBV sur la réponse TH1 en augmentant la production d’IL2, d’IFN
gamma et de TNF alpha tout en réprimant la réponse cytokine de
type TH2 (IL4, IL5, IL10).
Chez les malades traités par l’association
de la RBV avec l’IFN, on a observé une diminution de la production
d’IL10 par les lymphocytes en culture par rapport aux malades
traités par l’IFN seul, ce qui suggère une diminution de la réponse
de type TH2.
Définition de la réponse au traitement
:
Le principal critère de jugement de l’efficacité du traitement est
virologique.
L’absence de réponse (patients « non répondeurs »)
est définie par la persistance de l’ARN du VHC détectable par
polymerase chain reaction (PCR) à la fin du traitement.
La réponse est
définie par un ARN du VHC non détectable en fin de traitement.
En
cas d’ARN du VHC demeurant indétectable 6 mois après la fin du
traitement, il s’agit d’une réponse virologique prolongée. Le risque
de rechute ultérieure semble alors très faible et l’infection virale
pourrait être éradiquée.
En cas d’ARN du VHC à nouveau
détectable 6 mois après la fin du traitement, il s’agit d’une réponse
avec rechute (patient « rechuteur »).
Indications du traitement
:
L’objectif premier du traitement est l’éradication du virus,
permettant la guérison de l’infection.
L’autre objectif est de
prévenir, stabiliser, voire faire régresser les lésions hépatiques. La
sévérité de l’hépatite chronique C est principalement définie par le
degré de fibrose.
Actuellement, la ponction-biopsie hépatique est le
meilleur examen pour apprécier la fibrose.
Le degré d’activité
histologique est également à prendre en considération.
Les
indications du traitement reposent principalement sur l’évaluation
de la sévérité des lésions histologiques du foie et le risque
d’évolution vers la cirrhose.
Les facteurs prédictifs de progression
de la fibrose sont un âge avancé à la contamination (> 45 ans), le
sexe masculin, une consommation excessive d’alcool, un surpoids,
une immunodépression (co-infection virus de l’immunodéficience
humaine [VIH]-VHC).
Les indications du traitement doivent
être modulées par la prise en compte de facteurs individuels tels
que l’âge du patient, son état général, les chances de réponse, les comorbidités.
Par ailleurs, les effets secondaires et la diminution de
la qualité de vie pendant le traitement doivent être pris en compte.
Ainsi, le rapport bénéfice/risque du traitement apparaît positif chez
les patients atteints d’hépatite chronique C sévère ou modérée ; le
bénéfice n’est pas prouvé pour les patients atteints d’hépatite
chronique minime.
Le génotype et la charge virale sont utiles pour
apprécier la probabilité de réponse prolongée au traitement.
Les
patients naïfs (jamais traités) doivent être traités par la bithérapie IFN-PEG et RBV.
Les malades présentant une contre-indication ou
une intolérance à la RBV peuvent être traités par l’IFN ou l’IFNPEG
en monothérapie.
Modalités et résultats du traitement
:
A - ÉRADICATION VIRALE
(RÉPONSE VIROLOGIQUE PROLONGÉE)
:
1- Association interféron et ribavirine
:
En 1998, deux essais cliniques ont montré une meilleure efficacité de
l’association IFN-RBV par rapport à l’IFN seul. Ces deux essais
incluaient au total 1 744 malades avec un taux de réponse
virologique prolongée d’environ 45 %.
2- Interféron pégylé
:
Plusieurs études ont montré que les IFN-PEG sont globalement deux
fois plus efficaces que l’IFN standard.
3- Association interféron pégylé et ribavirine
:
Deux études récentes ont montré la supériorité de l’association IFNPEG
et RBV par rapport à l’association IFN et RBV.
Ces deux
essais incluaient au total 2 651 malades avec une réponse virologique
prolongée globale d’environ 55 %. Pour ces deux études, le taux de
réponse virologique prolongée est de l’ordre de 80 % en cas
d’infection par un génotype 2 ou 3, et de l’ordre de 40 % en cas
d’infection par un génotype 1.
En cas d’infection par un génotype 2
ou 3, un traitement de 24 semaines avec une posologie de RBV de
800 mg/j entraîne une réponse virologique prolongée de l’ordre de
80 % (pas de différence par rapport à un traitement de 48
semaines).
Dans cette même étude, en cas d’infection par un
génotype 1, un traitement de 48 semaines avec une posologie de RBV de 1 000-1 200 mg entraîne une réponse virologique prolongée
de l’ordre de 50 %.
Depuis les conférences de consensus française et américaine de 2002,
le traitement de référence consiste en l’association :
– IFN-PEG alpha 2b (1,5 μg/kg/semaine) + RBV (800 mg/j en
dessous de 65 kg, 1 000 mg entre 65 et 85 kg et 1 200 mg au-delà) ;
– IFN-PEG alpha 2a (180 μg/semaine) + RBV
(800 mg/j en cas de génotype 2 ou 3 ; et adapté au poids en cas de
génotype 1 : 1 000 mg/j en dessous de 75 kg, 1 200 mg/j au-dessus de
75 kg). La durée du traitement est de 24 ou de 48 semaines en
fonction du génotype :
– 24 semaines en
cas de génotypes 2 et 3 ;
– 48 semaines en
cas de génotype 1, si la mesure de la charge virale à la 12e semaine
de traitement a montré une disparition ou une réduction de plus de 2
log de l’ARN viral initial. Dans le cas contraire, si l’objectif est
l’éradication virale, ce traitement peut être arrêté en raison de la
forte probabilité d’échec virologique.
B - TRAITEMENT D’ENTRETIEN
:
1- Effets de l’interféron sur la fibrose
:
Des études in vitro ont montré que l’IFN inhibe la fibrogenèse.
In vivo, des analyses morphométriques montrent que l’IFN peut
entraîner une régression de la fibrose.
Une régression à long terme de la fibrose a été observée chez les
malades traités par IFN et ayant une clairance virale.
Il semble
qu’une éradication virale, qui est associée à une normalisation des
transaminases et à une diminution de l’inflammation entraîne une
amélioration de la fibrose à long terme.
En cas de persistance d’une
multiplication virale, le rôle bénéfique de l’IFN sur la progression
de la fibrose paraît moins clair. Parmi les non-répondeurs, ceux qui
ont diminué leurs transaminases sous IFN pourraient avoir une
vitesse de progression de la fibrose ralentie.
2- Effets de l’interféron sur la survenue
du carcinome hépatocellulaire
:
Carcinogenèse, VHC et IFN : au cours de l’infection virale C, les
mécanismes de la carcinogenèse ne sont pas clairement élucidés.
Le carcinome hépatocellulaire se développe principalement chez les
patients ayant une cirrhose.
L’ARN viral C ne s’intègre pas dans le
génome de l’hépatocyte infecté, aussi la carcinogenèse ne semble
pas passer par des mutations insertionnelles.
Le VHC pourrait être
carcinogène par le fait qu’il induit l’expression de facteurs de
croissance (TGF bêta et insulin-like growth factor [IGF] II), ou par
une action de ses protéines (il a été montré que la protéine de
capside dans un modèle murin transgénique entraînait l’apparition
de carcinome hépatocellulaire).
Au cours de l’infection virale C,
les arguments pour penser que l’IFN pourrait diminuer l’incidence
du carcinome hépatocellulaire sont : son effet antifibrosant, son effet
proapoptotique, son effet anti-angiogenèse.
Un autre argument est
que son efficacité a été démontrée dans le traitement d’autres types
de cancer.
Les études contrôlées étudiant la prévention de la survenue du
carcinome hépatocellulaire par l’IFN chez les malades ayant une
cirrhose virale C sont présentées dans le tableau I.
Sur dix études,
cinq ont montré une diminution significative de l’incidence du
carcinome hépatocellulaire dans le groupe traité, indépendamment
de la réponse virologique pour deux d’entre elles.
Les cinq autres
études n’ont pas montré de différence.
L’analyse de l’ensemble des
données suggère que l’IFN réduit ou retarde la survenue d’un
carcinome hépatocellulaire chez les malades atteints d’hépatite
chronique virale C.
Le principal facteur prédictif est la clairance
virale.
Cependant, chez les patients non répondeurs virologiques,
ayant une réponse biochimique, il semblerait que l’incidence du
carcinome hépatocellulaire soit diminuée.
Facteurs prédictifs de réponse
au traitement :
Les facteurs préthérapeutiques prédictifs de l’efficacité du traitement
sont principalement liés au virus (génotype non-1 et charge virale
faible) et à moindre degré au malade (sexe féminin, âge jeune et
maladie hépatique peu sévère [fibrose minime ou modérée]).
Avec l’arrivée de traitements antiviraux plus efficaces, les
principaux facteurs prédictifs de réponse au traitement sont les
génotypes 2 et 3.
En effet, en cas d’infection par un génotype 2
ou 3, la probabilité de réponse virologique prolongée est proche de
80 % ; alors qu’en cas d’infection par un génotype 1, elle est de
l’ordre de 40 %.
En cas d’infection par un génotype 2 ou 3, un traitement de 24 semaines est aussi efficace qu’un traitement de
48 semaines.
De plus, une posologie de 800 mg/j suffit en cas
d’infection par un virus de génotype 2 ou 3.
En cas d’infection par un virus de génotype 1, si la charge virale
après la 12e semaine de traitement n’a pas diminué de plus de 2 log
(facteur 100) par rapport à la charge virale initiale, la probabilité de
réponse virologique prolongée est très faible (< 5 %) et le traitement
peut être arrêté (si l’objectif est l’éradication virale).
Dans le cas
où l’ARN du VHC, à la 12e semaine de traitement, a diminué de
plus de 2 log mais reste détectable, la probabilité de réponse
virologique prolongée est de 33 %, alors que cette probabilité est de
75 % si l’ARN est indétectable.
Des études de cinétique virale
pourraient permettre de définir plus précocement, en cours de
traitement, des facteurs prédictifs d’efficacité ou d’échec du
traitement.
Les populations étudiées dans ces études sont principalement
infectées par des virus de génotype 1, 2 ou 3. On dispose de peu de
données concernant les malades infectés par un virus de génotype 4.
Groupes particuliers
:
A - HÉPATITE C AIGUË
:
Quand le diagnostic d’infection par le VHC est porté au stade de
l’hépatite aiguë, il est clairement établi que le traitement (seule la
monothérapie a été évaluée) diminue le risque d’évolution vers la
chronicité (environ 50 % au lieu de 80 %).
Dans les formes
ictériques, l’évolution est souvent spontanément favorable et l’intérêt
d’un traitement précoce n’est pas prouvé.
Un taux de réponse
particulièrement élevé (98 %) semble même obtenu avec un schéma
thérapeutique plus intensif.
Ce taux est probablement surestimé
car il s’agissait principalement de patients avec des formes
symptomatiques (ictère) dont on sait que l’évolution vers la guérison
est fréquente.
L’efficacité de la bithérapie dans ce groupe de patients
n’a pas encore été évaluée.
B - MALADES À TRANSAMINASES NORMALES
:
Environ 25 % des malades atteints d’hépatite chronique C ont une
forme très peu évolutive de la maladie avec des transaminases en
permanence normales et des lésions hépatiques généralement minimes.
Actuellement, compte tenu du caractère peu évolutif
de cette forme de la maladie, le rapport bénéfice-risque ne paraît
pas en faveur du traitement.
C - MALADES AVEC CIRRHOSE
:
Un autre cas particulier est celui des patients au stade de cirrhose,
pour lesquels l’efficacité du traitement est moindre : 20 à 30 % de
réponse virologique prolongée avec la bithérapie IFN et RBV.
En
cas de fibrose extensive (fibrose en ponts ou cirrhose), la réponse
virologique prolongée est de 32 % pour l’IFN-PEG en monothérapie
versus 7 % pour l’IFN en monothérapie.
Les deux études récentes
sur l’association IFN-PEG et RBV incluaient au total 2 651 malades
avec 568 (20 %) atteints de fibrose extensive (fibrose en ponts ou
cirrhose).
Chez ces derniers, le taux de réponse virologique
prolongée était de 44 % versus 55 % pour l’ensemble des malades
(différence non statistiquement significative).
Certaines études ont suggéré que le traitement par l’IFN pouvait
toutefois diminuer le risque de complications de la cirrhose et, en
particulier, l’incidence du carcinome hépatocellulaire.
Si le bénéfice
est probable chez les patients répondeurs, le bénéfice potentiel n’est
pas démontré chez les non-répondeurs.
Des études prospectives
contrôlées sont en cours pour évaluer le bénéfice à long terme du
traitement chez les patients avec cirrhose.
D - MALADES RECHUTEURS ET NON RÉPONDEURS
:
La conférence de consensus française a retenu qu’un retraitement
associant IFN-PEG et RBV (par analogie aux résultats observés avec
la bithérapie utilisant l’IFN standard) doit être proposé aux patients
ayant rechuté après un traitement par IFN en monothérapie.
On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander une
attitude thérapeutique chez les patients rechuteurs après bithérapie
associant RBV et IFN standard ou pégylé.
Chez les patients non répondeurs à l’IFN en monothérapie, la
bithérapie standard est efficace dans moins de 15 % des cas.
Ils
peuvent être retraités par bithérapie associant IFN-PEG et RBV, bien
que l’efficacité de ce traitement reste à prouver.
Une étude suggère
qu’une trithérapie associant l’IFN, la RBV et l’amantadine pourrait
être efficace chez ces malades, mais ces résultats doivent être
confirmés par de plus larges études contrôlées.
Il n’existe pas de
schéma validé pour le retraitement des malades non répondeurs à
la bithérapie utilisant l’IFN standard ou pégylé.
En cas de maladie sévère (F3 ou F4), un traitement « d’entretien »
par IFN-PEG peut être proposé.
C - MALADES CO-INFECTÉS PAR LE VIRUS
DE L’IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE :
La co-infection VHC-VIH est associée à une sévérité accrue des
lésions histologiques hépatiques et à une évolution plus fréquente
et plus rapide vers la cirrhose.
Chez les patients atteints
d’hépatite chronique ayant une co-infection VIH, deux études pilotes
utilisant la bithérapie IFN et RBV montrent des taux de réponse
prolongée qui semblent inférieurs à ceux habituellement observés
chez les malades VIH négatif.
Par ailleurs, des complications
graves liées à une possible toxicité mitochondriale favorisée par
l’existence d’interactions médicamenteuses ont été décrites.
L’indication du traitement de l’infection liée au VHC est
principalement fonction des résultats de l’histologie hépatique et de
l’état immunitaire du malade.
En cas de lésions histologiques
modérées ou sévères, la co-infection VHC-VIH pose le problème de
la priorité entre le traitement de l’infection par le VIH et celui de
l’infection par le VHC.
Plusieurs situations peuvent être distinguées :
– chez les patients co-infectés, non immunodéprimés, sans
indication immédiate de traitement antirétroviral, celui de l’infection
virale C est indiqué en premier.
L’absence de traitement antirétroviral permet d’espérer une meilleure observance, ce qui
facilite le contrôle virologique du VHC ; cette stratégie évite surtout les interactions médicamenteuses entre la RBV et les analogues
nucléosidiques anti-VIH, et la majoration de l’hépatotoxicité des
antirétroviraux par l’hépatopathie sous-jacente ;
– chez les patients co-infectés recevant un traitement antirétroviral,
l’indication d’un traitement anti-VHC repose sur les mêmes bases
histologiques que celles retenues pour les malades ayant une
infection isolée par le VHC, avec une attention particulière vis-à-vis
du risque lié à l’association RBV/analogues nucléosidiques
anti-VIH ;
– en cas d’immunodépression, le traitement anti-VHC n’est pas la
priorité ; l’immunodépression sévère semble associée à une
diminution de la réponse virologique et de la tolérance clinique et
biologique des traitements anti-VHC.
E - CONSOMMATION CHRONIQUE D’ALCOOL
:
Elle semble associée à une augmentation de la réplication virale C et
conduit au développement plus rapide et plus fréquent d’une
cirrhose.
L’efficacité du traitement antiviral, sa tolérance et son
observance sont diminuées chez les personnes ayant une
consommation excessive d’alcool.
Il est recommandé de tenter
d’obtenir un arrêt ou une réduction maximale de cette
consommation pendant au moins 6 mois avant de débuter un
traitement.
F - USAGERS DE DROGUES
:
Certaines particularités épidémiologiques favorables caractérisent
l’infection par le VHC acquise par toxicomanie intraveineuse ou
pernasale : le diagnostic et la prise en charge se font en général à un
âge plus jeune, la durée de l’infection est plus courte, l’atteinte
histologique est le plus souvent minime et la prévalence du
génotype 3 est forte.
En revanche, certains facteurs fréquemment
associés à la toxicomanie active aggravent le pronostic de l’infection
par le VHC : consommation d’alcool, co-infection par le VIH ou le
virus de l’hépatite B (VHB), fréquence des troubles psychiatriques
et fragilité du lien social.
Les indications thérapeutiques doivent être
larges chez les usagers de drogue du fait de la plus grande fréquence
des facteurs de réponse virologique favorable.
Pour ces patients, une
prise en charge par une équipe pluridisciplinaire devrait être mise
en place avant le traitement.
Elle a pour objectif d’évaluer la stabilité
psychologique, relationnelle et sociale (souvent favorisée par un
traitement substitutif) et la nécessité d’une surveillance
psychologique, de s’enquérir de l’usage ou non de psychotropes et
d’informer le patient.
G - TROUBLES PSYCHIATRIQUES
:
Chez les patients ayant une maladie psychiatrique, le traitement ne
sera envisagé qu’en présence d’une hépatopathie sévère et sous
réserve d’une stabilisation des troubles psychiatriques en raison du
risque d’apparition ou d’aggravation d’une manifestation
psychiatrique grave.
L’information du patient et de son entourage
est indispensable, notamment sur les risques de dépression sévère.
Une évaluation préalable ainsi qu’un suivi rapproché en association
avec un psychiatre sont nécessaires.
En cas d’antécédent dépressif,
un traitement antidépresseur préventif peut être discuté.
H - AUTRES GROUPES
:
Chez les patients thalassémiques, la surcharge en fer, induite par la
dysérythropoïèse et les transfusions multiples, aggrave
l’hépatopathie et pourrait diminuer l’efficacité de l’IFN ; la RBV est
par ailleurs généralement contre-indiquée du fait des risques
d’hémolyse sévère.
Selon les données de l’examen histologique
du foie, un traitement par IFN peut être justifié.
Sous réserve d’une
surveillance renforcée, une bithérapie peut être proposée aux nonrépondeurs
à l’IFN au prix d’une augmentation des besoins
transfusionnels.
Chez l’insuffisant rénal non dialysé, l’IFN et la RBV sont
habituellement contre-indiqués.
Chez le dialysé, l’évaluation histologique est indispensable, notamment pour rechercher une
cirrhose qui contre-indique une transplantation rénale isolée.
La RBV
est contre-indiquée.
Un traitement par l’IFN peut être proposé,
malgré une mauvaise tolérance habituelle, car il semble induire, plus
fréquemment que dans la population générale, une réponse
virologique prolongée et une amélioration histologique.
Il est justifié
de traiter l’infection virale C avant d’envisager une transplantation
rénale qui contre-indique l’utilisation de l’IFN.
Chez les enfants dont l’infection a été transmise par la mère,
l’évolution à moyen terme est habituellement bénigne.
Les indications thérapeutiques (hors autorisation de mise sur le marché
[AMM]) sont exceptionnelles et doivent être réservées à des centres
spécialisés.
Il est recommandé de traiter les enfants dans le cadre
d’essais thérapeutiques.
Chez les personnes âgées, les comorbidités liées au vieillissement
doivent être prises en compte dans la décision d’une contreindication
formelle au traitement.
Tolérance et effets secondaires :
A -
INTERFÉRONS ET INTERFÉRONS PÉGYLÉS
:
Les effets secondaires sont fréquents, nombreux, mais généralement
peu graves et réversibles à l’arrêt du traitement.
Le plus fréquent
est le syndrome pseudogrippal (fièvre, arthralgies, céphalées,
frissons) ; il est habituellement modéré et bien contrôlé par le
paracétamol.
Les autres effets secondaires possibles sont : une
asthénie, un amaigrissement, une perte de cheveux, des troubles du
sommeil, des troubles de l’humeur avec une irritabilité qui peut
avoir des répercussions dans la vie quotidienne, des difficultés de
concentration, une sécheresse cutanée.
Certains effets secondaires rares peuvent être graves et doivent être
anticipés :
– les troubles psychiatriques : une dépression peut survenir dans
environ 10 % des cas.
Celle-ci doit être dépistée et traitée car elle
peut avoir des conséquences graves (tentative de suicide). Des
décompensations de psychose préexistante peuvent survenir ;
– les dysthyroïdies : il peut survenir une hypo- ou une
hyperthyroïdie.
La grossesse est contre-indiquée pendant un traitement par IFN.
La tolérance de l’IFN-PEG en monothérapie est globalement
comparable à celle de l’IFN standard.
Les effets secondaires
sévères, en particulier psychiatriques, ne sont pas plus fréquents.
Le
syndrome grippal et les signes cutanés inflammatoires au point
d’injection ainsi que la neutropénie sont un peu plus fréquents.
La
posologie est diminuée un peu plus souvent avec l’IFN-PEG qu’avec
l’IFN, essentiellement en raison de l’apparition d’une neutropénie.
B - RIBAVIRINE
:
Le principal effet secondaire de la RBV est l’anémie. Une anémie
conduit à un arrêt du traitement dans environ 5 % des cas.
Risques cardiaques : une décompensation d’une coronaropathie ou
d’une cardiopathie sous-jacente, liée à l’anémie, peut survenir.
Une
consultation de cardiologie est recommandée avant l’instauration du
traitement en cas d’antécédent de cardiopathie, d’hypertension
artérielle, voire systématiquement si l’âge est supérieur à 50 ans.
En raison des effets tératogènes et embryotoxique de la RVB, une
grossesse est formellement contre-indiquée pendant le traitement
par RBV et pendant les 4 mois qui suivent l’arrêt du traitement chez
la femme et les 7 mois qui suivent l’arrêt du traitement chez
l’homme.
Un moyen de contraception efficace est nécessaire avant
la mise en route, pendant le traitement et la période de suivi.
C - ASSOCIATION INTERFÉRON-RIBAVIRINE
:
Les effets indésirables survenant lors de l’association IFN-RBV
apparaissent modérés et semblent correspondre à l’addition des
effets indésirables connus pour chacune des deux molécules.
Toutes causes confondues, l’arrêt du traitement est nécessaire dans
moins de 10 % des cas.
La tolérance de la bithérapie avec l’IFN-PEG
semble peu différente de celle de la bithérapie standard.
La
diminution de dose est un peu plus souvent observée sans que
l’arrêt du traitement ne soit plus fréquent.
Contre-indications du traitement,
bilan avant traitement et surveillance
du traitement :
A - CONTRE-INDICATIONS DES INTERFÉRONS,
INTERFÉRONS PÉGYLÉS ET DE LA RIBAVIRINE :
Les contre-indications des IFN, IFN-PEG et de la RBV.
Le bilan initial s’efforce d’écarter une contreindication
au traitement. Une évaluation psychiatrique (en cas d’antécédent ou
de suspicion de pathologie sous-jacente) et cardiologique (âge
supérieur à 50 ans, cardiopathie préexistante) est réalisée si
nécessaire.
Concernant la
surveillance du traitement, on prévient la survenue d’un effet
secondaire et on adapte la posologie des médicaments en fonction
des anomalies biologiques.
B - SURVEILLANCE DU TRAITEMENT
:
La surveillance consiste en une consultation mensuelle, une numération-formule sanguine avant traitement, à 15 jours, à 1 mois,
puis tous les mois, un dosage des transaminases tous les mois, un
dosage de la thyroid stimulating hormone (TSH) et uricémie tous les
3 mois, un test de grossesse tous les mois.
L’évaluation de la réponse au traitement s’effectue par la détection
de l’ARN du VHC par RT-PCR :
– en cas d’infection par un génotype 1 : avant traitement, à la
semaine 12 (S12), à S24, à S48, puis à S72 (6 mois après la fin du
traitement) ;
– en cas d’infection par un génotype 2 ou 3 : à S24 et S48 (6 mois
après la fin du traitement).
Autres mesures
:
Dans tous les cas, il faut recommander l’arrêt de toute
consommation d’alcool, la correction d’un excès pondéral et d’une
surcharge en fer.
A - MESURES HYGIÉNODIÉTÉTIQUES
:
– Alcool : une consommation excessive d’alcool est une des
principales causes de cirrhose.
L’alcool au cours de l’infection
virale C augmente la multiplication virale C et aggrave les lésions
histologiques.
Il est recommandé de s’abstenir de toute
consommation d’alcool ou du moins la limiter à 20 g/j.
– Excès pondéral : l’excès pondéral augmente le risque de maladie
chronique du foie, de stéatohépatite et de fibrose.
Le surpoids,
au cours de l’infection virale C, est lié à un risque supérieur de
fibrose.
Il est recommandé un régime en cas d’excès pondéral.
– Tabac : il se pourrait que le tabac au cours de l’infection virale C
soit un facteur de risque de maladie plus sévère.
Il existe un intérêt sur la santé globale de l’individu de recommander
l’absence de consommation d’alcool, de tabac et de surpoids.
B - AUTRES TRAITEMENTS HÉPATOPROTECTEURS
:
L’excès de fer entraîne un risque de cirrhose. Les patients
infectés par le VHC ont plus fréquemment une surcharge en fer que
la population générale.
L’excès de fer est un facteur associé de
sévérité de la maladie.
Les saignées permettent de protéger les
individus ayant un excès en fer des complications.
Cependant, elles
n’augmentent pas la réponse ultérieure au traitement antiviral.
Les
saignées diminuent les transaminases mais ne diminuent pas la
charge virale.
Il est recommandé de proposer une déplétion en fer
aux patients ayant un excès en fer intrahépatique.
Différents traitements « hépatoprotecteurs » ont été proposés (acide
ursodésoxycholique, antioxydants, n-acétylcystéine).
Ces
traitements diminuent les transaminases en fin de traitement, mais
n’améliorent pas le taux d’éradication virale et ne semblent pas faire
régresser la fibrose.
C - SURVEILLANCE D’UN MALADE
AYANT UNE CIRRHOSE VIRALE C
:
En cas de cirrhose, la réalisation d’une endoscopie digestive haute
permet le dépistage des varices oesophagiennes, et si elles sont
présentes, la mise en route d’un traitement préventif de l’hémorragie
digestive par bêtabloquants.
De plus, un dépistage régulier du
carcinome hépatocellulaire par la réalisation d’une échographie
hépatique et d’un dosage de l’alphafoetoprotéine tous les 6 mois est
indispensable, afin de pouvoir proposer un traitement précoce.
D - TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
:
L’hépatite chronique C est la première cause (environ 30 %) de
transplantation hépatique aux États-Unis et en Europe.
Les
indications de transplantation hépatique sont : une insuffisance
hépatique sévère (score C de Child-Pugh, taux de prothrombine
inférieur à 50 %) ; l’apparition de complications secondaires : ascite
réfractaire, encéphalopathie hépatique récidivante, hémorragies
digestives récidivantes non contrôlées par le traitement médical,
carcinome hépatocellulaire (si présence d’un nodule unique de
moins de 5 cm ou, au maximum, de trois nodules dont le plus grand
de diamètre inférieur à 3 cm).
La récidive de l’infection virale C est quasiment constante après la
transplantation.
La survie après transplantation pour cirrhose virale
C est évaluée à 70 % à 5 ans.
Si, jusqu’à présent, la survie à 5 ans
était comparable à celle des transplantations réalisées pour d’autres
étiologies, on observe dans des études récentes, une évolution plus
sévère (dont les raisons ne sont pas comprises) avec une incidence
élevée de cirrhose du greffon.
La tendance actuelle est de réduire le
plus rapidement possible les doses d’immunosuppresseurs qui
pourraient être un des principaux facteurs aggravant l’évolution de
l’hépatite chronique C du greffon.
Des études pilotes suggèrent que
la bithérapie standard pourrait être efficace mais est moins bien
tolérée dans cette population.
Dispositifs de prise en charge
de l’hépatite C :
A - PÔLES DE RÉFÉRENCE HÉPATITE C
:
En France, chaque région dispose d’au moins un pôle de référence
hépatite C.
Ces 31 pôles ont pour mission d’élaborer les protocoles
diagnostiques et thérapeutiques, de coordonner la recherche
clinique, de participer à l’élaboration des orientations régionales, à
la surveillance épidémiologique, à la formation des professionnels.
Ils sont également impliqués dans l’animation des réseaux.
B - RÉSEAUX DE SOINS HÉPATITE C
:
Un réseau de soins correspond à la réponse d’un ensemble de
professionnels ou de structures qui décident de se coordonner pour
assurer une meilleure adaptation de l’offre de soins aux besoins des
patients.
Une circulaire (25 novembre 1999) a précisé les objectifs
des réseaux de soins : « mobiliser les ressources sanitaires, sociales
et autres, sur un territoire donné, autour des besoins des personnes.
Ils visent à assurer une meilleure orientation du patient avec
hépatite chronique C, à favoriser la coordination et la continuité des
soins qui lui sont dispensés et à promouvoir la délivrance des soins
de proximité de qualité.
Ils associent des médecins libéraux
généralistes et spécialistes, d’autres professionnels de santé, et des
organismes à vocation sanitaire et sociale ».
C -
PRISE EN CHARGE PAR LA SÉCURITÉ SOCIALE
:
Les patients ayant une hépatite virale justifiant d’un traitement
antiviral ou d’un suivi prolongé (lésions histologiques d’hépatite
chronique active) bénéficient d’une prise en charge à 100 % par la
sécurité sociale (exonération du ticket modérateur), dans le cadre
des affections longue durée (ALD).
D - ASSOCIATIONS DE PATIENTS
:
Plusieurs associations de personnes atteintes d’hépatite C existent.
Elles ont pour objectifs l’information et le soutien des personnes
atteintes et de leurs proches.
La liste de ces associations est
disponible sur simple demande auprès des pôles de référence
hépatite C.
Prévention
:
La contamination par le VHC se produit principalement lorsque le
sang d’une personne infectée par le VHC entre en contact avec le
sang d’une personne indemne.
Le risque par transfusion sanguine a
quasiment disparu en France depuis la détection systématique des
donneurs de sang avec les tests de 2e génération (1992).
L’usage de
drogues par voie intraveineuse (du fait du partage des seringues
et/ou du matériel de préparation) est actuellement la principale
source de contamination.
La contamination peut s’effectuer dès lors
qu’une effraction cutanée par du matériel souillé a lieu.
Chez
l’usager de drogue, la prévention passe par l’utilisation de matériel
jetable, de Stériboxt.
Il faut des mesures d’asepsie en cas de piercing,
de tatouage.
Il faut proscrire le partage de rasoir, d’objets de toilette.
Il est recommandé l’usage des préservatifs en cas de rapports en
période de menstruations ; de lésions dermatologiques, ou de
rapports violents.
En cas d’accident d’exposition au sang, il faut faire
un prélèvement sanguin (ALAT, sérologies VHC, VHB et VIH) chez
le sujet source et le sujet exposé.
Il faut effectuer une surveillance
rapprochée du sujet exposé afin de diagnostiquer une hépatite aiguë
et de traiter précocément.
Perspectives
:
En dépit des progrès importants des recherches sur l’hépatite C au
cours des dix dernières années, de nombreuses questions restent
posées qui concernent aussi bien la compréhension de la pathogénie
de la maladie que la prise en charge de l’hépatite C.
Le premier problème est de mieux connaître l’histoire naturelle de
l’infection par le VHC et de préciser les facteurs pronostiques. Pour
cela, des études comprenant de larges cohortes sont nécessaires.
Idéalement, des procédés moins invasifs que la biopsie hépatique,
comme les marqueurs sanguins de fibrose, devraient être développés
afin d’apprécier la sévérité de l’atteinte hépatique.
L’influence des facteurs tels que l’âge, le sexe et l’alcool doivent être mieux compris
et d’autres facteurs potentiels importants, encore inconnus, restent à
déterminer.
L’un des problèmes les plus urgents est de comprendre
les mécanismes favorisant la fibrogenèse et la carcinogenèse
associées à l’hépatite chronique C.
Le second problème est d’améliorer l’efficacité des traitements. Bien
que l’association de la RBV à l’IFN-PEG soit sans aucun doute un
progrès important, les résultats restent insatisfaisants avec environ
45 % de patients non répondeurs.
Il est probable qu’une meilleure
utilisation des drogues disponibles actuellement ne permettra pas
d’obtenir des résultats nettement supérieurs.
Le développement de
nouvelles molécules s’avère donc nécessaire, comme les inhibiteurs
des enzymes virales (protéases, hélicases et polymérases).
Les
résolutions récentes des structures tridimensionnelles des protéases
et hélicases virales représentent une avancée importante car elles
permettent de développer des inhibiteurs spécifiques de ces
enzymes. Des études (actuellement en stade préliminaire) sont
en cours concernant des antiprotéases.
Une approche thérapeutique
innovante repose sur l’utilisation d’oligonucléotides antisens, conçus
pour s’hybrider spécifiquement aux ARN viraux et ainsi inhiber la
réplication du VHC.
Une autre approche moléculaire est l’utilisation
des ribozymes (ARN ayant une activité enzymatique).
Les
cytokines et les modulateurs des cytokines méritent aussi d’être
évalués.
Parmi eux, l’IL12 a des propriétés immunomodulatrices
intéressantes : elle induit la différenciation des cellules CD4 en
cellules effectrices Th1 et augmente la réponse immune Th1 induite
par les antigènes.
Cette cytokine est actuellement en cours
d’évaluation clinique.
L’IL10, qui a des effets anti-inflammatoires, antifibrosants et auto-immuns, pourrait également être intéressante.
Finalement, le principal défi est le développement de vaccins, qui se
heurte à plusieurs problèmes scientifiques et pratiques majeurs :
– la très grande variabilité des protéines virales ;
– l’absence, en dehors du chimpanzé, de modèle animal d’infection
par le VHC ;
– l’absence de système de réplication efficace in vitro.
Le développement de modèles animaux et de culture in vitro
représente actuellement un enjeu majeur.
Un nouveau modèle
animal (Tupaia belangeri) a été proposé récemment.
Par ailleurs,
des modèles de réplication « replicon » permettraient l’étude de
molécules antivirales et le développement de vaccins.
Il a été
observé, chez le chimpanzé, que des protéines d’enveloppe
recombinantes peuvent entraîner une réponse anticorps et une
réponse des cellules T-CD4.
Mais les candidats pour les vaccins
protecteurs semblent être encore lointains et il semble qu’à court
terme, la mise au point de vaccins thérapeutiques paraît plus
réaliste.
Conclusion
:
L’hépatite C est un problème majeur de santé publique. Des progrès ont
été réalisés et depuis 2001, le traitement de l’hépatite C par l’association IFN-PEG et RBV permet d’obtenir environ 55 % de réponse prolongée.
Cependant, les résultats ne sont pas totalement satisfaisants, avec
environ 45 % de patients non répondeurs.
Une augmentation de l’incidence des cirrhoses et des carcinomes
hépatocellulaires liés au VHC est attendue dans les dix prochaines
années.
Un dépistage à large échelle et l’amélioration de l’efficacité des
traitements sont nécessaires pour ralentir ou arrêter la progression de la
maladie du foie chez les sujets infectés.
Cela signifie que des efforts
majeurs sont nécessaires pour améliorer l’efficacité et réduire le coût des
traitements, afin de permettre une meilleure prise en charge du plus
grand nombre de patients dans le monde.
